Zidududiine – Wikipedia

Posted on by
before-content-x4

W przypadku elementów homonimicznych patrz AZT.

Zidovudina
Image illustrative de l’article Zidovudine
Image illustrative de l’article Zidovudine
Identyfikacja
Nazwa UICPA 1-[(2 R , 4 S , 5 S ) -4-azydo-5- (hydroksymetylo) oksolan-2-ylo] -5-métylo-pirymidyna-2,4-dion
Synonimy
after-content-x4

Azidotymidyna, to

N O Cas 30516-87-1
N O Echa 100.152.492
Kod ATC J05 AF01
Pubchem 35370
Chemikalia
Formuła C dziesięć H 13 N 5 O 4 [Izomery]
Masa cząsteczkowa [[[ Pierwszy ] 267 241 3 ± 0,011 1 g/mol
C 44 94%, H 4,9%, N 26 21%, O 23 95%,
Środki ostrożności
Klasyfikacja du Circ
Grupa 2b: Być może rakotwórcza dla ludzi [[[ 2 ]
Dane farmakokinetyczne
Wiązanie białkowe 30 do 38%
Metabolizm Wątrobiany
Okres półtrwania élim. 0,5 do 3 godzin
Wydalanie

Moczowy

Rozważania terapeutyczne
Administracja Doustny, iv
To jednostki i Cntp , o ile nie zaznaczono inaczej.
modyfikator Consultez la documentation du modèle

. Zidovudina ( Azidotymidina W To Lub ZDV ) jest lekiem przeciwretrowirusowym, pierwszym stosowanym w leczeniu zakażenia HIV. Jest to inhibitor nukleozydowy odwrotnej transkryptazy (NRTI). Ta cząsteczka jest sprzedawana pod nazwą retrowiru, ale także w powiązaniu z innymi cząsteczkami, pod nazwą Combivir (mono dawki zidovudyny i lamiwudyny) lub triziwiru (mono dawki zidovudyna, lamiwudyna i abakawir).

Zidovudyna była pierwszą odpowiednią substancją w leczeniu AIDS. Jerome P. Horwitz z Barbara Ann Karmanos Cancer Institute Ty Wayne State University School of Medicine zsyntetyzował pierwsze cząsteczki AZT [[[ 3 ] W [[[ 4 ] w 1964 roku, w ramach federalnego projektu USA dla Narodowy Instytut Zdrowia (Nih). AZT miał na początku planować leczyć raka, ale nie wykazał wydajności i wykazał znaczące niedopuszczalne skutki uboczne. W. Ostertag z Instytutu Maxa Plancka w Niemczech wykazał aktywność przeciwko retrowirusowi myszy w 1974 roku [[[ 5 ] .

Substancja pozostała niewydolna do lutego 1985 r., W której Samuel Broder, Hiroaki Mitsuya i Robert Yarchoan, trzech badaczy National Cancer Institute (NCI), pod kierunkiem Janet Rideout (W) Elion Gertrude [[[ 6 ] i kilku innych badaczy z Burroughs Wellcome (Obecnie GlaxoSmithKline), zaczął analizować ten lek do zastosowania jako leczenie AIDS. Po wykazaniu, że ta substancja miała skuteczność aktywności sprzężenia zwrotnego HIV in vitro [[[ 7 ] , zespół poprowadził pierwsze badanie kliniczne, które mogło wykazać, że AZT zwiększył liczbę pomocniczych limfocytów T (T CD4+) wśród pacjentów z AIDS.

after-content-x4

Prowadzono randomizowane badanie z placebo z AZT Burroughs Wellcome , 24 -tygodniowe próba według stawki 1500 Mg /dzień wykazał, że AZT może przedłużyć długość życia pacjentów z AIDS [[[ 8 ] pozwoliła firmie złożyć patent na AZT w 1985 r. FDA zatwierdziła substancję do użytku przeciwko HIV i AIDS w dniu 20 marca 1987 r.

Początkowo używana dawka (2400 Mg /dzień w 6 dawkach) odliczono od badania in vitro de Mitsuya i in. , co wskazywało, że ta dawka była niezbędna, aby zapobiec aktywności zwrotnej [[[ 7 ] . Obecne zabiegi stosują niższe dawki (np. 300 Mg ) dwa lub trzy razy dziennie. Nowe badania wykazujące jego skuteczność w ramach wczesnego leczenia [[[ 9 ] -Asymptatyczni pacjenci z liczbą CD4+ mniej niż 500 na mm³ krwi-i poprawa istotnych prognozowania z jej pozytywnej toksyczności, monoterapia rozszerzono na bezobjawowe pacjentów. Jednym z skutków ubocznych AZT jest niedokrwistość, znaczący wyrzuty pacjentów podczas tych pierwszych badań. Jednak niedostępność w tym czasie inne metody leczenia AIDS nałożyły kolejną ocenę stosunku ryzyka/korzyści, skutki zakażenia HIV pozostały wyższe niż ryzyko toksyczności leku na początku lat 90.

Wczesne monoterapie oparte na AZT były zaangażowane w 1993 [[[ dziesięć ] . Badanie to oparte na porównaniu dwóch wyborów terapeutycznych (wczesne leczenie lub nie) przez stosunkowo długi okres (3 lata) w wątpliwości skuteczności i korzyści wczesnego podawania AZT w monoterapii.

Od 1996 r. AZT, podobnie jak inne leki przeciwretrowirusowe, zawsze były stosowane w połączeniu z innymi cząsteczkami w ramach tritherapii [[[ 11 ] W [[[ dwunasty ] .

Jest to analog tymidyny, w którym grupa alkoholowa w 3 ‘dezoksyrybozy została zastąpiona grupą azotury. Został zsyntetyzowany w 1964 roku z tymidyny przez Jerome Horwitz z „Barbara Ann Karmanos Cancer Institute [[[ 3 ] »:

synthèse de l'AZT

Podobnie jak inne inhibitory odwrotnej transkryptazy, AZT interweniuje poprzez hamowanie działania tego enzymu stosowanego przez HIV do odrobiny DNA z jego RNA. Wirusowy DNA dwudziesteczkowy jest następnie zintegrowany z DNA komórki docelowej, który następnie jest wywoływany prowirus [[[ 13 ] .

Grupa azotury zwiększa lipofilowy charakter AZT, umożliwiając jej łatwo przecinać błony komórkowe przez dyfuzję, a tym samym przejść przez barierę krew-mózg. Enzymy komórkowe (kinazy) przekształcają AZT w aktywną formę 5′-trifosforanu. Badania udowodniły, że w ten sposób powstanie osądy nici DNA jest specyficznym czynnikiem w efekcie hamującym [[[ 14 ] W [[[ 15 ] . Enzym wirusowy odwrotnej transkryptazy wytwarza wirusowy DNA z HIV RNA poprzez rozkładanie nukleotydów normalnie przeznaczanych dla komórki, tę syntezę wirusowego DNA, a następnie normalnie uruchamiając replikację HIV w komórce. AZT podobnie jak inne analogi przeciwretrowirusowe nukleozydowe stają się po fosforylacji analogów nukleotydowych. Transkryptaza myli je z nukleotydami komórkowymi i wykorzystuje je do tworzenia wirusowego DNA. Ponieważ te analogi nie mają już grupy hydroksylowej w 3 ‘, blokują dążenie do replikacji, a wirusowe DNA nie jest już wytwarzane [[[ 16 ] . Mnożenie HIV jest zatrzymane.

Metabolizm [[[ modyfikator |. Modyfikator i kod ]

AZT jest zasadniczo eliminowany przez metabolizm wątroby. Głównym metabolitem jest glicuroconu (3-zido-3-deoksy-5-B -D-glukopiranuronosymidyna lub GZDV), który ma wydalanie w moczu trzy razy wyższe niż AZT niekontrolowane. Kolejnym metabolitem, którego wskaźnik wydalania jest pięciokrotnie mniejszy niż AZT, jest AMT lub 3′-amino-3′-deoksytymidyna [[[ 17 ] .

Głównymi skutkami ubocznymi AZT są między innymi: nudności, ból głowy, przemieszczenia tłuszczu i przebarwienia paznokci. Inne poważniejsze skutki uboczne to niedokrwistość i utrata szpiku kostnego. Te niepożądane działania niepożądane mogą być spowodowane wrażliwością polimerazy γ-ADD w mitochondriach komórkowych. Wykazano również, że AZT zwiększa utlenianie komórkowe w niektórych komórkach.

Właściwości utleniające AZT [[[ modyfikator |. Modyfikator i kod ]

Różne badania wykazały właściwości utleniające zidowidynę na mitochondriach [[[ 18 ] W [[[ 19 ] , poprzez zwiększenie nadtlenku wodoru w makrofagach [[[ 20 ] , AZT może powodować powstawanie zapalenia nadtlenowego [[[ 21 ] . Mitochondrialny DNA jest utleniany przez AZT, utlenianie, którego przeciwutleniacze można zapobiec (witamina C i E) [[[ 18 ] . Te właściwości utleniające AZT zostały wykazane in vitro przez Handlon i in. [[[ 22 ] .

Rzeczywiście, oprócz działania na odwrotną transkryptazę, postać 5′-trifosforanu ma również zdolność do hamowania ludzkiej polimerazy DNA, która jest stosowana przez normalne komórki podczas podziału komórek [[[ 23 ] W [[[ 14 ] W [[[ 24 ] . Jednak AZT ma 100 do 300 razy więcej powinowactwa do odwrotnej transkryptazy HIV, w porównaniu z ludzką polimerazą DNA, wyjaśniając jego selektywną aktywność przeciwwirusową [[[ 14 ] . Specyficzny rodzaj komórkowej polimerazy DNA, który odpowiada DNA w mitochondriach, jest stosunkowo bardziej wrażliwy na hamowanie przez AZT, wyjaśnia to pewną toksyczność wobec niektórych mięśni. [[[ 25 ] W [[[ 26 ] W [[[ 27 ] W [[[ 28 ] W [[[ 29 ]

Interakcje narkotyków [[[ modyfikator |. Modyfikator i kod ]

Wykazano, że AZT skutecznie działa w synergii z innymi środkami przeciw HIV; Jednak acyklowir i rybawiryna zmniejszają działanie przeciwwirusowe AZT. Leki zapobiegające przewodnictwu glukurono-hepatycznym, takie jak indometacyna, kwas acetylosalicylowy (aspiryna) i trimetoprim, zmniejszają szybkość eliminacji i zwiększają toksyczność [[[ 30 ] .

AZT był przedmiotem pewnych kontrowersji, ze względu na swoją cenę, sposób, w jaki patent został złożony [[[ trzydziesty pierwszy ] Z drugiej strony po nieufności, jaką Peter Duesberg rozwija w swojej krytyce hipotezy AIDS retrowirusowej.

Cena [[[ modyfikator |. Modyfikator i kod ]

AZT był sprzedawany w Stanach Zjednoczonych w marcu 1987 r. W cenie 10 000 USD rocznie leczenia [[[ 4 ] W [[[ 32 ] . Ta cena skrystalizowała gniew pacjentów i tworzenie się działacza działają ruch [[[ 33 ] które zorganizowało swoje pierwsze wydarzenie [[[ 4 ] Przed nowojorską giełdą papierów wartościowych na Wall Street.

Kiedy w 1989 r. Próba ACTG 019 została zakończona, co doprowadziło do znacznego wzrostu liczby pacjentów na AZT, a zatem dochodów z Burroughs-Wellcoma, działacze ACT UP poprowadzili operactwo komandosów do Wall Street, przerywając transakcje giełdowe i przyciągając uwagę mediów [[[ 4 ] W [[[ 34 ] . Prezydent Burroughs-Wellcoma, T.E. Haigler, został wezwany na przesłuchanie Kongresu Stanów Zjednoczonych i nakazał uzasadnienie ceny leku [[[ 32 ] . Cena AZT została zmniejszona wkrótce potem. Koszt leczenia również spadł po zmniejszeniu podawanych dawek [[[ 32 ] . Pytanie o cenę przeciwretrowirusów okresowo wzrosło od czasu publicznej debaty z nadejściem tritherapii i problemem ich dostępności w biednych krajach.

Patent [[[ modyfikator |. Modyfikator i kod ]

W 1991 r. Stowarzyszenie amerykańskie (obywatel publiczny) przyniosło proces, w którym twierdzi się, że unieważnienie certyfikatu AZT/Zidovudine. Sąd Apelacyjny w Stanach Zjednoczonych przekazany w 1992 r. Na korzyść Burroughs-Wellcoma, certyfikatu patentu [[[ 35 ] W [[[ 36 ] . W 2002 r Fundacja AIDS Healthcare .

Jednak patent wygasł w 2005 r., Co pozwala innym firmom farmaceutycznym produkować generyczne z AZT. W ten sposób amerykańska FDA zatwierdziła cztery ogólne formy AZT.

Zidovudina jest częścią listy niezbędnych leków od Światowej Organizacji Zdrowia (Lista aktualizacji w kwietniu 2013 r.) [[[ 37 ]

  • Szwajcarskie kompendium leków: specjalności zawierające Zidovudina
  1. ↑ Masa molowa obliczona po ‘ Atomowe ciężary żywiołów 2007 » , NA www.chem.qmul.ac.uk .
  2. ↑ Grupa robocza IARC w sprawie oceny ryzyka rakotwórczego dla ludzi, ‘ Globalne oceny rakotwórczości u ludzi, grupa 2b: być może rakotwórczy dla ludzi » , NA http://monographs.iarc.fr , Cyrk, (skonsultuję się z )
  3. ↑ A et b Horwitz, J. P.; Chua, J .; Noel, M .; J. Org. Chem. 1964, 29, 2076.
  4. ↑ A B C i D Historia naukowa, komercyjna i polityczna AZT opowiedziana przez głównych bohaterów w filmie dokumentalnym AIDS, A History of AZT (2002) Autor: Vincent Diveours i Dominique Henry.
  5. ↑ (W) W. Ostertag i in. «Indukcja endogennego wirusa i kinazy tymidyny przez bromodeoksyurydynę w hodowlach komórkowych przekształconych przez wirusa przyjaciela» PNA 1974 71: 4980-4985.
  6. ↑ (W) Mary Ellen Avery, ‘ Gertrude Belle Elion: 23 stycznia 1918-21 lutego 1999 » W BIOGRAFICZNE Wspomnienia Fellows of the Royal Society, t. 54 W W P. 162-168 (7 stron) ( Czytaj online )
  7. ↑ A et b [Pierwszy] 3′-azydo-3′-deoksythimidyna (BW A509U): środek przeciwwirusowy, który hamuje zakaźność i cytopatyczne działanie ludzkiego wirusa limfotropowego T typu III/limfadenopatia in vitro; Hiroaki Mitsuya, Kent J. Weinhold, Phillip A. Furman, Marty H. St. Clair, Sandra Nusinoff Lehrman, Robert C. Gallo, Dani Bolognesi, David W. Barry i Samuel Broder; PNA 1985; 82; 7096-7100.
  8. ↑ [2] Skuteczność azidotymidiny (AZT) w leczeniu pacjentów z AIDS i kompleksem związanym z AIDS. Podwójnie ślepa, kontrolowana placebo proces; Fischl MA, Richman DD, Grieco MH, Gottlieb MS, Volberding PA, Laskin OL, Leedom JM, Groopman JE, Mildvan D, Schooley RT; N Engl J Med. 1987 23 lipca; 317 (4): 185–91.
  9. ↑ Amerykańskie badanie kliniczne ACTG 019 upublicznione w 1989 r.: Volberding PA. Lagakos SW, Koch MA i in. «Zidovudyna w bezobjawowej zakażeniu ludzkiego wirusa niedoboru odporności: kontrolowane badanie u osób z mniej niż 500 komórek CD4-dodatnich na milimetr sześcienny» N Engl J z. 1990; 322: 941-9.
  10. ↑ (W) Komitet Koordynacyjny Concorde. «Concorde: MRC/ANR randomizowane podwójnie zaślepione badanie natychmiastowej i odroczonej zidowidyny w zakażeniu HIV bez objawów» Lancet 1994; 343: 871-81.
  11. ↑ (W) Z clercq i, ‘ Odporność na HIV na inhibitory odwrotnej transkryptazy. » W Biochem Pharmacol W tom. 47, N O 2, W P. 155-69
  12. ↑ (W) Yarchoan R, Mitsuya H, Broder S, ‘ Terapie AIDS. » W Sci Am W tom. 259, N O 4, W P. 110-9
  13. ↑ (W) Mitsuya H, Yarchoan R, Broder S, ‘ Cele molekularne w terapii AIDS. » W Nauka W tom. 249, N O 4976, W P. 1533-44
  14. ↑ A B i C (W) Mitsuya H, Weinhold K, Furman P, St Clair M, Lehrman S, Gallo R, Bolognesi D, Barry D, Broder S, ‘ 3′-azydo-3′-deoksytymidina (BW A509U): środek przeciwwirusowy, który hamuje zakaźność i cytopatyczne działanie ludzkiego wirusa limfotropowego T typu III/limfadenopatia in vitro . » W Proc natl acad sci u s a W tom. 82, N O 20, W P. 7096-100 ( Czytaj online )
  15. ↑ (W) Yarchoan R, Klecker R, Weinhold K, Markham P, Lyerly H, Durack D, Gelmann E, Lehrman S, Blum R, Barry D, ‘ Podawanie 3′-azydo-3′-deoksytymidiny, inhibitora replikacji HTLV-III/LAV, pacjentom z AIDS lub kompleksem związanym z AIDS. » W Lancet W tom. Pierwszy, N O 8481, W P. 575-80
  16. ↑ Ten wideo pokazuje modelowanie 3D ilustrujące tryb działania AZT
  17. ↑ Rxlist Farmakokinetyka AZT
  18. ↑ A et b Traktowanie AZT indukuje molekularne i ultrastrukturalne uszkodzenie oksydacyjne w mitochondriach mięśniowych José García de la Asunción, Maria L. Del Olmo, Juan Sastre, Arantxa Millán, Antonio Pellín, Federico V. Pallardó i José Viña; J. Clin. Inwestować. Tom 102, numer 1, lipiec 1998, 4–9
  19. ↑ Azidotymidyna powoduje funkcjonalne i strukturalne zniszczenie mitochondriów, niedoboru glutationu i uczulenia promotora HIV-1 Tokio Yamaguchi, Iyoko Katoh i Shun-Ichi Kurata; Eur. J. Biochem. 269, 2782-2788 (2002)
  20. ↑ Azidotymidyna promuje wolne wytwarzanie rodników przez aktywowane makrofagi i utlenianie za pośrednictwem żelaza wodoru w układzie wolnym od komórki.
  21. ↑ Rola reaktywnych form tlenu i polimerazy poli-ADP-rybozy w rozwoju kardiomiopatii indukowanej przez AZT u szczura.
  22. ↑ Redukcja tiolu 3′-azydotymidiny do 3′-aminotymidiny: kinetyka i implikacje biomedyczne.
  23. ↑ (W) Furman P, Fyfe J, St Clair M, Weinhold K, Rideout J, Freeman G, Lehrman S, Bolognesi D, Broder S, Mitsuya H, ‘ Fosforylacja 3′-azydo-3′-deoksytymidiny i selektywna interakcja 5′-trifosforanu z odwrotną transkryptazą wirusa niedoboru odporności ludzkiego. » W Proc natl acad sci u s a W tom. 83, N O 21, W P. 8333-7
  24. ↑ (W) M. Plessinger i R. Młynarz W ‘ Wpływ zidovudyny (AZT) i dideoksyinozyny (DDI) na ludzkie komórki trofoblastów » W Replaj toksykol W tom. 13, N O 6, W P. 537-546
  25. ↑ (W) Collins M, Sondel N, Cesar D, Hellerstein M, ‘ Wpływ inhibitorów odwrotnej transkryptazy nukleozydowej na syntezę DNA mitochondriów u szczurów i ludzi. » W J Zespół odpornościowy W tom. 37, N O 1, W P. 1132-9
  26. ↑ (W) Parker W, White E, Shaddix S, Ross L, Buckheit R, Niemcy J, Secrist J, Vince R, Shannon W, ‘ Mechanizm hamowania ludzkiego wirusa niedoboru odporności odwrotnej transkryptazy typu 1 i ludzkich polimerazy DNA alfa, beta i gamma przez 5′-trifosforany karbovir, 3′-azydo-3′-deoksytymidiny, 2 ‘, 3′-dideooksyguanozyny i 3’ -Deoksytymidina. Nowy szablon RNA do oceny leków przeciwretrowirusowych. » W J Biol Chem W tom. 266, N O 3, W P. 1754-62
  27. ↑ (W) H. P. Piec , M. M. Dołek i J. M. Ritter W Farmakologia , Pearson Professional Ltd, W 3 To jest wyd.
  28. ↑ (W) Balzarini J, Naesens L, Aquaro S, Knispel T, Perno C, de Clercq E, Meier C, ‘ Wewnątrzkomórkowy metabolizm cyklosaligenylo 3′-azido-2 ‘, monofosforan 3′-dideokymidiny, plotek 3′-azido-2′, 3’-dideoksymidyny (zidovudyna). » W Mol Pharmacol W tom. 56, N O 6, W P. 1354-61 ( Czytaj online )
  29. ↑ (W) Yarchoan R, Mitsuya H, Myers C, Broder S, ‘ Farmakologia kliniczna 3′-Anido-2 ‘, 3’-dideoksymidyny (zidovudyny) i powiązanych dideoksynukleozydów. » W N Engl J z W tom. 321, N O 11, W P. 726-38
  30. ↑ Zidovudina na medecinenet.com
  31. ↑ Najlepsze pieniądze z demokracji można kupić Par Greg Palast (2002)
  32. ↑ A B i C Peter Arno, wbrew szanse: historia rozwoju narkotyków AIDS, polityka i zysków, 1992, HarperCollins. (ISBN 0060183098 ) .
  33. ↑ Założona w Nowym Jorku w 1987 r. Przez Larry’ego Kramera, Act Up, a następnie rozprzestrzeniła się w różnych zachodnich metropolii (patrz na przykład ACT UP-PARIS).
  34. ↑ Youtube (wyodrębnia z filmu dokumentalnego AIDS, A History of AZT (2002) ).
  35. ↑ Ludzie z AIDS Health Group przeciwko Burroughs Wellcome Co., 1992 U.S. Dist. Lexis 578
  36. ↑ Sąd Apelacyjny USA ze względu na obwód federalny, ‘ Burroughs Wellcome Co. przeciwko Barr Laboratories, 40 F.3d 1223 (Fed. Cir. 1994) » , University of Houston – Health Law and Policy Institute (skonsultuję się z )
  37. ↑ WHO Modelowa lista niezbędnych leków, 18. lista , Kwiecień 2013

after-content-x4