Acide γ-aminobutyryque-Wikipedia

Kwas γ-aminobutyryque
Struktura GABA.
Identyfikacja
Nazwa UICPA	Kwas 4-aminobutanowy
N O Cas	56-12-2
N O Echa	100 000,235
N O TEN	200-258-6
Pubchem	119
FEMA	4288
Chemikalia
Formuła	C 4 H 9 NIE 2 [Izomery]
Masa cząsteczkowa [[[ Pierwszy ]	103 119 8 ± 0,004 6 g/mol C 46 59%, H 8,8%, N 13 58%, o 31 03%,
P K A	40459
Właściwości fizyczne
T ° połączenie	203 ° C. (rozkład) [[[ Ref. pożądany]
Rozpuszczalność	1 300 G · L -Pierwszy w wodzie przy 25 ° C. [[[ Ref. pożądany]
Środki ostrożności
Dyrektywa 67/548/EEC
Xi Symbolika : Xi : Drażniący after-content-x4 Zwroty r : R36/37/38 : Drażniące oko, drogi oddechowe i skóra. Wyrażenia s : S26 : W przypadku kontaktu z oczami natychmiast i obficie z wodą i skonsultuj się z specjalistą. S36 : Noś odpowiednią odzież ochronną.
Ecotoksykologia
Dl 50	12 680 Mg · kg -Pierwszy (Mysz, Perral) [[[ Ref. pożądany]
To jednostki i Cntp , o ile nie zaznaczono inaczej.
modyfikator

L ‘ kwas γ-aminobutyryque , często skrócone w PRZÓD (z angielskiego G Ale- A Uważać B Utyric A CID ), jest głównym inhibitorem neuroprzekaźnika ośrodkowego układu nerwowego u ssaków i ptaków. U owadów jest obecny w całym ciele. Jest to neuromodulator ^{[[[ 2 ]} Uznany za hamujący u dorosłych, ale ekscytujący podczas rozwoju embrionalnego człowieka. Odgrywa ważną rolę u dorosłych, zapobiegając długotrwałym wzbudzeniu z neuronów. Ma również rolę neurotroficzną, to znaczy, że promuje wzrost niektórych neuronów.

Hamujące działanie GABA przeciwwagi wzbudzające działanie glutaminianu. Nierównowaga między tymi dwoma neuroprzekaźnikami jest zaangażowana w padaczkę i niedokrwienie mózgu. Jego wzór brutto to c ₄ H ₉ N _{O 2 .}

GABA byłby zaangażowany w co najmniej 30% ^{[[[ 3 ]} Synapsy mózgu. Drugim hamującym neuroprzekaźnikiem jest glicyna, która jest szczególnie zlokalizowana w szpiku kręgosłupa.

Dwa rodzaje neuronów gabacinergicznych spotykają się:

GABA wykryto głównie w neuronach nieramidalnych, takich jak komórki ziarniste lub gwiazdorskie, w warstwach II do IV kory. Postulowano, że interneurony gabacinergiczne wywierają modulacyjny wpływ na ciało komórki i początkowy segment aksonów komórek piramidalnych (glutaminergiczny), aby utrzymać trwałą aktywność w utrzymaniu pamięci pamięci roboczej ^{[[[ 6 ]} .

GABA jest syntetyzowany z kwasu glutaminowego przez enzym GD ( Glutaminian dékarboksylaza ) Lub AGD ( Kwas glutaminowy ) [Gad w języku angielskim ( Dekarboksylaza kwasu glutaminowego , Lub Dekarboksylaza glutaminianowa )] i jest katabolizowany przez inny enzym: transaminaza GABA (GABA-T).

Metabolizm GABA i glutaminianu (lub kwasu glutaminowego) są ściśle powiązane. Sam glutaminian pochodzi z glutaminy i alfa-bitoglutaranu z cyklu Krebsa (patrz ryc. 1). Glutaminian jest następnie dekarboxyle w GABA pod wpływem glutaminian -discarboksylazy (GAD) i jej kofaktoru, fosforanu pirydoksalnego, pochodzącego z witaminy B ₆ .

Cząsteczki GABA są przechowywane w pęcherzykach synaptycznych przez nośniki VGAT ( pęcherzykowy transporter GABA ), utworzone przez białka transbłonowe. Przybycie potencjału czynnościowego na końcu aksonu otwiera kanały wapnia wrażliwe na napięcie. Napływ CA ⁺⁺ powoduje egzocytozę, wyzwolenie GABA w szczelinie synaptycznej.

GABA wydana w szczelinie może podążać za kilkoma sposobami:

• albo zostaną schwytane przez postsynaptyczne receptory gabacinergiczne i przyczyniają się do transdukcji sygnału neuronalnego;
• być poddawane recyklingowi pośrednio przez komórkę glejową;
• albo są recyklingowe bezpośrednio przez neuron gabacinergiczny.

GABA ma zatem swój wpływ na odbiorniki lub jest regenerowane przez określonych nośników membranowych. Opisano cztery rodzaje nośników o wysokim powinowactwie ^{[[[ 2 ]} : GAT-1 w GAT-4. Nosiciele GAT-1 i -4 są bardziej wyrażane w neuronach, GAT-2 w komórkach glejowych oraz GAT-2 i 3 na poziomie nerek i wątroby.

(Ryc. 1) Metabolizm GABA.

(Ryc. 2) Metabolizm GABA: komórki glejowe uczestniczą w recyklingu.

GABA podsumowane przez neurony lub komórki glejowe jest przekształcane w sukcysynat, który wchodzi do cyklu Krebsa (zapewniające syntezę ATP). Ponieważ są to enzymy mitochondrialne (jako transferaza GABA-T), które zapewniają degradację GABA, należy je hamować, aby spowodować wzrost zawartości tkanin GABA, a zatem wzrost aktywności aktywności hamowania hamowania neurony.

Enzymy i nośniki, cele terapeutyczne [[[ modyfikator |. Modyfikator i kod ]

W niektórych zabiegach padaczkowych stosuje się właściwości hamujące ośrodkowego układu nerwowego GABA. Ta choroba neurologiczna charakteryzuje się nagłymi zrzutami nieprawidłowych impulsów nerwowych w mózgu. Rodzaj leczenia ma na celu zmniejszenie wzbudzenia neuronów poprzez zwiększenie stężenia GABA, co można wykonać poprzez hamowanie enzymów degradacji GABA-T lub transporterów recyklingu GAT:

• valproate i vigabatrine ( Sabril ), inhibitor GABA-T, który degraduje GABA;
• Tiagabina ( Gabitril ), inhibitor nośników nerwowych i gliaux GABA,

lub poprzez zwiększenie syntezy GABA, poprzez suplementację w witaminie B ₆ , GAD Cofactor (enzym zapewniający syntezę GABA ^{[[[ 2 ]} ). Jest to leczenie konwulsji neo-natalnych, które jest często niewystarczające i wymaga dodania innych cząsteczek przeciwconwulsyjnych.

Receptory GABA i ich fizjologiczna rola [[[ modyfikator |. Modyfikator i kod ]

Do tej pory zidentyfikowano dwa rodzaje receptorów neuroprzekaźników:

(Ryc. 3) Schematyczna struktura receptorów GABA _A . W lewo : Podjednostka GABA _A Monomer w lipidowym biCouche złożonym z 4 śmigieł transbłonowych. W prawo : 5 podjednostek jest rozmieszczone wokół centralnej pory przepuszczalnej z jonami chlorkowymi.

(Ryc. 4) Różne typy odbiorników gabacinergicznych (według Landry’ego, gies ^{[[[ 2 ]} ).

. GABA Ionotropic Odbiorniki _A składają się z 5 glikoproteicznych podjednostek, otaczających porę pozwalającą chlorom wejść, gdy GABA przywiązuje się do miejsca łącznikowego. Wejście tych anionów Cl ^– Hiperpolaryzacja neuronu postsynaptycznego i hamuj go ^{[[[ 2 ]} , tworząc przejście z trudniejszej fali działania:

GABA → Secucept GABA _A → Wejście CL ^– → Hiperpolaryzacja → ↓ Potentiel D’Action

5 podjednostek każdego odbiornika pobiera z grupy 19 sklonowanych podjednostek typu α, β, γ, δ, ε, π, ρ i θ. Każda podjednostka może zawierać kilka izoform: dla α mamy α1 do α6, dla β mamy β1 do β4, dla γ z γ1 do γ3, dla ρ od ρ1 do ρ3. Większość pentamerycznych receptorów ssaków składa się z dwóch alfa, dwóch beta i gamma lub delty.

Te podjednostki odbiorników GABA _A same składają się z 4 śmigieł transbłonowych z ich końcami N- i C-końcowymi zarówno pozakomórkowymi (ryc. 3 po lewej).

Biorąc pod uwagę warianty uzyskane przez alternatywne splicing, otrzymujemy znaczną liczbę wariantów, które klasyfikujemy w trzech grupach:

• Receptory GABA-A1 w GABA-A6 składają się z podjednostek α, β, γ, na przykład typ GABA-A1 składa się z α _Pierwszy , B ₂ , C ₂ , zgodnie ze stechiometrią 2α _Pierwszy 2b ₂ C ₂ ;
• Receptory GABA-A0 składają się z podjednostek α ​​β δ lub α β ε. Są wrażliwe na konie, ale niewrażliwe na benzodiazepiny;
• Receptory GABA-A0R lub GABA-C składają się z powiązania ρ _Pierwszy , R ₂ , R ₃ . Mają powinowactwo do GABA dziesięć razy wyższe niż w przypadku innych odbiorników GABA _A Ale są niewrażliwe na bikukulinę i benzodiazepiny.

Zwykłe przenoszenie gabacinergiczne jest zapewnione przez receptory GABA _A Znajduje się na neuronie postsynaptycznym i obejmującym podjednostkę gamma. Ale znaczenie stale aktywnego hamowania gabaminergicznego, znanego jako Tonik , nałożył się od dekady ^{[[[ 7 ]} . Najczęściej to toniczne hamowanie jest zapewniane przez receptory zawierające podjednostki delta, receptory nie obecne na poziomie synaps, ale w okolicy (zwanych odbiornikami pozadłaniowymi). Receptory zawierające podjednostki β3 i δ wykazano, że bardzo wrażliwe na GABA i etanolu. Wzmocnienie alkoholu, w pewnym sensie zależnym od dawki, przypomina subiektywne działanie zatrucia alkohol ^{[[[ 8 ]} . Badanie na temat cięć mózgu szczurów ^{[[[ 9 ]} wykazał, że alkohol zwiększa hamowanie toniczne za pośrednictwem receptorów GABA _A Ekstremaptyczne (α6β3Δ) w komórkach ziarna móżdżku. Powiązane badanie behawioralne sugeruje, że alkohol wpływa na koordynację motoryczną poprzez zwiększenie tonicznego hamowania ziarnistych komórek w móżdżku.

. Odbiorniki GABA _B są receptorami w połączeniu z białkiem GI/O, złożonym z siedmiu transbłonowych śmigieł. Zostały po raz pierwszy podkreślone na zakończeniach presynaptycznych ^{[[[ 2 ]} gdzie ich stymulacja powoduje zmniejszenie uwalniania neuromediatora.
Są one również obecne na poziomie somatodendrytycznym, gdzie ich stymulacja powoduje wzrost przewodnictwa potasu, związany z hiperpolaryzacją.

Odbiorniki GABA, cele terapeutyczne [[[ modyfikator |. Modyfikator i kod ]

(Ryc. 5) Schematyczna struktura odbiornika GABA _A 2α utworzony _Pierwszy 2b ₂ C ₂ Z lokalizacją miejsc łącznikowych GABA i Benzodiazepinów.

Odbiorniki GABA _A są celem benzynów rodziny benzodiazepin, które wzmacniają (zwiększają) hamujący wpływ GABA na ośrodkowy układ nerwowy. I odwrotnie, niektóre karboliny beta zmniejszają hamujący działanie GABA i mają działania „pobudzające” (konwulsanci, wywołujące lęk lub pro-mnezje) w przeciwieństwie do benzodiazepin) ^{[[[ dziesięć ]} .

Miejsca łącznikowe benzodiazepin na odbiornikach GABA _A są topograficznie odmienne od GABA. Te strony, powiedział allosteryczne , są rozpoznawane przez substancje czynne, które dostosują działanie GABA. Zasadniczo połączenie tych substancji modulacyjnych zwiększa częstotliwość i czas otwarcia kanału chloru, a zatem wzmacnia działanie hamujące GABA ^{[[[ 2 ]} .
Oprócz benzodiazepin znamy allosteryczne miejsca modulacyjne barbituranów, alkoholu i neurosteroidów. Wszystkie te substancje mają właściwości uspokajające, przeciwlękowe, przeciwdrgawkowe, przeciwpadaczkowe i miorelaxing.

Na odbiornikach GABA są dwa miejsca łącznikowe GABA _A Znajduje się na interfejsie między podjednostkami α i β. Miejsce łącznikowej benzodiazepiny znajduje się na interfejsie między Podjednostki α i γ.

Obecność podjednostki γ jest niezbędna do rozpoznania benzodiazepin. Efekty przeciwlękowe, uspokajające i miorelusingowe tych cząsteczek są dostarczane przez receptory GABA _{A1, -a2, -a3} I _-A5 . Z drugiej strony Zolpidem (Stilnox), rodziny blisko benzodiazepin, ma silne powinowactwo do Podjednostka α1 (I żaden dla α4, α6, δ i ε) i oddziaływania z różnymi resztami amino-acylowymi, ma wielkie powinowactwo tylko do odbiorników GABA _A1 .

Cząsteczka GABA nie może przekroczyć bariery krew-mózg, dlatego rolę neuroprzekaźnika może być wykonywana tylko przez obecność GABA i uwalniana przez neurony, a nie przez wynosił żywność.

W 2016 r. Odkryto bardzo wyspecjalizowany, nazwany bakterie (jelit) (jelit) KLE1738 . Chociaż jest odległy, wydaje się, że zależy to całkowicie od biochemii mózgu w celu jego przeżycia, ponieważ spożywa tylko GABA (toksyczna cząsteczka poza pewną dawką), aby zapewnić jej metabolizm ^{[[[ 11 ]} .

Nie znamy żadnego innego jedzenia ^{[[[ 11 ]} .

Jego aktywność może częściowo wyjaśniać, w jaki sposób u ludzi (lub inne gatunki) mikrobiom jelit może wpływać na nastrój.
Niskie wskaźniki GABA były już związane z depresją i zaburzeniami nastroju; W 2011 r. Wykazaliśmy już, że różnorodność Lactobacillus (Lactobacillus rhamnosus) może znacznie zmodyfikować aktywność GABA w mózgu myszy laboratoryjnych i zmodyfikować ich odpowiedź na stres, a u myszy pozbawionych chirurgicznie nerwu błędnego (który łączy się z nerwu Vagus (który łączy się jelito bezpośrednio do mózgu) – która pozostawiła jelito do mózgu – sugerując, że w jakiś sposób odgrywa rolę w wpływie bakterii jelitowych na mózg ^{[[[ 11 ]} .

Nowe pole naukowe jest otwarte, czasem nazywane osi jelita – dla osób mówców angielskich), która teraz szuka, jeśli inne bakterie jelitowe, które konsumują lub wytwarzają GABA, w szczególności do testowania (przynajmniej u zwierząt) efektów ich Obecność w mózgu i zachowaniu, być może rozwinąć nowe leczenie przeciwko zaburzeniom nastroju (depresja, lęk, pewne formy agresywności …) ^{[[[ 11 ]} .

W 2016 r., Według badaczy INSERM, GABA może indukować regenerację komórek beta z trzustki produkującej insulinę ^{[[[ dwunasty ]} . Byłoby to przydatne szczególnie w cukrzycy typu 1, charakteryzujące się postępującą utratą tych komórek. Od tego czasu to badanie jest zaprzeczane publikacji Sierpień 2018 wskazując, że wyniki nie były powtarzalne ^{[[[ 13 ]} .

Został odkryty u dwóch gatunków owadów (młoda dama i konika polna) szczyt produkcji GABA w dniu dnia w nocy, światło w kierunku zapomnienia ^{[[[ 14 ]} .

Powiązany artykuł [[[ modyfikator |. Modyfikator i kod ]