SNARE (Protein) – Wikipedia

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Molekulare Maschinerie, die die Vesikelfusion bei der Freisetzung von Neuromediatoren antreibt. Der Kern-SNARE-Komplex besteht aus vier α-Helices, die von Synaptobrevin, Syntaxin und SNAP-25 beigesteuert werden. Synaptotagmin dient als Kalziumsensor und reguliert das SNARE-Zipping genau.[1]

SNARE-Proteine – “SNAP. REceptor “- sind eine große Proteinfamilie, die aus mindestens 24 Mitgliedern in Hefen und mehr als 60 Mitgliedern in Säugetierzellen besteht.[2][3] Die Hauptaufgabe von SNARE-Proteinen besteht darin, die Vesikelfusion zu vermitteln – die Fusion von Vesikeln mit der Zielmembran; Dies vermittelt insbesondere die Exozytose, kann aber auch die Fusion von Vesikeln mit membrangebundenen Kompartimenten (wie einem Lysosom) vermitteln. Die am besten untersuchten SNAREs sind diejenigen, die die Neurotransmitterfreisetzung von synaptischen Vesikeln in Neuronen vermitteln. Diese neuronalen SNAREs sind die Ziele der Neurotoxine, die für Botulismus und Tetanus verantwortlich sind, die von bestimmten Bakterien produziert werden.

SNAREs können in zwei Kategorien unterteilt werden: Vesikel oder v-SNAREs, die während des Knospens in die Membranen von Transportvesikeln eingebaut werden, und Ziel oder t-SNAREs, die mit Nervenendmembranen assoziiert sind. Es gibt Hinweise darauf, dass t-SNAREs stabile Subkomplexe bilden, die als Leitfaden für v-SNARE dienen und in die Membran eines proteinbeschichteten Vesikels eingebaut sind, um die Bildung des SNARE-Komplexes zu vervollständigen.[4] Mehrere SNARE-Proteine ​​befinden sich sowohl auf Vesikeln als auch auf Zielmembranen. Daher berücksichtigt ein neueres Klassifizierungsschema strukturelle Merkmale von SNAREs und unterteilt sie in R-SNAREs und Q-SNAREs. Oft fungieren R-SNAREs als v-SNAREs und Q-SNAREs als t-SNAREs. R-SNAREs sind Proteine, die einen Arginin (R) -Rest zur Bildung der Nullionenschicht im zusammengesetzten Kern-SNARE-Komplex beitragen. Eine besondere R-SNARE ist Synaptobrevin, das sich in den synaptischen Vesikeln befindet. Q-SNAREs sind Proteine, die einen Glutamin (Q) -Rest zur Bildung der Nullionenschicht im zusammengesetzten Kern-SNARE-Komplex beitragen. Q-SNAREs umfassen Syntaxin und SNAP-25. Q-SNAREs werden abhängig von ihrer Position im Vier-Helix-Bündel weiter als Qa, Qb oder Qc klassifiziert.

Struktur[edit]

SNAREs sind kleine, häufig vorkommende, manchmal schwanzverankerte Proteine, die häufig posttranslational über eine C-terminale Transmembrandomäne in Membranen inseriert werden. Sieben der 38 bekannten SNAREs, einschließlich SNAP-25, haben keine Transmembrandomäne und sind stattdessen über Lipidmodifikationen wie Palmitoylierung an die Membran gebunden.[5] Schwanzverankerte Proteine ​​können unter anderem in die Plasmamembran, das endoplasmatische Retikulum, die Mitochondrien und die Peroxisomen eingefügt werden, obwohl jede bestimmte SNARE auf eine einzigartige Membran abzielt. Das Targeting von SNAREs wird erreicht, indem entweder die Zusammensetzung der C-terminalen flankierenden Aminosäurereste oder die Länge der Transmembrandomäne verändert wird. Das Ersetzen der Transmembrandomäne durch Lipidanker führt zu einem Zwischenstadium der Membranfusion, in dem nur die beiden sich berührenden Blättchen verschmelzen und nicht die beiden distalen Blättchen der beiden Membrandoppelschichten.[6]

Obwohl sich SNAREs in Struktur und Größe erheblich unterscheiden, teilen sie alle ein Segment in ihrer cytosolischen Domäne, das als SNARE-Motiv bezeichnet wird und aus 60-70 Aminosäuren besteht und Heptad-Wiederholungen enthält, die die Fähigkeit haben, Coiled-Coil-Strukturen zu bilden. V- und t-SNAREs können reversibel zu engen Vier-Helix-Bündeln zusammengesetzt werden, die als “trans” -SNARE-Komplexe bezeichnet werden. In synaptischen Vesikeln bestehen die leicht gebildeten metastabilen “trans” -Komplexe aus drei SNAREs: Syntaxin 1 und SNAP-25, die in der Zellmembran vorhanden sind, und Synaptobrevin (auch als Vesikel-assoziiertes Membranprotein oder VAMP bezeichnet), das in der Vesikelmembran verankert ist.

Bei der neuronalen Exozytose sind Syntaxin und Synaptobrevin durch ihre C-terminalen Domänen in den jeweiligen Membranen verankert, während SNAP-25 über mehrere Cystein-verknüpfte Palmitoylketten an die Plasmamembran gebunden ist. Der Kern trans-SNARE-Komplex ist ein Vier-

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-helix Bündel, wo man

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-helix wird von Syntaxin 1, eins beigesteuert

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-Helix von Synaptobrevin und zwei

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-Helices werden von SNAP-25 beigesteuert.

Es wurde gezeigt, dass die in der Plasmamembran residenten SNAREs in verschiedenen Mikrodomänen oder Clustern vorhanden sind, deren Integrität für die exozytotische Kompetenz der Zelle wesentlich ist.

Membranfusion[edit]

Schichtung des Kern-SNARE-Komplexes. In der Mitte befindet sich die null hydrophile Ionenschicht, flankiert von hydrophoben Leucin-Zipper-Schichten.

Während der Membranfusion bilden v-SNARE- und t-SNARE-Proteine ​​auf getrennten Membranen zusammen einen trans-SNARE-Komplex, der auch als “SNAREpin” bekannt ist. Abhängig vom Stadium der Fusion der Membranen können diese Komplexe unterschiedlich bezeichnet werden.

Während der Fusion von trans-SNARE-Komplexe, die Membranen verschmelzen und SNARE-Proteine, die an der Komplexbildung nach der Fusion beteiligt sind, werden dann als “cis“-SNARE-Komplex, weil sie jetzt in einem einzigen (oder cis) resultierende Membran. Nach der Fusion wird die cis-SNARE-Komplex wird durch ein Adapterprotein, Alpha-SNAP, gebunden und zerlegt. Dann katalysiert die als NSF bezeichnete hexamere ATPase (vom AAA-Typ) die ATP-abhängige Entfaltung der SNARE-Proteine ​​und setzt sie zum Recycling in das Cytosol frei.

Es wird angenommen, dass SNAREs die wichtigsten erforderlichen Komponenten der Fusionsmaschinerie sind und unabhängig von zusätzlichen zytosolischen akzessorischen Proteinen funktionieren können. Dies wurde durch Engineering von “gespiegelten” SNAREs demonstriert, bei denen die SNARE-Domänen eher dem extrazellulären Raum als dem Cytosol zugewandt sind. Wenn Zellen, die v-SNAREs enthalten, Zellen kontaktieren, die t-SNAREs enthalten, trans-SNARE-Komplexe bilden sich und es kommt zur Zell-Zell-Fusion.[7]

Komponenten[edit]

Der Kern-SNARE-Komplex ist ein 4-

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-helix-Bundle.[8] Synaptobrevin und Syntaxin tragen dazu bei

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-helix jeweils, während SNAP-25 mit zwei teilnimmt

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-helices (abgekürzt als Sn1 und Sn2). Die wechselwirkenden Aminosäurereste, die den SNARE-Komplex zippen, können in Schichten gruppiert werden. Jede Schicht hat 4 Aminosäurereste – jeweils einen Rest pro 4

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-helices. Im Zentrum des Komplexes befindet sich das keine Ionenschicht Es besteht aus einem Arginin (R) – und drei Glutamin (Q) -Resten und wird von Leucin-Reißverschlüssen flankiert. Die Schichten ‘-1’, ‘+1’ und ‘+2’ in der Mitte des Komplexes folgen am ehesten der idealen Leucin-Reißverschluss-Geometrie und Aminosäure-Zusammensetzung.[9]

Das keine Ionenschicht besteht aus R56 aus VAMP-2, Q226 aus Syntaxin-1A, Q53 aus Sn1 und Q174 aus Sn2 und ist vollständig in den Leucin-Zipper-Schichten vergraben. Die positiv geladene Guanidinogruppe des Arginin (R) -Rests interagiert mit den Carboxylgruppen jedes der drei Glutamin (Q) -Reste.

Die flankierenden Leucin-Reißverschluss-Schichten wirken als wasserdichte Abdichtung, um die ionischen Wechselwirkungen vor dem umgebenden Lösungsmittel abzuschirmen. Belichtung der keine Ionenschicht Das Brechen des flankierenden Leucin-Reißverschlusses zum Wasserlösungsmittel führt zur Instabilität des SNARE-Komplexes und ist der mutmaßliche Mechanismus, durch den

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-SNAP und NSF recyceln die SNARE-Komplexe nach Abschluss der Exozytose der synaptischen Vesikel.

Mechanismus der Membranfusion[edit]

Versammlung[edit]

Darstellung der Bildung von a trans-SNARE-Komplex. Zeigt, wie Munc18 während der Komplexbildung mit den SNARE-Proteinen interagiert.

SNARE-Proteine ​​müssen sich zusammensetzen trans-SNARE-Komplexe, um die Kraft bereitzustellen, die für die Vesikelfusion erforderlich ist. Die vier α-Helix-Domänen (jeweils eine aus Synaptobrevin und Syntaxin und zwei aus SNAP-25) bilden zusammen ein Coiled-Coil-Motiv. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt im Assemblierungsprozess ist die Assoziation der Syntaxin-SNARE-Domäne, da sie normalerweise in einem “geschlossenen” Zustand gefunden wird, in dem sie nicht mit anderen SNARE-Proteinen interagieren kann.[10] Wenn Syntaxin offen ist, transDie Bildung des SNARE-Komplexes beginnt mit der Assoziation der vier SNARE-Domänen an ihren N-Termini. Die SNARE-Domänen bilden ein Coiled-Coil-Motiv in Richtung der C-Termini ihrer jeweiligen Domänen.

Es wird angenommen, dass das SM-Protein Munc18 eine Rolle beim Aufbau des SNARE-Komplexes spielt, obwohl der genaue Mechanismus, nach dem es wirkt, noch diskutiert wird. Es ist bekannt, dass der Verschluss von Munc18 Syntaxin in einer geschlossenen Konformation sperrt, indem er an seine α-helikalen SNARE-Domänen bindet, wodurch Syntaxin daran gehindert wird, in SNARE-Komplexe einzudringen (wodurch die Fusion gehemmt wird).[10] Der Verschluss ist jedoch auch in der Lage, das gesamte Vier-Helix-Bündel des zu binden trans-SNARE-Komplex. Eine Hypothese legt nahe, dass der Munc18-Verschluss während des Zusammenbaus des SNARE-Komplexes geschlossenes Syntaxin freisetzt, mit dem N-terminalen Peptid des Syntaxins assoziiert bleibt (was die Assoziation der Syntaxin-SNARE-Domäne mit anderen SNARE-Proteinen ermöglicht) und sich dann wieder an die neu gebildeten vier anschließt -helix SNARE-Komplex.[11] Dieser mögliche Mechanismus der Dissoziation und der anschließenden erneuten Assoziation mit den SNARE-Domänen könnte calciumabhängig sein.[12] Dies unterstützt die Idee, dass Munc18 eine wichtige regulatorische Rolle bei der Vesikelfusion spielt; Unter normalen Bedingungen wird die Bildung des SNARE-Komplexes durch Munc18 verhindert. Wenn der Munc18 jedoch ausgelöst wird, hilft er tatsächlich beim Aufbau des SNARE-Komplexes und wirkt dadurch als Fusionskatalysator.[11]

Reißverschluss und Fusionsporenöffnung[edit]

Diese Abbildung bietet einen einfachen Überblick über die Wechselwirkung von SNARE-Proteinen mit Vesikeln während der Exozytose. Zeigt die komplexe Montage, Reißverschluss und Demontage von SNARE an.

Die Membranfusion ist eine energetisch anspruchsvolle Reihe von Ereignissen, die die Translokation von Proteinen in der Membran und die Zerstörung der Lipiddoppelschicht sowie die Reformation einer stark gekrümmten Membranstruktur erfordert. Der Prozess des Zusammenbringens zweier Membranen erfordert Eingangsenergie, um die abstoßenden elektrostatischen Kräfte zwischen den Membranen zu überwinden. Der Mechanismus, der die Bewegung membranassoziierter Proteine ​​von der Membrankontaktzone vor der Fusion weg reguliert, ist unbekannt, aber es wird angenommen, dass die lokale Zunahme der Membrankrümmung zu diesem Prozess beiträgt. SNAREs erzeugen Energie durch Protein-Lipid- und Protein-Protein-Wechselwirkungen, die als treibende Kraft für die Membranfusion wirken.

Ein Modell vermutet, dass die Kraft, die erforderlich ist, um zwei Membranen während der Fusion zusammenzubringen, von der Konformationsänderung in herrührt trans-SNARE-Komplexe bilden cis-SNARE-Komplexe. Die aktuelle Hypothese, die diesen Prozess beschreibt, wird als SNARE “Zippering” bezeichnet.[13]

Wenn der trans-SNARE-Komplex wird gebildet, die SNARE-Proteine ​​befinden sich immer noch auf gegenüberliegenden Membranen. Wenn sich die SNARE-Domänen spontan weiter wickeln, bilden sie ein viel engeres und stabileres Vier-Helix-Bündel. Während dieses “Reißverschlusses” des SNARE-Komplexes wird angenommen, dass ein Teil der durch die Bindung freigesetzten Energie als molekulare Biegespannung in den einzelnen SNARE-Motiven gespeichert wird. Es wird postuliert, dass diese mechanische Spannung in den halbstarren Linkerregionen zwischen den Transmembrandomänen und dem SNARE-Helixbündel gespeichert wird.[14][15] Die energetisch ungünstige Biegung wird minimiert, wenn sich der Komplex peripher zum Ort der Membranfusion bewegt. Infolgedessen überwindet der Abbau der Spannung die Abstoßungskräfte zwischen dem Vesikel und der Zellmembran und drückt die beiden Membranen zusammen.[16]

Es wurden mehrere Modelle vorgeschlagen, um den nachfolgenden Schritt – die Bildung von Stiel und Fusionsporen – zu erklären. Die genaue Art dieser Prozesse bleibt jedoch umstritten. In Übereinstimmung mit der “Zipper” -Hypothese übt das sich verschärfende Helixbündel bei der Bildung des SNARE-Komplexes eine Torsionskraft auf die Domänen der Transmembrandomänen (TM) von Synaptobrevin und Syntaxin aus.[17] Dies bewirkt, dass die TM-Domänen innerhalb der getrennten Membranen kippen, wenn sich die Proteine ​​enger wickeln. Die instabile Konfiguration der TM-Domänen führt schließlich dazu, dass die beiden Membranen fusionieren und die SNARE-Proteine ​​innerhalb derselben Membran zusammenkommen, was als “cis“-SNARE-Komplex.[18] Infolge der Lipidumlagerung öffnet sich eine Fusionspore und lässt den chemischen Inhalt des Vesikels in die äußere Umgebung gelangen.

Die Kontinuumserklärung der Stielbildung legt nahe, dass die Membranfusion mit einem infinitesimalen Radius beginnt, bis sie sich radial zu einer stielartigen Struktur ausdehnt. Eine solche Beschreibung berücksichtigt jedoch nicht die Molekulardynamik von Membranlipiden. Neuere molekulare Simulationen zeigen, dass die Lipide durch die Nähe der Membranen gespreizt werden können, wobei eine Population von Lipiden ihre hydrophoben Schwänze in die benachbarte Membran einführt – wodurch effektiv ein “Fuß” in jeder Membran bleibt. Die Auflösung des gespreizten Lipidzustands erfolgt spontan unter Bildung der Stielstruktur. In dieser molekularen Ansicht ist der Zwischenzustand des gespreizten Lipids eher die geschwindigkeitsbestimmende Barriere als die Bildung des Stiels, der nun zum Minimum der freien Energie wird. Die energetische Barriere zur Herstellung der Konformation des gespreizten Lipids ist direkt proportional zum Abstand zwischen den Membranen. Die SNARE-Komplexe und ihr Zusammenpressen der beiden Membranen könnten daher die freie Energie liefern, die zur Überwindung der Barriere erforderlich ist.[19]

Demontage[edit]

Der Energieeinsatz, der für die SNARE-vermittelte Fusion erforderlich ist, stammt aus der Demontage des SNARE-Komplexes. Die vermutete Energiequelle ist der N-Ethylmaleimid-sensitive Faktor (NSF), eine ATPase, die an der Membranfusion beteiligt ist. NSF-Homohexamere binden und dissoziieren zusammen mit dem NSF-Cofaktor α-SNAP den SNARE-Komplex, indem sie den Prozess mit der ATP-Hydrolyse koppeln.[20] Dieser Prozess ermöglicht die Wiederaufnahme von Synaptobrevin zur weiteren Verwendung in Vesikeln, während die anderen SNARE-Proteine ​​mit der Zellmembran assoziiert bleiben.

Die dissoziierten SNARE-Proteine ​​haben einen höheren Energiezustand als die stabileren cis-SNARE-Komplex. Es wird angenommen, dass die Energie, die die Fusion antreibt, aus dem Übergang zu einer niedrigeren Energie stammt cis-SNARE-Komplex. Die ATP-Hydrolyse-gekoppelte Dissoziation von SNARE-Komplexen ist eine Energieinvestition, die mit dem “Spannen der Pistole” verglichen werden kann, so dass der Prozess nach Auslösung der Vesikelfusion spontan und mit optimaler Geschwindigkeit stattfindet. Ein vergleichbarer Prozess findet in Muskeln statt, in denen die Myosinköpfe zuerst ATP hydrolysieren müssen, um die notwendige Konformation für die Interaktion mit Aktin und den anschließenden Kraftschlag anzupassen.

Regulatorische Effekte auf die Exozytose[edit]

Regulation über SNAP-25-Palmitoylierung[edit]

Das Q-SNARE-Protein Synaptosomal-assoziiertes Protein 25 (SNAP-25) besteht aus zwei α-helikalen Domänen, die durch einen zufälligen Spulenlinker verbunden sind. Die zufällige Spulenlinkerregion ist am bemerkenswertesten für ihre vier Cysteinreste.[21] Die α-helikalen Domänen bilden zusammen mit denen von Syntaxin und Synaptobrevin (auch als Vesikel-assoziiertes Membranprotein oder VAMP bekannt) den 4-α-Helix-Coiled-Coil-SNARE-Komplex, der für eine effiziente Exozytose entscheidend ist.

Während Syntaxin und Synaptobrevin beide Transmembrandomänen enthalten, die das Andocken an Ziel- bzw. Vesikelmembranen ermöglichen, beruht SNAP-25 auf der Palmitoylierung von Cysteinresten, die in seiner zufälligen Spulenregion gefunden wurden, um an die Zielmembran anzudocken. Einige Studien haben gezeigt, dass die Assoziation mit Syntaxin über SNARE-Wechselwirkungen die Notwendigkeit solcher Docking-Mechanismen ausschließt. Syntaxin-Knockdown-Studien zeigten jedoch keine Abnahme des membrangebundenen SNAP-25, was darauf hindeutet, dass alternative Docking-Mittel existieren.[22] Die kovalente Bindung von Fettsäureketten an SNAP-25 über Thioesterbindungen mit einem oder mehreren Cysteinresten sorgt daher für eine Regulation des Andockens und letztendlich der SNARE-vermittelten Exozytose. Dieser Prozess wird durch ein spezialisiertes Enzym namens DHHC-Palmitoyltransferase vermittelt.[23] Es wurde auch gezeigt, dass die cysteinreiche Domäne von SNAP-25 schwach mit der Plasmamembran assoziiert ist, wodurch sie möglicherweise in der Nähe des Enzyms für die anschließende Palmitoylierung lokalisiert werden kann. Die Umkehrung dieses Prozesses wird von einem anderen Enzym namens Palmitoylprotein-Thioesterase durchgeführt (siehe Abbildung).

Eine vereinfachte Darstellung der Palmitoylierung eines Cysteinrests in einem Protein

Es wird auch angenommen, dass die Verfügbarkeit von SNAP-25 im SNARE-Komplex möglicherweise räumlich durch Lokalisierung von Lipidmikrodomänen in der Zielmembran reguliert wird. Palmitoylierte Cysteinreste konnten über eine günstige Lipidumgebung (möglicherweise cholesterinreich), die zu den an die Cysteinreste von SNAP-25 gebundenen Fettsäureketten komplementär ist, in der gewünschten Zielmembranregion lokalisiert werden.[24]

SNAP-25-Regulation spannungsgesteuerter Ca2 + -Kanäle in neuronalen Axonterminals[edit]

Wenn ein Aktionspotential das Axonterminal erreicht, stimulieren Depolarisationsereignisse die Öffnung spannungsgesteuerter Calciumkanäle (VGCCs), die den schnellen Zufluss von Calcium entlang seines elektrochemischen Gradienten ermöglichen. Calcium stimuliert weiterhin die Exozytose durch Bindung an Synaptotagmin 1. Es wurde jedoch gezeigt, dass SNAP-25 die VGCC-Funktion in glutamatergen neuronalen Zellen negativ reguliert. SNAP-25 führt zu einer Verringerung der Stromdichte durch VGCCs und damit zu einer Verringerung der Calciummenge, die das Synaptotagmin bindet, was zu einer Verringerung der neuronalen glutamatergen Exozytose führt. Umgekehrt ermöglicht die Unterexpression von SNAP-25 eine Erhöhung der VGCC-Stromdichte und eine Erhöhung der Exozytose.[25]

Weitere Untersuchungen haben mögliche Zusammenhänge zwischen SNAP-25-Über- / Unterexpression und einer Vielzahl von Gehirnerkrankungen nahegelegt. Bei Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung oder ADHS wurden Polymorphismen am SNAP-25-Genort beim Menschen mit der Krankheit in Verbindung gebracht, was auf eine mögliche Rolle bei ihrer Manifestation hinweist.[26] Dies wird weiter durch heterogene SNAP-25-Knockout-Studien nahegelegt, die an Colobom-mutierten Mäusen durchgeführt wurden und zu phänotypischen Eigenschaften von ADHS führten.[27] Studien haben auch eine Korrelation zwischen SNAP-25-Über- / Unterexpression und dem Auftreten von Schizophrenie gezeigt.[28][29]

Syntaxin und die Habc-Domäne[edit]

Syntaxin besteht aus einer Transmembrandomäne (TMD), einer alpha-helikalen SNARE-Domäne, einer kurzen Linkerregion und der Habc-Domäne, die aus drei alpha-helikalen Regionen besteht. Die SNARE-Domäne in Syntaxin dient als Zielstelle für das Andocken von SNAP-25 und Synaptobrevin, um das für den SNARE-Komplex und die anschließende Fusion erforderliche Vier-Helix-Bündel zu bilden. Die Habc-Domäne dient jedoch als autoinhibitorische Domäne in Syntaxin. Es wurde gezeigt, dass es sich umfaltet und mit der SNARE-Domäne von Syntaxin assoziiert, wodurch ein “geschlossener” Zustand induziert wird, wodurch eine physikalische Barriere für die Bildung des SNARE-Motivs entsteht. Umgekehrt kann sich die Habc-Domäne wieder von der SNARE-Domäne trennen, so dass Syntaxin frei ist, um sowohl mit SNAP-25 als auch mit Synaptobrevin zu assoziieren.[30]

Syntaxin 1B und leicht freisetzbarer Vesikelpool[edit]

Es gibt eine immense Vielfalt von Syntaxin-Subtypen mit 15 Sorten im menschlichen Genom.[31] Es wurde vermutet, dass Syntaxin1B eine Rolle bei der Regulierung der Anzahl von synaptischen Vesikeln spielt, die für die Exozytose im Axonterminal bereit sind. Dies wird auch als leicht freisetzbarer Pool (RRP) von Vesikeln bezeichnet. Eine Knock-out-Studie im Jahr 2014 zeigte, dass der Mangel an Syntaxin1B zu einer signifikanten Verringerung der RRP-Größe führte.[32]

Viele Neurotoxine wirken sich direkt auf SNARE-Komplexe aus. Toxine wie das Botulinum- und das Tetanus-Toxin wirken auf die SNARE-Komponenten. Diese Toxine verhindern ein ordnungsgemäßes Vesikelrecycling und führen zu einer schlechten Muskelkontrolle, Krämpfen, Lähmungen und sogar zum Tod.

Botulinum-Neurotoxin[edit]

Botulinumtoxin (BoNT) ist eines der wirksamsten Toxine, die jemals entdeckt wurden.[33] Es ist ein proteolytisches Enzym, das SNARE-Proteine ​​in Neuronen spaltet. Seine Proteinstruktur besteht aus zwei Peptiduntereinheiten, einer schweren Kette (100 kDas) und einer leichten Kette (50 kDas), die durch eine Disulfidbindung zusammengehalten werden. Die Wirkung von BoNT folgt einem 4-Stufen-Mechanismus, der die Bindung an die neuronale Membran, Endozytose, Membrantranslokation und Proteolyse von SNARE-Proteinen umfasst.[34]

Ziel-SNARE-Proteine ​​von Botulinum-Neurotoxin (BoNT) und Tetanus-Neurotoxin (TeNT) im Axon-Terminal.[35]

In ihrem Wirkungsmechanismus wird die schwere Kette von BoNT zunächst verwendet, um ihre neuronalen Ziele zu finden und an die Ganglioside und Membranproteine ​​präsynaptischer Neuronen zu binden. Als nächstes wird das Toxin in die Zellmembran endozytiert. Die schwere Kette erfährt eine Konformationsänderung, die für die Translokation der leichten Kette in das Cytosol des Neurons wichtig ist. Nachdem die leichte Kette von BoNT in das Cytosol des Zielneurons gebracht wurde, wird sie schließlich aus der schweren Kette freigesetzt, so dass sie ihre aktiven Spaltstellen auf den SNARE-Proteinen erreichen kann.[34] Die leichte Kette wird durch Reduktion der Disulfidbindung, die die beiden zusammenhält, aus der schweren Kette gelöst. Die Reduktion dieser Disulfidbindung wird durch das NADPH-Thioredoxin-Reduktase-Thioredoxin-System vermittelt.[36] Die leichte Kette von BoNT wirkt als Metalloprotease auf SNARE-Proteinen, die von Zn (II) -Ionen abhängig ist.[37] spalten sie und beseitigen ihre Funktion bei der Exozytose.

Es sind 8 Isotypen von BoNT, BoNT / A – BoNT / H bekannt, die jeweils unterschiedliche spezifische Spaltstellen auf SNARE-Proteinen aufweisen. SNAP25, ein Mitglied der SNARE-Proteinfamilie, das sich in der Zellmembran befindet, wird durch die BoNT-Isotypen A, C und E gespalten. Die Spaltung von SNAP-25 durch diese BoNT-Isotypen hemmt ihre Funktion bei der Bildung des SNARE-Komplexes für die Fusion stark von Vesikeln zur synaptischen Membran. BoNT / C zielt auch auf Syntaxin-1 ab, ein weiteres SNARE-Protein, das sich in der synaptischen Membran befindet. Es degeneriert diese Syntaxin-Proteine ​​mit einem ähnlichen Ergebnis wie bei SNAP-25. Ein drittes SNARE-Protein, Synaptobrevin (VAMP), befindet sich auf Zellvesikeln. VAMP2 wird von den BoNT-Isotypen B, D und F in synaptischen Neuronen angegriffen und gespalten.[33] Die Ziele dieser verschiedenen Isotypen von BoNT sowie Tetanus Neurotoxin (TeNT) sind in der Abbildung rechts dargestellt.

In jedem dieser Fälle verursacht Botulinum-Neurotoxin eine funktionelle Schädigung der SNARE-Proteine, was erhebliche physiologische und medizinische Auswirkungen hat. Durch die Schädigung von SNARE-Proteinen verhindert das Toxin, dass synaptische Vesikel mit der synaptischen Membran fusionieren und ihre Neurotransmitter in den synaptischen Spalt freisetzen. Mit der Hemmung der Neurotransmitterfreisetzung in den synaptischen Spalt können Aktionspotentiale nicht zur Stimulierung von Muskelzellen propagiert werden. Dies führt zu einer Lähmung der Infizierten und kann in schweren Fällen zum Tod führen. Obwohl die Wirkungen von Botulinum-Neurotoxin tödlich sein können, wurde es auch als therapeutisches Mittel bei medizinischen und kosmetischen Behandlungen verwendet.[38][39]

Tetanus-Neurotoxin[edit]

Aufschlüsselung der Verantwortlichkeiten und Mechanismen der schweren (HC) und leichten Kette (LC) von Tetanus-Neurotoxin: Der HC unterstützt die Bindung von TeNT sowohl an den Gangliosidrezeptor als auch an den Endrezeptor. Sobald sich TeNT im Vesikel im inhibitorischen Interneuronraum befindet, unterstützt der HC die Translokation des LC in das Zytoplasma. Dann hemmt die LC, die durch Zinkendopeptidase-Aktivität gekennzeichnet ist, die Neurotransmission durch Spaltung von Synaptobrevin 1.

Tetanustoxin oder TeNT besteht aus einer schweren Kette (100 kDa) und einer leichten Kette (50 kDa), die durch eine Disulfidbindung verbunden sind. Die schwere Kette ist für die neurospezifische Bindung von TeNT an die Nervenendmembran, die Endozytose des Toxins und die Translokation der leichten Kette in das Cytosol verantwortlich. Die leichte Kette weist eine Zink-abhängige Endopeptidase- oder insbesondere Matrix-Metalloproteinase (MMP) -Aktivität auf, durch die die Spaltung von Synaptobrevin oder VAMP durchgeführt wird.[40]

Damit die leichte Kette von TeNT aktiviert werden kann, muss ein Zinkatom an jedes Toxinmolekül gebunden sein.[41] Wenn Zink gebunden ist, wird die Reduktion der Disulfidbindung hauptsächlich über das NADPH-Thioredoxinreduktase-Thioredoxin-Redoxsystem durchgeführt.[42] Dann ist die leichte Kette frei, um die Gln76-Phe77-Bindung von Synaptobrevin zu spalten.[40] Die Spaltung von Synaptobrevin beeinflusst die Stabilität des SNARE-Kerns, indem verhindert wird, dass dieser in die Konformation mit niedriger Energie eintritt, die das Ziel für die NSF-Bindung ist.[43] Diese Spaltung von Synaptobrevin ist das Endziel von TeNT, und selbst in niedrigen Dosen hemmt das Neurotoxin die Exozytose der Neurotransmitter.

Rolle bei der Freisetzung von Neurotransmittern[edit]

Neurotransmitter werden in leicht freisetzbaren Vesikelpools gespeichert, die im präsynaptischen Terminal eingeschlossen sind. Während der Neurosekretion / Exozytose spielen SNAREs eine entscheidende Rolle beim Andocken, Priming, der Fusion und der Synchronisation der Neurotransmitterfreisetzung in den synaptischen Spalt.

Der erste Schritt bei der synaptischen Vesikelfusion ist das Anbinden, bei dem die Vesikel aus dem Reservepool in physischen Kontakt mit der Membran gebracht werden. An der Membran ist Munc-18 zunächst in einer geschlossenen Struktur an Syntaxin 1A gebunden. Es wird postuliert, dass die Dissoziation von Munc-18 vom Komplex Syntaxin 1A freisetzt, um an die v-SNARE-Proteine ​​zu binden.[44] Der nächste Schritt bei der Freisetzung ist das Andocken von Vesikeln, bei denen sich die v- und t-SNARE-Proteine ​​vorübergehend auf kalziumunabhängige Weise verbinden. Die Vesikel werden dann vorbereitet, wobei die SNARE-Motive eine stabile Wechselwirkung zwischen dem Vesikel und der Membran bilden. Komplexine stabilisieren den vorbereiteten SNARE-Komplex und machen die Vesikel für eine schnelle Exozytose bereit.

Die Spanne der präsynaptischen Membran, die die vorbereiteten Vesikel und die dichte Sammlung von SNARE-Proteinen enthält, wird als aktive Zone bezeichnet. Spannungsgesteuerte Calciumkanäle sind stark um aktive Zonen konzentriert und öffnen sich als Reaktion auf die Membrandepolarisation an der Synapse. Der Zufluss von Kalzium wird durch Synaptotagmin 1 erfasst, das wiederum das Komplexinprotein verdrängt und es dem Vesikel ermöglicht, mit der präsynaptischen Membran zu fusionieren, um den Neurotransmitter freizusetzen. Es wurde auch gezeigt, dass die spannungsgesteuerten Calciumkanäle direkt mit den t-SNAREs-Syntaxin 1A und SNAP-25 sowie mit Synaptotagmin 1 interagieren. Die Wechselwirkungen können die Calciumkanalaktivität hemmen und die umliegenden Moleküle eng aggregieren die Release-Site.[45]

Es gab viele klinische Fälle, die SNARE-Gene mit neuralen Störungen verbinden. Bei einigen schizophrenen Patienten wurde im Hippocampusgewebe ein Mangel an SNAP-25-mRNA beobachtet, ein SNAP-25-Einzelnukleotid-Polymorphismus ist mit Hyperaktivität bei Autismus-Spektrum-Störungen verbunden, und eine Überexpression von SNAP-25B führt zum frühen Auftreten einer bipolaren Störung.[45]

Rolle bei der Autophagie[edit]

Makroautophagie ist ein katabolischer Prozess, bei dem doppelmembrangebundene Organellen, sogenannte Autophagosomen, gebildet werden, die den Abbau von Zellbestandteilen durch Fusion mit Lysosomen unterstützen. Während der Autophagie werden Teile des Zytoplasmas von einer becherförmigen Doppelmembranstruktur umgeben, die als Phagophor bezeichnet wird, und werden schließlich zum Inhalt des vollständig zusammengesetzten Autophagosoms. Die Biogenese von Autophagosomen erfordert die Initiierung und das Wachstum von Phagophoren, ein Prozess, von dem früher angenommen wurde, dass er durch die De-novo-Zugabe von Lipiden abläuft. Jüngste Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass die Lipide, die zu den wachsenden Phagophoren beitragen, aus zahlreichen Membranquellen stammen, darunter endoplasmatisches Retikulum, Golgi, Plasmamembran und Mitochondrien.[46] SNAREs spielen eine wichtige Rolle bei der Vermittlung der Vesikelfusion während der Initiierung und Expansion von Phagophoren sowie der Autophagosom-Lysosom-Fusion in den späteren Stadien der Autophagie.

Obwohl der Mechanismus der Phagophorinitiierung bei Säugetieren unbekannt ist, wurden SNAREs durch homotypische Fusion kleiner, mit Clathrin beschichteter Einzelmembranvesikel, die Atg16L, das v-SNARE VAMP7 und seinen Partner t-SNAREs: Syntaxin- enthalten, an der Phagophorbildung beteiligt 7, Syntaxin-8 und VTI1B.[47] In Hefen sind die t-SNAREs Sec9p und Sso2p für die Exozytose erforderlich und fördern das tubulovesikuläre Knospen von Atg9-positiven Vesikeln, die auch für die Biogenese von Autophagosomen erforderlich sind.[48][49] Das Ausschalten einer dieser SNAREs führt zur Akkumulation von kleinen Atg9-haltigen Vesikeln, die nicht fusionieren, wodurch die Bildung der präautophagosomalen Struktur verhindert wird.[49]

Neben der Phagophor-Assemblierung sind SNAREs auch wichtig für die Vermittlung der Autophagosom-Lysosom-Fusion. Bei Säugetieren sind die SNAREs VAMP7, VAMP8 und VTI1B für die Autophagosom-Lysosom-Fusion erforderlich. Dieser Prozess ist bei lysosomalen Speicherstörungen beeinträchtigt, bei denen sich Cholesterin im Lysosom ansammelt und SNAREs in cholesterinreichen Regionen der Membran bindet, wodurch deren Recycling verhindert wird.[50] Kürzlich wurde Syntaxin 17 (STX17) als autophagosomassoziiertes SNARE identifiziert, das mit VAMP8 und SNAP29 interagiert und für die Fusion mit dem Lysosom erforderlich ist.[51] STX17 ist auf der äußeren Membran von Autophagosomen lokalisiert, jedoch nicht auf Phagophoren oder anderen Autophagosomenvorläufern, wodurch verhindert wird, dass sie vorzeitig mit dem Lysosom fusionieren.[51] In Hefen erfordert die Fusion von Autophagosomen mit Vakuolen (dem Hefeäquivalent von Lysosomen) SNAREs und verwandte Proteine ​​wie das Syntaxin-Homolog Vam3, das SNAP-25-Homolog Vam7, die Ras-ähnliche GTPase Ypt7 und das NSF-Ortholog Sec18.[46]

Verweise[edit]

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Externe Links[edit]


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