T-Zell-Reseptor – Wikipedia Wikipedia

Représentation schématique du récepteur des cellules T.

Le Récepteur des cellules T (Engl. Récepteur des cellules T , TCR ) est un complexe protéique qui est ancré à la surface des cellules T et est responsable de la détection des antigènes présentés par les molécules du CMH. Il a la propriété spéciale de distinguer le non-corps des antigènes du corps et uniquement dans le premier cas pour activer la cellule T. La liaison d’un non-corps à l’antigène récepteur provoque un changement de l’expression des gènes via le chemin du signal TCR. Cela conduit à la prolifération de la cellule, à la sécrétion de cytokines, à l’expression de surface des costimulateurs et à la différenciation des cellules effectrices et des cellules de mémoire.

Le TCR est structurellement un fragment fabuleux de l’anticorps très similaire, car ses sous-unités proviennent également de la super famille d’immunoglobulines. Le complexe TCR se compose de deux sous-unités protéiques (principalement α / β, dans environ 5% des cellules γ / Δ), qui à leur tour consistent en un domaine constant (C) et un domaine variable (V), une transmemembrandomane et une gamme cytoplasmique C-terminale courte. Les extrémités N-terminales des chaînes qui appartiennent au domaine C pénètrent dans la membrane cellulaire à l’espace cytoplasmique et ancrent le récepteur. Les deux sous-unités sont connectées l’une à l’autre extracellulaire via un pont disulfure dans la région constante.

Les domaines variables de la sous-unité α et β sont constitués de segments V et J ou pour la chaîne β composée de segments V, D et J, chacun des trois hypervariables (et sur la chaîne β avec HV4 un quatrième, mais sans contact antigène) et donc des zones de liaison. complémentarité déterminant les régions , Cdrs). Le CDR 2 interagit principalement avec les hélices α sur la colonne de liaison au peptide des complexes I et II de classe MHC, tandis que le CDR 1 de la chaîne α sur l’extrémité N-terminale et le CDR 1 de la chaîne β des liaisons antigènes et les deux sections CDR3 contribuent à la liaison de la liaison du MHC. Ce dernier a principalement une plus grande diversité en raison de la diversité combinatoire de la recombinaison V (D) J. Le CDR4 n’interagit pas avec les antigènes, mais les interactions avec le super antigène sont décrites.

Que un TCR puisse se lier ou non un antigène est un processus très complexe. Le principe de clé et de verrouillage s’applique généralement. Ainsi, si la structure d’un antigène présenté en relation avec la molécule MHC présentée correspond à la chaîne α et β du TCR, la liaison se produit. La molécule assistée par ordinateur et les simulations de liaison sont un domaine de responsabilité de la bioinformatique. La spécificité du TCR peut être déterminée par cartographie épitop.

En plus de la structure, la formation des récepteurs des cellules T est similaire à celle des anticorps des cellules B. Les deux sous-unités sont créées par la recombinaison génétique V (D) J (VJ dans la chaîne α ou γ, VDJ dans la chaîne β ou δ). Il y a un arrangement quasi-aléatoire des gènes pour assurer la plus grande diversité possible. De plus, des inserts de N ou P-nucléotides sont également effectués. Il s’agit du bloc de construction de base de la réponse immunitaire adaptative dans les cellules T. Le clone des lymphocytes T, chacun avec un récepteur unique des lymphocytes T, est soumis à une sélection positive et négative dans le thymus pour trier les cellules T avec des produits non fonctionnels ou auto-réactifs de la recombinaison.

Une propriété unique du récepteur T Zell est la capacité de distinguer les antigènes non du corps d’agents pathogènes et de cellules cancéreuses de l’antigène du corps. ^[d’abord] Les cellules présentant des antigènes ne font pas de distinction entre les cellules du non-corps et des propres cellules du corps. En plus de quelques antigènes corporels, ils présentent une variété des antigènes du corps sur leur surface cellulaire. ^[2] Le récepteur T-Zell peut être activé par les quelques antigènes non du corps auxquels il se lie à une affinité élevée, mais pas à partir du grand nombre des antigènes du corps, auxquels il ne se lie qu’à peu d’affinité. Ce phénomène est comme Antigène désigné. Le récepteur T-Zell est à la fois très spécifique et très sensible pour permettre cette anti-tente. ^[d’abord] L’activation des cellules T est en corrélation avec l’affinité du récepteur des cellules T au complexe antigène-MHC. ^[3] Le TCR est si spécifique, de sorte qu’il peut reconnaître le changement d’un seul acide aminé dans l’antigène. Cette perte d’affinité ne peut pas être compensée même par des concentrations d’antigène plus élevées. ^[4] Malgré la grande spécificité, le récepteur a une très forte sensibilité. L’interaction avec un seul complexe d’antigène MHC est suffisante pour activer la cellule T. ^[5]

Le mécanisme de cette caractéristiques en réalité exclusifs de spécificité et de sensibilité n’est pas encore entièrement compris.
Les études stoechiométriques sur les TCR et les sous-unités CD3 associées sur les surfaces des cellules T vivantes montrent que les complexes TCR-CD3 monomères sont basés sur la détection des PMHC antigènes. ^[6]

Étant donné que le récepteur T-Zell lui-même n’a qu’une zone cytoplasmique très courte, il forme un complexe avec des protéines d’adaptateur CD3 qui ont des motifs de transduction du signal, des motifs d’activation de l’immunoglobuline-tyrosine (ITAM) dans leur longue chaîne cytoplasmique. ^[7] CD3 se compose de la chaîne γ, Δ et ε chez les mammifères ainsi que les complexes de ζ ₂ – ou chaînes ζ / η. Le complexe global est comme Complexe des récepteurs des cellules T désigné. Après avoir lié un complexe d’antigène MHC, activant le TCR et la liaison du CD4 ou du CD8 sur les résidus MHC phosphorylées tyrosine kinases LCK et Fyn tyrosine dans les ITAMS. La tyrosinphosphatase CD45 peut éliminer les phosphoylings et désactiver ainsi le signal TCR. Dans le même temps, le CD45 peut également activer LCK et FYN par déphosphorylation. Les ITAM phosphorylés servent de points de liaison pour ZAP-70, qui est apporté au quartier de LCK par cette liaison. ^[8] LCK a phosphorylé ZAP-70, qui peut désormais phosphoryler la protéine adaptante à plusieurs endroits. Le LAT est une protéine d’échafaudage, elle a une activité catalytique elle-même, mais sert de partenaire de liaison pour de nombreuses autres protéines de signal. Cela crée un grand complexe protéique qui peut activer les chemins de signal ci-dessous. Entre autres choses, diverses kinases MAP sont activées qui conduisent à l’activation du facteur de transcription AP-1. De plus, la phospholipase C-γ (PLC-γ) peut être activée en se liant à Lat. Le deuxième messager diacylglycérol (DAG) et inositoltrisphosphate produit du diacylglycérol PLC-Messager (IP ₃ ), qui active les facteurs de transcription NF-κB, ou NFAT dans la cellule via un flux de calcium. ^[9]

Le signal causé par la liaison TCR-Antigène est renforcé par la liaison simultanée aux récepteurs du CO.
Le récepteur CD4 et CD8 se lie à la molécule du CMH après que le TCR se lie à l’antigène. Lck, qui se lie au domaine cytoplasmique des co-récepteurs, est amené près du TCR. Le récepteur CD4 se lie uniquement au MHC II, tandis que le récepteur CD8 est spécifique au MHC I. CD4 et CD8 déterminent la différenciation dans les cellules T auxiliaires ou les lymphocytes T cytotoxiques pendant le développement du thymus. ^[9] La liaison des récepteurs CO a également un impact sur la spécificité et la sensibilité du récepteur des cellules T. ^[dix]

La liaison des récepteurs de co-stimulation et de leurs ligands sur les cellules présentant l’antigène renforce l’activation des cellules T.
Un exemple est le récepteur CD28 sur les cellules T, qui lie les protéines de la famille B7 (CD80 et CD86).
Les cellules présentatrices de l’antigène expriment les protéines B7 à leur surface lorsque, dans le cadre du système immunitaire inné, ils ont reconnu une infection par un agent pathogène. Les récepteurs de co-stimulation fournissent un deuxième signal en plus du TCR, pour ainsi dire un signal, qui signale le danger, et seulement si cela est disponible en plus de reconnaître un antigène par le TCR, la cellule T peut être activée. Ce système garantit que les cellules T qui reconnaissent accidentellement un antigène d’antigène ne sont pas activées. ^[11] Cependant, certains récepteurs de co-stimulation ne sont pas absolument nécessaires, mais augmentent uniquement le signal TCR. ^[11]

Il existe également des récepteurs co-inhibiteurs, par ex. B. CTLA-4 et PD-1, qui réduisent ou bloquent le signal TCR. Ils jouent un rôle important dans la régulation et la désactivation de la réaction immunitaire si les agents pathogènes ont été combatés avec succès. ^[11]

Une approche immunothérapeutique essaie de surmonter la tolérance existante envers les cellules cancéreuses et la suppression induite par la tumeur d’une réponse immunitaire chez le patient. À cette fin, les cellules T du patient sont activées à l’extérieur du corps, génétiquement modifiées avec des TCR spécifiques de la tumeur, puis ont augmenté. Cela signifie qu’un grand nombre de cellules T spécifiques qui peuvent combattre la tumeur peuvent être mises à disposition pour les patients dans un court laps de temps. En février 2022, Biontech et Medigene, une entreprise d’immunoncologie avec des projets cliniques, se sont concentrés sur le développement de thérapies contre le cancer orientées vers les cellules T, la conclusion d’une collaboration de recherche pour le développement du récepteur T-Zell («TCR») – en fonction du traitement du cancer. ^[douzième]

• Janeway et al .: Immunobiologie . 6. Édition ISBN 0815341016. La 5e édition anglaise est disponible en ligne sur le site Web de la bibliothèque NCBI, (en ligne) .

1. ↑ ^{un b} Feinerman O, Germain RN, Altan-Bonnet G: Défis quantitatifs dans la compréhension de la discrimination du ligand par les cellules T Alphabeta . Dans: Immunologie moléculaire . 45e année, Non. 3 , Février 2008, S. 619–31 , est ce que je: 10.1016 / j.molimm.2007.03.028 , PMID 17825415 , PMC 2131735 (Texte complet gratuit).
2. ↑ Blum JS, Wearsch PA, Cresswell P: Voies de traitement de l’antigène . Dans: Revue annuelle de l’immunologie . 31e année, 2013, S. 443–73 , est ce que je: 10.1146 / annurev-immunol-032712-095910 , PMID 23298205 , PMC 4026165 (Texte complet gratuit).
3. ↑ «Shek ou tous Katlek Minga, Walwayy, Halalle, Kros, Chames, Chames, Vumos, Vrames: La puissance de l’antigène et l’efficacité maximale révèlent un mécanisme d’activation efficace des cellules T . Dans: Signalisation scientifique . 4e année, Non. 176 , Juin 2011, S. RA39 , est ce que je: 10.1126 / Scignal.2001430 , PMID 21653229 , PMC 4143974 (Texte complet gratuit).
4. ↑ Altan-Bonnet G, Germain RN: Modélisation de la discrimination de l’antigène des lymphocytes basée sur le contrôle des commentaires des réponses ERK numériques . Dans: Biologie PLOS . 3ème année, Non. 11 , Novembre 2005, S. E356 , est ce que je: 10.1371 / journal.pbio.0030356 , PMID 16231973 , PMC 1262625 (Texte complet gratuit).
5. ↑ Huang J, Brameshuber M, Zeng X, Xie J, Li QJ, Chien YH, Valitutti S, Davis MM: Un seul ligand complexe d’histocompatibilité du peptide-major déclenche la sécrétion de cytokines numériques dans les cellules T CD4 (+) . Dans: Immunité . 39e année, Non. 5 , Novembre 2013, S. 846–57 , est ce que je: 10.1016 / j.mune.2013.08.036 , PMID 24120362 , PMC 3846396 (Texte complet gratuit).
6. ↑ Mario Brameshuber, Florian Kellner, Benedikt K. Rossboth, Haisen TA, Alge Kevin, Eva Sevcsik, Janett Göhring, Markus Axmann, Florian Baumgart, Nicholas R. J. Gascoigne, Simon J. Davis, Hannes Stocker, Gerhard J. Schütz, Johannes B. Hannes: La reconnaissance monomère de TCRS conduit l’antigène des lymphocytes T . Dans: Nat. Immunol . 16. avril 2018, deux: 10.1038 / s41590-018-0092-4 .
7. ↑ Appelez-moi, Pyrdol J, Wiedmann M, Wucherpfennig KW: Le principe d’organisation dans la formation du complexe récepteur-CD3 des cellules T . Dans: Cellule . 111e année, Non. 7 , Décembre 2002, S. 967–79 , est ce que je: 10.1016 / s0092-8674 (02) 01194-7 , PMID 12507424 , PMC 3420808 (Texte complet gratuit).
8. ↑ Clare L. Abram, Clifford A. Lowell: Le rôle en expansion pour les voies de signalisation basées sur l’ITAM dans les cellules immunitaires . Dans: Signalisation scientifique . 2007. Vintage, Non. 377 , 13 mars 2007, S. RE2 .
9. ↑ ^{un b} Immunobiologie de Janeway . Édition Ninthition. ISBN 0-8153-4551-8.
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12. ↑ Biontech et Medigene sont impliqués dans la collaboration mondiale pour le développement de thérapies immunes-récepteurs en T-Zell contre le cancer , PM Biontech du 21 février 2022, consulté le 24 juin 2022