Margaret Oakley Dayhoff – Wikipedia

Amerikanischer Biochemiker

Margaret Belle ((Oakley) Dayhoff (11. März 1925 – 5. Februar 1983) war ein amerikanischer physikalischer Chemiker und ein Pionier auf dem Gebiet der Bioinformatik.^[1] Dayhoff war Professorin am Georgetown University Medical Center und eine bekannte Biochemikerin an der National Biomedical Research Foundation (NBRF), wo sie Pionierarbeit in der Anwendung von Mathematik und Berechnungsmethoden auf dem Gebiet der Biochemie leistete. Sie widmete ihre Karriere der Anwendung der sich entwickelnden Computertechnologien, um Fortschritte in Biologie und Medizin zu unterstützen, insbesondere der Erstellung von Protein- und Nukleinsäuredatenbanken und Werkzeugen zur Abfrage der Datenbanken. Sie hat eine der ersten Substitutionsmatrizen entwickelt, punktakzeptierte Mutationen (PAM). Der Ein-Buchstaben-Code für Aminosäuren wurde von ihr entwickelt und spiegelt den Versuch wider, die Größe der Datendateien zu reduzieren, die zur Beschreibung von Aminosäuresequenzen in einer Ära des Lochkarten-Computing verwendet wurden.

Sie promovierte an der Columbia University am Department of Chemistry, wo sie Berechnungsmethoden zur Berechnung der molekularen Resonanzenergien mehrerer organischer Verbindungen entwickelte. Sie promovierte am Rockefeller Institute (heute Rockefeller University) und an der University of Maryland und trat 1959 der neu gegründeten National Biomedical Research Foundation bei. Sie war die erste Frau, die ein Amt in der Biophysical Society innehatte, und die erste Person, die als solche fungierte sowohl Sekretär als auch schließlich Präsident.^[2]

Frühen Lebensjahren[edit]

Dayhoff wurde als Einzelkind in Philadelphia geboren, zog aber mit zehn Jahren nach New York City.^[3] Ihr akademisches Versprechen war von Anfang an offensichtlich – sie war Valedictorian (Klasse von 1942) an der Bayside High School in Bayside, New York, und erhielt von dort ein Stipendium für das Washington Square College der New York University, wo sie 1945 Magna cum Laude in Mathematik abschloss und in Phi Beta Kappa gewählt zu werden.^[4][5]

Forschung[edit]

Dayhoff promovierte in Quantenchemie bei George Kimball am Department of Chemistry der Columbia University. In ihrer Abschlussarbeit leistete Dayhoff Pionierarbeit bei der Nutzung von Computerfähigkeiten – dh der Verarbeitung von Massendaten – für die theoretische Chemie. Insbesondere entwickelte sie eine Methode zur Anwendung von Lochkarten-Geschäftsmaschinen, um die Resonanzenergien mehrerer polyzyklischer organischer Moleküle zu berechnen. Ihr Management ihrer Forschungsdaten war so beeindruckend, dass sie ein Watson Computing Laboratory Fellowship erhielt. Im Rahmen dieser Auszeichnung erhielt sie im Labor Zugang zu “hochmodernen elektronischen Datenverarbeitungsgeräten von IBM”.^[6][7]

Ein Beispiel für ein Computer-Lochkartensystem

Nach ihrer Promotion studierte Dayhoff von 1948 bis 1951 Elektrochemie bei Duncan A. MacInnes am Rockefeller Institute. 1952 zog sie mit ihrer Familie nach Maryland und erhielt später Forschungsstipendien von der University of Maryland (1957–1959) ein Modell der chemischen Bindung mit Ellis Lippincott. In Maryland lernte sie erstmals einen neuen Hochgeschwindigkeitscomputer kennen, das IBM-Modell 7094. Danach wechselte sie 1960 als Associate Director zur National Biomedical Research Foundation (eine Position, die sie 21 Jahre lang innehatte).^[5] Am NBRF begann sie mit Robert Ledley zu arbeiten, einem Zahnarzt, der einen Abschluss in Physik erworben hatte und sich für die Möglichkeiten interessierte, Rechenressourcen auf biomedizinische Probleme anzuwenden. Er hatte eine der frühesten Studien zur biomedizinischen Berechnung verfasst: “Bericht über den Einsatz von Computern in Biologie und Medizin”.^[8] Mit ihrem kombinierten Fachwissen veröffentlichten sie 1962 einen Artikel mit dem Titel “COMPROTEIN: Ein Computerprogramm zur Unterstützung der Bestimmung der primären Proteinstruktur”, in dem ein “abgeschlossenes Computerprogramm für IBM 7090” beschrieben wurde, das darauf abzielte, Peptidverdauungen in Proteinkettendaten umzuwandeln. Sie begannen diese Arbeit tatsächlich im Jahr 1958, konnten jedoch erst Ende 1960 mit der Programmierung beginnen.^[8]

Vergleich der Atmosphärenzusammensetzungen – Venus, Mars, Erde (Vergangenheit und Gegenwart)

In den frühen 1960er Jahren arbeitete Dayhoff auch mit Ellis Lippincott und Carl Sagan zusammen, um thermodynamische Modelle kosmochemischer Systeme, einschließlich prebiologischer Planetenatmosphären, zu entwickeln. Sie entwickelte ein Computerprogramm, mit dem Gleichgewichtskonzentrationen der Gase in einer Planetenatmosphäre berechnet werden konnten, um die Atmosphären von Venus, Jupiter und Mars zusätzlich zur heutigen Atmosphäre und der ursprünglichen terrestrischen Atmosphäre zu untersuchen. Mit diesem Programm überlegte sie, ob die ursprüngliche Atmosphäre die notwendigen Bedingungen hatte, um Leben zu erzeugen. Obwohl sie herausfand, dass zahlreiche kleine biologisch wichtige Verbindungen ohne besonderen Nichtgleichgewichtsmechanismus auftreten können, um ihr Vorhandensein zu erklären, gab es lebensnotwendige Verbindungen, die im Gleichgewichtsmodell knapp waren (wie Ribose, Adenin und Cytosin).^[2]

Dayhoff unterrichtete 13 Jahre lang Physiologie und Biophysik am Georgetown University Medical Center, war Fellow der American Association for Advancement of Science und wurde 1980 nach 8 Jahren zum Ratsmitglied der International Society for the Study of the Origins of Life gewählt Mitgliedschaft. Dayhoff war auch Redaktionsmitglied von drei Zeitschriften: DNA, Journal of Molecular Evolution und Computer in Biologie und Medizin.^[2]

Ein Beispiel für eine computergenerierte Phylogenie für MAPK

1966 leistete Dayhoff Pionierarbeit beim Einsatz von Computern beim Vergleich von Proteinsequenzen und bei der Rekonstruktion ihrer Evolutionsgeschichte aus Sequenzalignments. Um diese Arbeit auszuführen, erstellte sie den aus einem Buchstaben bestehenden Aminosäurecode, um die Größe der Datendatei für jede Sequenz zu minimieren. Diese gemeinsam mit Richard Eck verfasste Arbeit war die erste Anwendung von Computern, um Phylogenien aus molekularen Sequenzen abzuleiten. Es war die erste Rekonstruktion einer Phylogenie (Evolutionsbaum) durch Computer aus molekularen Sequenzen unter Verwendung einer Maximum-Parsimony-Methode. In späteren Jahren wandte sie diese Methoden an, um eine Reihe molekularer Beziehungen zu untersuchen, wie die katalytische Kette und die zyklische AMP-abhängige Proteinkinase von Rindern und das src-Genprodukt von Rous-Vogel- und Moloney-Maussarkomviren; Antithrombin-III, Alpha-Antitrypsin und Ovalbumin; epidermaler Wachstumsfaktor und die leichte Kette des Gerinnungsfaktors X; und Apolipoproteine ​​AI, A-II, CI und C-III.^[2]

Basierend auf dieser Arbeit entwickelten Dayhoff und ihre Mitarbeiter eine Reihe von Substitutionsmatrizen, die als PAM (Percent Accepted Mutation), MDM (Mutation Data Matrix) oder Dayhoff Matrix bezeichnet werden. Sie stammen aus globalen Alignments eng verwandter Proteinsequenzen. Die in der Matrix enthaltene Identifikationsnummer (z. B. PAM40, PAM100) bezieht sich auf die evolutionäre Entfernung; größere Zahlen entsprechen größeren Entfernungen. Matrizen, die größere evolutionäre Abstände verwenden, werden von denen extrapoliert, die für kleinere verwendet werden.^[9] Zur Herstellung einer Dayhoff-Matrix werden Paare ausgerichteter Aminosäuren in verifizierten Alignments verwendet, um eine Zählmatrix zu erstellen, die dann zur Schätzung der Mutationsmatrix bei 1 PAM (als evolutionäre Einheit betrachtet) verwendet wird. Aus dieser Mutationsmatrix kann eine Dayhoff-Bewertungsmatrix konstruiert werden. Zusammen mit einem Modell von Indel-Ereignissen können mit diesen Methoden erzeugte Alignments in einem iterativen Prozess verwendet werden, um neue Zählmatrizen bis zur Konvergenz zu erstellen.^[10]

Einer von Dayhoffs wichtigsten Beiträgen zur Bioinformatik war sie Atlas der Proteinsequenz und -struktur, ein Buch über alle bekannten Proteinsequenzen (insgesamt 65), die sie 1965 veröffentlichte.^[11] Dieses Buch veröffentlichte eine entartete Kodierung von Aminosäuren. Es wurde später in mehreren Ausgaben neu veröffentlicht. Dies führte zur Protein Information Resource-Datenbank mit Proteinsequenzen, dem ersten Online-Datenbanksystem, auf das per Telefonleitung zugegriffen werden konnte und das von Remotecomputern abgefragt werden konnte.^[12] Das Buch wurde seitdem fast 4.500 Mal zitiert.^[2] Dies und die parallelen Bemühungen von Walter Goad, die zur GenBank-Datenbank für Nukleinsäuresequenzen führten, sind die beiden Ursprünge der modernen Datenbanken für molekulare Sequenzen. Das Atlas wurde von Genfamilien organisiert und gilt als Pionierin in ihrer Anerkennung. Frederick Sangers Bestimmung der ersten vollständigen Aminosäuresequenz eines Proteins (Insulin) im Jahr 1955 veranlasste eine Reihe von Forschern, verschiedene Proteine ​​aus verschiedenen Spezies zu sequenzieren. In den frühen 1960er Jahren wurde eine Theorie entwickelt, dass kleine Unterschiede zwischen homologen Proteinsequenzen (Sequenzen mit einer hohen Wahrscheinlichkeit gemeinsamer Abstammung) den Prozess und die Geschwindigkeit der evolutionären Veränderung auf molekularer Ebene anzeigen können. Die Vorstellung, dass eine solche molekulare Analyse Wissenschaftlern helfen könnte, Evolutionsmuster in Organismen zu entschlüsseln, wurde in den veröffentlichten Arbeiten von Emile Zuckerkandl und Linus Pauling in den Jahren 1962 und 1965 formalisiert.

Tabelle der Dayhoff-Kodierung von Aminosäuren[edit]

David Lipman, Direktor des Nationalen Zentrums für Informationen zur Biotechnologie, hat Dayhoff als “Mutter und Vater der Bioinformatik” bezeichnet.^[13]

Ehe und Familie[edit]

Dayhoffs Ehemann war Edward S. Dayhoff, ein experimenteller Physiker, der mit Magnetresonanz und Lasern arbeitete.^[14] Sie hatten zwei Töchter, die Physikerin wurden, Ruth und Judith.^[15]

Judith Dayhoff hat einen Doktortitel in Mathematischer Biophysik von der University of Pennsylvania und ist Autorin von Neuronale Netzwerkarchitekturen: Eine Einführung und Mitautor von Neuronale Netze und Mustererkennung.^{[15][16][17][18]}

Ruth Dayhoff schloss ihr Studium der Mathematik an der University of Maryland mit summa cum laude ab und konzentrierte sich während ihrer Promotion an der Georgetown University School of Medicine auf medizinische Informatik.^[14] Während des Medizinstudiums war sie Mitautorin eines Papiers und eines Kapitels in Der Atlas der Proteinsequenz und -struktur mit ihrer Mutter einen neuen Weg beschreiben, um zu messen, wie eng Proteine ​​verwandt sind.^[14] Ihr Ehemann Vincent Brannigan ist emeritierter Professor für Recht und Technologie an der University of Maryland School of Engineering. Ruth war Gründungsmitglied des American College of Medical Informatics. Sie war Pionierin bei der Integration von Medical Imaging und erfand das Vista Imaging System. Sie wurde für das Projekt der National Library of Medicine über die 200 Ärztinnen ausgewählt, die “das Gesicht der Medizin verändert haben”.^[14] Sie ist Direktorin für digitale Bildgebung in der Medizin des US-Veteranenministeriums.^[5]

Späteres Leben[edit]

Dayhoffs Atlas wurde zu einer Vorlage für viele unverzichtbare Werkzeuge in großen Teilen der DNA- oder Protein-bezogenen biomedizinischen Forschung. Trotz dieses bedeutenden Beitrags wurde Dayhoff von der Sequenzergemeinschaft an den Rand gedrängt. Der Auftrag zur Verwaltung der GenBank (eine Technologie, die in direktem Zusammenhang mit ihrer Forschung steht), der Anfang der 1980er Jahre vom NIH vergeben wurde, ging an Walter Goad vom Los Alamos National Laboratory. Der Grund für diese Haltung war unbekannt, mit Theorien, die vom Sexismus bis zu einem Wertekonflikt mit der experimentellen Wissenschaftsgemeinschaft reichten.^[19] Trotz des Erfolgs von Dayhoff AtlasExperimentelle Wissenschaftler und Forscher hielten ihre Sequenzinformationen für sehr wertvoll und zögerten oft, sie einer solchen öffentlich zugänglichen Datenbank vorzulegen.^[20]

In den letzten Jahren ihres Lebens konzentrierte sie sich darauf, eine stabile, angemessene und langfristige Finanzierung zu erhalten, um die Aufrechterhaltung und Weiterentwicklung ihrer Proteininformationsressource zu unterstützen. Sie stellte sich ein Online-System von Computerprogrammen und Datenbanken vor, auf das Wissenschaftler auf der ganzen Welt zugreifen können, um Proteine ​​aus Sequenz- oder Aminosäurezusammensetzungsdaten zu identifizieren, Vorhersagen auf der Grundlage von Sequenzen zu treffen und die bekannten Informationen zu durchsuchen. Weniger als eine Woche vor ihrem Tod unterbreitete sie der Abteilung für Forschungsressourcen des NIH einen Vorschlag für eine Proteinidentifizierungsressource. Nach ihrem Tod arbeiteten ihre Kollegen daran, ihre Vision Wirklichkeit werden zu lassen, und die Proteindatenbank war Mitte 1984 voll funktionsfähig.^[2]

Logo der Biophysikalischen Gesellschaft

Dayhoff starb am 5. Februar 1983 im Alter von 57 Jahren an einem Herzinfarkt.^[3] Nach ihrem Tod im Jahr 1984 wurde ein Fonds eingerichtet, um den Margaret O. Dayhoff Award zu verleihen, eine der höchsten nationalen Auszeichnungen in der Biophysik. Der Preis wird an eine Frau verliehen, die “vielversprechend ist oder eine herausragende Stellung erlangt hat, während sie die frühen Phasen einer Karriere in der biophysikalischen Forschung im Zuständigkeitsbereich und im Interesse der Biophysical Society entwickelt”.^[21] Es wird auf der Jahrestagung der Biophysical Society vorgestellt und beinhaltet ein Honorar von 2.000 USD.

Sie wurde von ihrem Ehemann Edward S. Dayhoff von Silver Spring überlebt; zwei Töchter, Ruth E. Dayhoff Brannigan vom College Park und Judith E. Dayhoff von Silver Spring, und ihr Vater Kenneth W. Oakley von Silver Spring.^[5]

Verweise[edit]

Externe Links[edit]