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緑色でマークされたBRCA1遺伝子の位置

KRCA1 – 17染色体の長い腕のヒト抑制遺伝子 軌跡 17Q21 [初め] 。これは非常に大きな遺伝子です – 80 kpz DNAを覆い、24のエクソンを含んでいます。彼のmRNAには7.8 kpzがあります。 BRCA1タンパク質は1863アミノ酸で構成されています [2] 。 BRCA1タンパク質は、BRCA2タンパク質と同様に、損傷したDNAを修復するメカニズムに関与しています。

BRCA1タンパク質の構造と機能 [ 編集 | コードを編集します ]

BRCA1タンパク質ポリペプチド構造スキームおよびその他のタンパク質結合場所。キナーゼによってリン酸化されたBRCA1アミノ酸残基もマークされました [3]
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BRCA1タンパク質には、2つの注目に値するタイプのタンパク質ドメインが含まれています。NミートのリングとCマインの2つのBRCTドメインです。薬指は、Brca1のようなタンパク質である亜鉛イオン結合Bard1タンパク質（Brca1-Hessociated Ringドメインタンパク質）を含むドメインです。 BRCA1 -BARD1相互作用は、がんの素因となるBRCA1環ドメインの変異によって容認されます。おそらく癌の抑制は、ヘテロマーBRCA1-BARD1複合体に依存します [4] 。 Brca1białka1のドメインは、ユビキチンヒドロラーゼのc末端であるBap1タンパク質（Brca1-hessociatedタンパク質1）と相互作用します。 BRCT BRCA1ドメインは転写を活性化することができ、DNA修復プロセスと細胞周期の調整に関与するタンパク質でしばしば見られます [5] [6] 。

BRCA1タンパク質は細胞核にあります [7] [8] マウス胚の発達中、特に増殖および異なる細胞において、さまざまなタイプの組織で発現することにさらされます [9] [十] 。

遺伝子発現 KRCA1 細胞周期の位相に応じて変化します。ピークは後期G1フェーズとSフェーズに落ちます [11] [12番目] [13] 。しかし、マウス KRCA1 +/ – 適切に発達し、肥沃で、表現の完全な損失 KRCA1 胚発生の7.5日前に胚が死亡した（E7.5） [14] [15] [16] 。マウス胚 KRCA1 – / – また、細胞増殖の早期（E7.5について）阻害を示します。これには、スケール依存性P21キナーゼ阻害剤の発現が伴います。 [15] [17] 、これは、細胞増殖の調節におけるBRCA1タンパク質の重要な役割を示唆しています。この仮説は、遺伝子の変異があるという観察によって確認されています KRCA1 乳頭腺上皮の細胞では、それらはケーブルとアポトーシスの形態形成の障害につながります [18] 。細胞アポトーシス KRCA1 – / – これは、DNA複製または細胞分裂の前に細胞の損傷DNAの修復を可能にするG1、S、G2またはM相による細胞進行の一時的な停止である細胞周期制御点の中断の結果である可能性があります。遺伝子アイソフォームの細胞 KRCA1 Exont 11はG2チェックポイントで停止します [19] 。これらの細胞のいくつかでは、機能的中心体が増幅されます（分裂紡錘体の開始場所） [19] 、これは、多くの種類のがんの細胞に特徴的な麻痺性に発生します。中心体増幅におけるBRCA1機能は説明されていませんが、高リン酸化BRCA1タンパク質は、失敗中の中心体の成分であるγ-チューブリンと相互作用することがわかりました。 [20] 。さらに、過剰な発現 KRCA1 野生型は誘導します 試験管内で G1 -Sフェーズでの細胞保持 [5] 、変異の表現 KRCA1 G2/M位相制御ポイントで制御を弱める [21] 。

遺伝子変異 KRCA1 それらはしばしば見つかります。これは創設者の効果に関連していると考えられており、これは、民族的に均質な集団の突然変異の頻度が高く、それに関連するものがより遺伝的に均質です。この人口は、とりわけポーランド人口です [22] 。遺伝子変異はどの場所でも発生する可能性がありますが、少数の変異のみの頻度がはるかに高いです。ポーランドでは、これらは変異Cです。 5382INSC 、c。 C61G IC。 4153dela 、すべての遺伝子変異の91％を構成します [22] 。

この遺伝子の損傷したコピーを遺伝した女性は、乳がんと卵巣癌を発症する可能性が高くなります。さらに、卵管、腹膜、結腸、前立腺のリスクが増加します（男性のBRCA1変異が発生した場合）。

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遺伝子変異の担体で KRCA1 乳がんの50〜80％のリスクと卵巣癌の約40％のリスクが観察されています。突然変異キャリアの場合の乳がんの平均 KRCA1 約40年です。おそらく、突然変異の種類と位置は、がん発生のリスクの量に影響します。

突然変異 KRCA1 それらは、乳がん、エストロゲン受容体の発現が低いことを素因としています。乳がん患者の大規模なグループに関する多サイズの遡及的無作為化研究では、第二乳がんの発生に対して保護タモキシフェン効果が実証されました。発生率の減少は約50％でした [23] 。

ネオアディワント療法の非効率性は、突然変異のキャリアである乳がん患者でも実証されました KRCA1 分類群（ドセタキセル、パクリタキセル）を使用します。しかし、BRCA1変異を伴う乳がんの場合のシスプラチンの有効性に関する報告があります。おそらく両方の対立遺伝子 KRCA1 それらは、分割紡錘体の毒による治療に対する臨床的反応に必要です [24] 。

別の記事：遺伝性乳房と卵巣癌。
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