[{"@context":"http:\/\/schema.org\/","@type":"BlogPosting","@id":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki18\/2021\/01\/04\/p-tefb-wikipedia\/#BlogPosting","mainEntityOfPage":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki18\/2021\/01\/04\/p-tefb-wikipedia\/","headline":"P-TEFb – Wikipedia","name":"P-TEFb – Wikipedia","description":"before-content-x4 Abbildung 1. Kontrolle der Verl\u00e4ngerung der RNA-Polymerase II. 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Kontrolle der Verl\u00e4ngerung der RNA-Polymerase II. Pol II wird kurz nach der Initiierung von negativen Elongationsfaktoren (DSIF und NELF) kontrolliert.  P-TEFb vermittelt einen \u00dcbergang in die produktive Verl\u00e4ngerung durch Phosphorylierung der beiden negativen Faktoren und der Polymerase und wird durch Assoziation mit dem 7SK-snRNP reguliert.Der positive Transkriptionsverl\u00e4ngerungsfaktor, P-TEFbist ein Multiproteinkomplex, der eine wesentliche Rolle bei der Regulation der Transkription durch RNA-Polymerase II (Pol II) in Eukaryoten spielt.[1]  Unmittelbar nach der Initiierung wird Pol II in den proximalen Pausenpositionen des Promotors auf der Mehrzahl der menschlichen Gene gefangen (1).[2][3]  P-TEFb ist eine Cyclin-abh\u00e4ngige Kinase, die den DRB-Empfindlichkeits-induzierenden Faktor (DSIF) phosphorylieren kann.[4]  und negativer Dehnungsfaktor (NELF),[5]  sowie die carboxylterminale Dom\u00e4ne der gro\u00dfen Untereinheit von Pol II[6]  und dies bewirkt den \u00dcbergang in eine produktive Verl\u00e4ngerung, die zur Synthese von mRNAs f\u00fchrt.  P-TEFb wird teilweise durch eine reversible Assoziation mit dem 7SK-snRNP reguliert.[7]  Die Behandlung von Zellen mit den P-TEFb-Inhibitoren DRB oder Flavopidirol f\u00fchrt zu einem Verlust der mRNA-Produktion und letztendlich zum Zelltod.[6][8]Entdeckung, Zusammensetzung und Struktur[edit]  Figure 2. Struktur von P-TEFb, gebunden an HIV Tat. PDB ID: 3MIA Cdk9 (blau), Cyclin T1 (cyan), Tat (orange), ATP (magenta), Magnesium (lila), Zinkatome (gelb).  P-TEFb wurde als ein Faktor identifiziert und gereinigt, der f\u00fcr die Erzeugung von Transkripten mit langem Abfluss unter Verwendung eines von Drosophila-Zellen abgeleiteten In-vitro-Transkriptionssystems ben\u00f6tigt wird.[9]  Es ist eine Cyclin-abh\u00e4ngige Kinase, die die katalytische Untereinheit Cdk9 und eine regulatorische Untereinheit Cyclin T in Drosophila enth\u00e4lt.[10]  Beim Menschen gibt es mehrere Formen von P-TEFb, die Cdk9 und eine von mehreren Cyclin-Untereinheiten, Cyclin T1, T2 und K, enthalten.[11][12]  P-TEFb assoziiert mit anderen Faktoren, einschlie\u00dflich des Bromodom\u00e4nenproteins BRD4,[13]  und wird in Verbindung mit einem gro\u00dfen Proteinkomplex gefunden, der als Super-Elongationskomplex bezeichnet wird.[14][15]  Wichtig f\u00fcr das AIDS-Virus HIV ist, dass P-TEFb vom HIV-Tat-Protein angegriffen wird[16]  Dies umgeht die normale zellul\u00e4re P-TEFb-Kontrolle und bringt P-TEFb direkt zur proximalen pausierten Polymerase des Promotors im HIV-Genom.[17][18]  Die Strukturen von menschlichem P-TEFb, das Cdk9 und Cyclin T1 enth\u00e4lt, und des HIV-Tat-P-TEFb-Komplexes wurden unter Verwendung von R\u00f6ntgenkristallographie gel\u00f6st.  Die erste gel\u00f6ste Struktur zeigte, dass die beiden Untereinheiten so angeordnet waren, wie es in anderen Cyclin-abh\u00e4ngigen Kinasen gefunden wurde.[19]  Drei Aminos\u00e4uresubstitutionen wurden versehentlich in die f\u00fcr die urspr\u00fcngliche Struktur verwendeten Untereinheiten eingef\u00fchrt, und eine anschlie\u00dfende Strukturbestimmung unter Verwendung der richtigen Sequenzen zeigte die gleiche Gesamtstruktur mit Ausnahme einiger signifikanter \u00c4nderungen um das aktive Zentrum.[20]  Die Struktur von an P-TEFb gebundenem HIV-Tat zeigte, dass das virale Protein ausgedehnte Kontakte mit der Cyclin-T1-Untereinheit bildet (Abbildung 2).[20]Regulation von P-TEFb[edit]    Abbildung 3. Reversible Assoziation von P-TEFb mit dem 7SK-snRNP. P-TEFb wird durch Brd4 oder HIV Tat aus dem 7SK-snRNP freigesetzt.  HEXIM wird ausgesto\u00dfen und die beiden Proteine \u200b\u200bwerden durch hrRNPs ersetzt.  Die Umkehrung dieses Prozesses erfordert andere unbekannte Faktoren.Aufgrund seiner zentralen Rolle bei der Kontrolle der eukaryotischen Genexpression unterliegt P-TEFb einer strengen Regulation auf der Ebene der Transkription der f\u00fcr die Untereinheiten kodierenden Gene, der Translation der mRNAs der Untereinheiten, des Umsatzes der Untereinheiten und auch durch einen ungew\u00f6hnlichen Mechanismus, an dem die beteiligt ist 7SK snRNP.[7]  Wie in 3 gezeigt, wird P-TEFb im 7SK-snRNP durch das doppelstr\u00e4ngige RNA-Bindungsprotein HEXIM (HEXIM1 oder HEXIM2 beim Menschen) gehalten.  HEXIM, gebunden an 7SK-RNA oder irgendeine doppelstr\u00e4ngige RNA, bindet an P-TEFb und hemmt die Kinaseaktivit\u00e4t.[21][22]  Es werden immer zwei andere Proteine \u200b\u200bgefunden, die mit 7SK-RNA assoziiert sind.  Das Methylphosphase-Capping-Enzym MEPCE setzt eine Methylgruppe auf das Gammaphosphat des ersten Nukleotids der 7SK-RNA[23]  und das La-verwandte Protein LARP7 bindet an das 3′-Ende von 7SK.[24][25]  Wenn P-TEFb aus dem 7SK-snRNP extrahiert wird, erf\u00e4hrt die 7SK-RNA eine Konformations\u00e4nderung, HEXIM wird ausgesto\u00dfen und hnRNPs ersetzen die entfernten Faktoren.[7]  Die erneute Sequestrierung von P-TEFb erfordert eine weitere Umlagerung der RNA, die Bindung von HEXIM und dann von P-TEFb.  In schnell wachsenden Zellen ist das 7SK-snRNP die vorherrschende Form von P-TEFb.  Zur Durchsicht.[26]Verweise[edit]^ Zhou Q, Li T, Preis DH.  RNA Polymerase II Elongationskontrolle.  Annu Rev Biochem 2012.^ Rahl PB, Lin CY, Seila AC, Flynn RA, McCuine S., Burge CB, et al.  c-Myc reguliert die Freisetzung der Transkriptionspause.  Cell 2010;  141: 432 & ndash; 45.^ Cheng B., Li T., Rahl PB, Adamson TE, Loudas NB, Guo J. et al.  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HEXIM1 ist ein promiskuitives doppelstr\u00e4ngiges RNA-bindendes Protein und interagiert zus\u00e4tzlich zu 7SK in kultivierten Zellen mit RNAs.  Nucleic Acids Res 2007;  35: 2503-12.^ Michels AA, Fraldi A., Li Q, Adamson TE, Bonnet F., Nguyen VT, et al.  Die Bindung der 7SK-snRNA verwandelt das HEXIM1-Protein in einen P-TEFb (CDK9 \/ Cyclin T) -Inhibitor.  EMBO J 2004;  23: 2608-19.^ Jeronimo C., Forget D., Bouchard A., Li Q, Chua G., Poitras C. et al.  Eine systematische Analyse des Proteininteraktionsnetzwerks f\u00fcr die menschliche Transkriptionsmaschinerie zeigt die Identit\u00e4t des 7SK-Capping-Enzyms.  Mol Cell 2007;  27: 262 & ndash; 74.^ Kr\u00fcger BJ, Jeronimo C., Roy BB, Bouchard A., Barrandon C., Byers SA, et al.  LARP7 ist eine stabile Komponente des 7SK-snRNP, w\u00e4hrend P-TEFb, HEXIM1 und hnRNP A1 reversibel assoziiert sind.  Nucleic Acids Res 2008;  36: 2219 & ndash; 29.^ He N, Jahchan NS, Hong E, Li Q, Bayfield MA, Maraia RJ et al.  Ein La-verwandtes Protein moduliert die 7SK-snRNP-Integrit\u00e4t, um die P-TEFb-abh\u00e4ngige Transkriptionsverl\u00e4ngerung und Tumorentstehung zu unterdr\u00fccken.  Mol Cell 2008;  29: 588 & ndash; 99.^ Quaresma, AJ;  Bugai A;  Barboric M. (2016). “Knacken der Kontrolle der RNA-Polymerase II-Verl\u00e4ngerung durch 7SK snRNP und P-TEFb”. Nukleins\u00e4ureforschung. 44 (8): 7527\u20137539.  doi:10.1093 \/ nar \/ gkw585.  PMC 5027500.  PMID 27369380.       (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});after-content-x4"},{"@context":"http:\/\/schema.org\/","@type":"BreadcrumbList","itemListElement":[{"@type":"ListItem","position":1,"item":{"@id":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki18\/#breadcrumbitem","name":"Enzyklop\u00e4die"}},{"@type":"ListItem","position":2,"item":{"@id":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki18\/2021\/01\/04\/p-tefb-wikipedia\/#breadcrumbitem","name":"P-TEFb – Wikipedia"}}]}]