Décomposition d’ARNm médiée par non-sens – Wikipedia

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Quand Décomposition d’ARNm médiée par non-sens ( NMD ) est appelé un mécanisme de contrôle dans les cellules eucaryotes, qui reconnaît les coodons d’arrêt indésirables (prématurés) dans l’ARNm et empêche leur expression de protéines raccourcies. [d’abord] [2] [3]

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Avec une codone stop précoce à la lecture ouverte d’un ARNm, le Décomposition d’ARNm médiée par non-sens déclenché. Les coodons précoces sont créés à la suite de mutations géniques (mutations non-sens, mutations ivres), d’épissage alternatif ou incorrect ou d’erreurs de transcription. Les protéines raccourcies résultantes peuvent entraîner une perte de fonction, mais dans de rares cas, par ex. B. À l’élimination des domaines protéiques régulateurs, conduit également à un gain fonctionnel.

Dans la transcription, les informations de l’ADN sont transférées à l’ARNm, qui est d’abord présente comme un pré-ARNm, c’est-à-dire comme une étape préliminaire qui doit encore être traitée. Entre autres choses, les introns sont supprimés au cours de l’épissage et les exons sont assemblés. Les limites d’exon-exon dans l’ARNm restent marquées par des complexes protéiques. Complexe d’exon-jonction ). Ces complexes protéiques sont généralement éliminés lors du premier cycle de traduction. Ce n’est qu’alors que la traduction sur la codone stop ordinaire s’arrête à l’arrêt et les facteurs de terminaison sont activés. Cependant, s’il y a un codone stop dans la lecture ouverte de l’ARNm, la traduction s’y arrive déjà. Dans ce cas également, les facteurs de terminaison sont activés. Cependant, comme il s’agit d’un codone d’arrêt prématuré sur lequel la traduction est arrivée à l’arrêt, il y a généralement un complexe d’exon-jonction derrière lui (vu dans une direction de 5’-3) avec laquelle les facteurs de terminaison peuvent interagir. [4] En conséquence, les enzymes décapées sont activées, ce qui élimine le capuchon 5 ‘de l’ARNm, ce qui entraîne une dégradation rapide de l’ARNm par des exonucléases de 5’-3. Cependant, la condition préalable à une interaction des facteurs de terminaison avec les complexes de jonction d’exon est que le codone d’arrêt prématuré est d’au moins 50 à 55 paires de bases (vues dans une direction de 5’-3 ‘) avant la dernière liaison exon-exon. Par conséquent, le mécanisme du NMD n’a pas lieu:

  • Si le pré-MNA n’a pas d’introns
  • Si la codone prématurée est dans le dernier exon (ou dans les 50 dernières paires de bases de l’avant-dernière)

Le Décomposition d’ARNm médiée par non-sens se compose de trois pièces conservées, UPF1, UPF2 et UPF3 (ou UPF3A et UPF3B chez l’homme). [5] Ces trois facteurs seront Protéines de frappe initial appelé. Dans les mates, UPF2 et UPF3 font partie du complexe de jonction exon (EJC) après le processus d’épissage, [6] En conjonction avec les protéines EIF4aiii, MLN51 et l’hétérodimère Y14 / MAGOH. Le complexe de protéines EJC reste lié à l’ARNm en cas de codone stop précoce. En conséquence, UPF1 fait partie du complexe de terminaison avec SMG-1, ERF1 et ERF2 lors de la liaison à l’ARNm près de l’UPF2 et UPF3, ce qui peut provoquer la phosphorylation UPF1. L’UPF3 phosphorylé se lie à SMG-5, SMG-6 et SMG-7, qui initie la déphosphorylation de l’UPF3. L’ARNm défectueux est ensuite démantelé dans P-Bodies Dans le cytosol, en commençant par l’élimination de la structure CAP par l’exoribonucléase XNR1.

Parallèlement au NMD qu’ils courent Répression traductionnelle médiée par non-sens (Nmtr), que épissage alternatif associé à un non-sens (Nas) et que Silençage des gènes transcriptionnels médiés par non-sens (NMTGS) AB. [7]

Le NMD est très préservé phylogénétiquement et a jusqu’à présent été trouvé dans toute vie eucaryote examinée. Dans les cellules inchangées, le NMD joue probablement un rôle dans le contrôle de la qualité des mécanismes qui augmentent la diversité de l’expression des gènes (par exemple, épissage ou V (D) J-recombinaison comme exemple de la recombinaison somatique).
Le NMD a une grande importance médicale, en particulier lors de la modulation de la gravité de diverses images cliniques, par laquelle l’effet sur l’organisme peut être positif mais aussi négatif.

En cas de mutations héréditaires ou génétiques acquises ou acquises dans le cadre d’une maladie, le NMD sert à éliminer les transcrits d’ARNm qui coderaient les protéines raccourcies. Les porteurs hétérozygotes des mutations non-sens sont ainsi protégés contre les effets toxiques des protéines raccourcies. Cependant, les ARNm non-sens sont également éliminés, ce qui aurait conduit à la synthèse au moins partiellement des protéines fonctionnelles, ce qui peut avoir des effets négatifs sur l’organisme.

β-holshiemie [ Modifier | Modifier le texte source ]]

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Activer les mutations absurdes dans le 1er exon ou dans le 2e exon NMD, les mutations non-sens dans le dernier exon et 50 pb avant.

Un exemple de l’effet «limitant les dommages» de la NMD est la β-thalassémie autosomique récessive. Il existe trois options différentes pour l’expression de cette maladie:

Homozygote thalassémie (thalassémie majeure, maladie grave)
Dans les deux copies des gènes β-globine, il existe des mutations non-sens, de sorte que les ARNm correspondants sont décomposés par NMD et aucun globes β ne se forme en conséquence.
Thalassémie hétérozygote (thalassémie mineure, maladie légère)
Les mutations absurdes ne sont que dans une copie du gène β-globine. Les ARNm du gène défectueux sont décomposés par NMD de sorte que seul le gène sain est exprimé.
Thalassémie hétérozygote (thalassémie intermédia, maladie modérée)
La mutation absurde est située dans le dernier exon de l’ARNm (ou dans les 50 dernières paires de bases de l’avant-dernier). Il n’y a donc pas d’activation du NMD (raison: voir ci-dessus) et la β-globine saine et la β-globine raccourcie sont formées. La conséquence de cela est que les érythrocytes dans lesquels la β-globine défectueuse est installée est basée sur la base et donc une expression modérée de la maladie.

Duchenne Muskelstrophy [ Modifier | Modifier le texte source ]]

La muskelstrophie de Duchenne (DMD) est une maladie musculaire dégénérative x-chromosomale-chromosomale. En conséquence, presque exclusivement les hommes tombent malades parce que le chromosome Y supplémentaire n’a pas de fonction de domination. Une mutation sur le gène de la dystrophine provoque un lifting de cadre avec une mutation absurde dans l’ARNm approprié en conséquence. L’ARNm est réduit par le NMD, qui a une perte totale de la protéine de dystrophine en conséquence. Cela signifie qu’il peut ne pas y avoir de protéines fonctionnelles ou sous-fonctionnales raccourcies.

Le NMD joue également un rôle important dans le cancer, ce qui conduit souvent à une accumulation de mutations dans les cellules malades.

  • B. P. Lewis, R. E. Green, S. E. Brenner: Preuve du couplage répandu de l’épissage alternatif et de la désintégration d’ARNm médiée par un non-sens chez l’homme. Dans: Proc. Natl. Acad. Sci. Etats-Unis 100 (1), 2003, S. 189–192. PMID 12502788 (PDF)
  • E. N. N’importe qui, H. C. Dietz: Une stratégie d’identification des gènes de la maladie par l’inhibition de la décroissance de l’ARNm médiée par non-sens. Dans: Nat. Biotechnol. 19 (5), 2001, S. 434–439. PMID 11329012 . doi: 10.1038 / 88099
  • Y. Ishigaki, X. Li, G. Serin, L. E. Maquat: Les preuves d’un tour pionnier de la traduction de l’ARNm: les ARNm soumis à une désintégration induite par non-sens dans les cellules de mammifères sont liés par CBP80 et CBP20 . Dans: Cellule . Groupe 106 , Non. 5 , Septembre 2001, S. 607–617 , PMID 11551508 .
  • N. Oh, K. M. Kim, H. Cho, J. Choe, Y. K. Kim: Le cycle de traduction pionnier se produit pendant la famine sérique . Dans: Biochem. Biophys. Res. Commun. Groupe 362 , Non. d’abord , Octobre 2007, S. 145–151 , est ce que je: 10.1016 / j.bbrc.2007.07.169 , PMID 17693387 .
  1. ↑ Yao-Fu Chang, J. Saadi Imam, Miles F. Wilkinson: La voie de surveillance de l’ARN à médiation non-sens . Dans: Revue annuelle de la biochimie . 2007, S. 51–74 .
  2. ↑ P. A. Frischmeyer, H. C. Dietz: Décomposition d’ARNm induite par non-sens dans la santé et les maladies. Dans: Hum. Mol. Genet. Bande 8, nr. 10, 1999, S. 1893-1900. PMID 10469842 . (PDF)
  3. ↑ P. H. Byers: Tuer le messager: de nouvelles perspectives sur la désintégration d’ARNm médiée par non-sens. Dans: J. Clin. Investir. Bande 109, Nr. 1, 2002, S. 3-6. PMID 11781342 . (PDF)
  4. ↑ C. Schweingruber, S. C. Rufener, D. Zünd, A. Yamashita, O. Mühlemann: Mécanismes de décroissance d’ARNm non-sens – Mécanismes de reconnaissance et de dégradation de l’ARNm du substrat dans les cellules de mammifères. Dans: Biochim Biophys Acta. Bande 1829, nr. 6-7, 2013, S. 612-623. doi:10.1016/j.bbagrm.2013.02.005 . PMID 23435113 .
  5. ↑ I. Behm-Ess. Contrôle de la qualité de l’expression des gènes: une voie d’assemblage par étapes pour le complexe de surveillance qui déclenche une décroissance d’ARNm médiée par un non-sens . Dans: Gènes et développement . 20e année, Non. 4 , 2006, ISSN 0890-9369 , S. 391–398 , est ce que je: 10.1101 / gad.1407606 .
  6. ↑ L. E. Maquat: Décomposition d’ARNm non sensée chez les mammifères. Dans: J. Cell. Sci. 118 (PT 9), 2005, S. 1773-1776. PMID 15860725 .
  7. ↑ J. Hwang, Y. K. Kim: Lorsqu’un ribosome rencontre un codon de terminaison prématuré. Dans: BMB Rep. Bande 46, Nr. 1, 2013, S. 9-16. PMID 23351378 . (PDF) ( Mémento des Originaux du 7 mars 2016 dans Archives Internet ) Info: Le lien d’archive a été utilisé automatiquement et non encore vérifié. Veuillez vérifier le lien d’origine et d’archiver en fonction des instructions, puis supprimez cette note. @d’abord @ 2 Modèle: webachiv / iabot / www.bmbreports.org

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