Glutarsäureurie Typ 1 – Wikipedia

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Glutarazidämie Typ 1 ist eine Erbkrankheit, bei der der Körper die Aminosäuren Lysin, Hydroxylysin und Tryptophan nicht vollständig abbauen kann. Übermäßige Mengen ihrer intermediären Abbauprodukte (Glutarsäure, Glutaryl-CoA, 3-Hydroxyglutarsäure, Glutaconsäure) können sich ansammeln und das Gehirn (und auch andere Organe) schädigen[1]), insbesondere aber die Basalganglien, die Regionen sind, die zur Regulierung der Bewegung beitragen. GA1 verursacht einen sekundären Carnitinmangel, da Glutarsäure wie andere organische Säuren durch Carnitin entgiftet wird. Eine geistige Behinderung kann ebenfalls auftreten.

Anzeichen und Symptome[edit]

Der Schweregrad der Glutarazidämie Typ 1 ist sehr unterschiedlich. Einige Personen sind nur geringfügig betroffen, während andere unter schwerwiegenden Problemen leiden. GA1 kann als zwei klinische Einheiten definiert werden: GA-1, das bei der Geburt oder vor der Geburt diagnostiziert und durch diätetische Einschränkungen behandelt wird, und GA-1, das nach einer enzephalopathischen Krise diagnostiziert wird. Eine Krise kann unter beiden Überschriften auftreten, aber Personen, die vor einer Krise diagnostiziert wurden, können so behandelt werden, dass die meisten oder alle Verletzungen vermieden werden.

GA1 ohne enzephalopathische Krise[edit]

Makrozephalie[edit]

Babys mit Glutarazidämie Typ 1 werden häufig mit ungewöhnlich großen Köpfen geboren (Makrozephalie). Makrozephalie gehört zu den frühesten Anzeichen von GA1. Es ist daher wichtig, alle Fälle von Makrozephalie unbekannter Herkunft auf GCDH-Mangel zu untersuchen.[2][3] angesichts der Bedeutung der Früherkennung von GA1.[4]

Makrozephalie ist ein “zentrales klinisches Zeichen” vieler neurologischer Erkrankungen. Ärzte und Eltern sollten sich der Vorteile einer Untersuchung auf eine zugrunde liegende neurologische Störung, insbesondere eine neurometabolische, bei Kindern mit einem Kopfumfang in den höchsten Perzentilen bewusst sein.

GA1 nach einer enzephalopathischen Krise[edit]

Neuromotorische Aspekte[edit]

Betroffene Personen können Schwierigkeiten haben, sich zu bewegen, und Krämpfe, Rucke, Steifheit oder verminderten Muskeltonus und Muskelschwäche (die das Ergebnis eines sekundären Carnitinmangels sein können) erfahren. Glutarsäureurie Typ 1 kann in Krisenfällen als Zerebralparese genetischen Ursprungs definiert werden.

Beschäftigungstherapie[edit]
GA1 posture2.jpg

Eine übliche Methode zur Behandlung der Striatalnekrose ist die Bereitstellung spezieller Sitzgelegenheiten. Diese speziellen Rollstühle wurden entwickelt, um abnormale Bewegungen zu begrenzen. Die Spastik kann jedoch durch Einschränkungen verschlechtert werden.

Eltern und Betreuer können eine interaktivere Ergotherapie anbieten, indem sie dem Kind ermöglichen, seinen eigenen übermäßigen Haltungsmuskeltonus zu seinem eigenen Vorteil zu nutzen (siehe Bild; beachten Sie die Sorgfalt, mit der minimaler Druck ausgeübt wird, während die Sicherheit gewährleistet ist).

Der übermäßige Ton kann auch mit “lustigen Jumpern” und anderen Hilfsmitteln für die aufrechte Haltung bewältigt werden, die das Kind nicht einschränken, sondern ihm helfen, die Steifheit allmählich zu verringern. Der laterale Sulkus wird nicht operiert.

Blutungsstörungen[edit]

Einige Personen mit Glutarazidämie haben Blutungen im Gehirn oder in den Augen entwickelt, die mit den Auswirkungen von Kindesmissbrauch verwechselt werden könnten.

Genetik[edit]

Der Zustand wird in einem autosomal rezessiven Muster vererbt: mutierte Kopien des Gens GCDH muss von beiden Elternteilen bereitgestellt werden, um eine Glutarazidämie Typ 1 zu verursachen GCDH Das Gen kodiert für das Enzym Glutaryl-CoA-Dehydrogenase. Dieses Enzym ist am Abbau der Aminosäuren Lysin, Hydroxylysin und Tryptophan beteiligt. Mutationen in der GCDH ‘ Gen verhindern die Produktion des Enzyms oder führen zur Produktion eines defekten Enzyms mit sehr geringer Restaktivität oder eines Enzyms mit relativ hoher Restaktivität, aber immer noch phänotypischen Konsequenzen.[5][6] Durch diesen Enzymmangel können sich Glutarsäure, 3-Hydroxyglutarsäure und (in geringerem Maße) Glutaconsäure auf abnormale Werte aufbauen, insbesondere in Zeiten, in denen der Körper unter Stress steht. Diese intermediären Abbauprodukte neigen besonders dazu, die Basalganglien zu beeinflussen, was viele der Anzeichen und Symptome einer Glutarazidämie Typ 1 verursacht.

Glutarazidämie Typ 1 tritt bei ungefähr 1 von 30.000 bis 40.000 Geburten auf. Es ist viel häufiger in der Amish-Gemeinde und in der kanadischen Ojibway-Bevölkerung, wo bis zu 1 von 300 Neugeborenen betroffen sein können.

Verwandte von Kindern mit GA1 können eine sehr geringe GCDH-Aktivität aufweisen: In einer frühen Studie zu GA1 wurde festgestellt, dass die GCDH-Aktivität bei drei der vier getesteten Verwandten 38%, 42% und 42% der Kontrollen betrug.[7] Diese Werte liegen nahe an denen von Christensen & al[5] bei einigen stark symptomatischen GA1-betroffenen Kindern.

Diagnose[edit]

Normalerweise wird bei der MRT die Sylvian-Fissur operiert, bei Glutarazidämie Typ 1 jedoch nicht. In vielen Bereichen ist GA1 in Neugeborenen-Screening-Panels enthalten. Erhöhtes Glutarylcarnitin kann durch Massenspektrometrie in einem getrockneten Blutfleck nachgewiesen werden, der kurz nach der Geburt gesammelt wurde. Nach einem positiven Screening-Ergebnis wird ein Bestätigungstest durchgeführt. Dies schließt die Analyse der organischen Säure im Urin ein, wobei nach Glutarsäure und 3-Hydroxyglutarsäure gesucht wird. Eine Plasma- und Urin-Acylcarnitin-Analyse kann ebenfalls informativ sein. Molekularanalyse, einschließlich Gensequenzierung und Kopienzahlanalyse von GCDH kann durchgeführt werden, um die Diagnose zu bestätigen. Auf Wunsch können molekulare Tests auch Informationen für die Familienplanung und vorgeburtliche Tests liefern.

Behandlung[edit]

Korrektur des sekundären Carnitinmangels[edit]

Wie viele andere organische Azidämien verursacht GA1 einen Carnitinmangel.[8] Vollblut-Carnitin kann durch orale Supplementation erhöht werden. Dies verändert jedoch die Blutkonzentrationen von Glutarylcarnitin oder verestertem Carnitin nicht signifikant.[4] Dies deutet darauf hin, dass eine orale Supplementierung bei der Erhöhung des Carnitinspiegels im Gewebe nicht optimal ist. Auf dem Gebiet der klinischen Ernährung kommen die Forscher zu dem gleichen Schluss, dass orales Carnitin die Plasmaspiegel erhöht, das Muskel-Carnitin jedoch nicht beeinflusst, wo das meiste davon gespeichert und verwendet wird.[9]

  • Im Gegensatz dazu führten regelmäßige intravenöse Infusionen von Carnitin zu deutlichen klinischen Verbesserungen: “Verringerte Häufigkeit von Dekompensationen, verbessertes Wachstum, verbesserte Muskelkraft und verringerte Abhängigkeit von medizinischen Nahrungsmitteln mit Liberalisierung der Proteinaufnahme.”[8]
  • Cholin erhöht die Aufnahme und Retention von Carnitin.[10] Cholinpräparate sind kostengünstig, sicher (wahrscheinlich sogar bei allen Kindern, die Anticholinergika benötigen) und können spektakuläre Beweise für die suboptimale Wirksamkeit der Carnitin-Supplementierung liefern, indem sie die Belastungstoleranz, den Rumpftonus und das allgemeine Wohlbefinden erhöhen.

Vorläuferbeschränkung[edit]

Eine diätetische Kontrolle kann dazu beitragen, das Fortschreiten des neurologischen Schadens zu begrenzen.

Selektive Vorläuferbeschränkung[edit]

Tryptophan[edit]

Formeln wie XLys, XTrp Analog, XLys, XTrp Maxamaid, XLys, XTrp Maxamum oder Glutarex 1 sollen andere Aminosäuren als Lysin und Tryptophan liefern, um eine Proteinmangelernährung vorläufig zu verhindern.

Der Eintritt von Tryptophan in das Gehirn ist entscheidend für die ordnungsgemäße Synthese des Neurotransmitters Serotonin im Gehirn. Eine Möglichkeit, beim Menschen akut Depressionen, Bulimie oder Angstzustände zu verursachen, um die Anfälligkeit einer Person für diese Störungen zu beurteilen, besteht darin, eine Formel mit allen oder den meisten Aminosäuren außer Tryptophan zu ergänzen. Die durch die Aminosäuren ausgelöste Proteinsynthese führt dazu, dass zirkulierende Aminosäuren, einschließlich Tryptophan, in Proteine ​​eingebaut werden. Tryptophan senkt sich somit im Gehirn infolge der Verbesserung der Proteinsynthese (was dazu führt, dass zirkulierendes Tryptophan stärker als andere Aminosäuren abnimmt).[11] und vielleicht auch Konkurrenz großer neutraler Aminosäuren um den Transport über die Blut-Hirn-Schranke durch den großen neutralen Aminosäuretransporter 1 (LNAA1). Die Folge ist eine akute Tryptophanverarmung (ATD) im Gehirn und eine aufeinanderfolgende Senkung der Serotoninsynthese. ATD, bei dem es sich im Grunde um ein diagnostisches Verfahren handelt, ist keine Behandlung für GA1.

In der Amish-Gemeinschaft, in der GA1 überrepräsentiert ist (Morton, 2003), erhielten und erhielten Patienten mit GA1 keine tryptophanfreien Formeln, weder als einzige Quelle für Aminosäuren noch als Ergänzung zur Proteinrestriktion. Doktor D. Holmes Morton, der 1993 mit dem Albert-Schweitzer-Preis für humanitäre Hilfe ausgezeichnet wurde, kümmert sich in seiner Klinik für besondere Kinder in dieser Gemeinde um Patienten, die von GA1 und anderen Stoffwechselerkrankungen betroffen sind.

5-Hydroxytryptophan, der Vorläufer von Serotonin, der nicht zu Glutaryl-CoA, Glutarsäure und Sekundärmetaboliten metabolisiert wird, könnte unter Berücksichtigung der mit dem Verfahren verbundenen Risiken als Ergänzung zur selektiven Tryptophanrestriktion verwendet werden. Die Beweise für eine selektive Tryptophanrestriktion bleiben jedoch unzureichend, und der Konsens entwickelt sich nur zur Restriktion von Lysin.[12]

Lysin[edit]

Die Lysinrestriktion sowie die Carnitin-Supplementierung gelten als die besten Prädiktoren für eine gute Prognose für GA1.[12] Dies schließt jedoch Patienten aus, die bereits eine enzephalopathische Krise erlitten haben und bei denen die Prognose eher mit der Behandlung ihrer erworbenen Störung (Striatalnekrose, frontotemporale Atrophie) zusammenhängt.

Proteinrestriktion[edit]

Vegetarische Ernährung und für jüngere Kinder Stillen[13] sind übliche Methoden, um die Proteinaufnahme zu begrenzen, ohne den Tryptophan-Transport zum Gehirn zu gefährden.

Verbesserung des anabolen Weges des Vorläufers[edit]

Verbesserung des anabolen Weges von Lysin und Hydroxylysin[edit]

Ein möglicher Weg, um die Bildung von Metaboliten zu verhindern, besteht darin, den Abbau von Lysin und Hydroxylysin zu begrenzen, da Lysin eine der am häufigsten vorkommenden Aminosäuren und Tryptophan eine der am wenigsten vorkommenden Aminosäuren ist.

Wechselwirkung von GCDH-Mangel mit GLO-Mangel[edit]

Während GCDH-Mangel eine seltene Krankheit ist, ist GLO-Mangel die häufigste Stoffwechselerkrankung bei Kindern, wodurch die Ascorbinsäure-Biosynthese auf einen winzigen Bruchteil dessen beschränkt wird, was andere Nicht-Primaten-Arten synthetisieren. Es wurde daher von OMIM (Online Mendeleian Inheritance in Man) als “öffentlicher” Stoffwechselfehler bezeichnet. Ascorbinsäure (Vitamin C) ist ein notwendiger Cofaktor für die Verwendung von Lysin in der Kollagensynthese. Kollagen, das am häufigsten vorkommende Protein im menschlichen Körper, benötigt große Mengen an Lysin, den am häufigsten vorkommenden Aminosäuren in Proteinen. Ascorbinsäure, der Hauptlöscher für Hydroxylradikale, fungiert als Cofaktor, der das für die Kollagenvernetzung erforderliche Hydroxylradikal bereitstellt. Lysin wird so zu Hydroxylysin.

GA1 verschlechtert sich bei Stress und katabolen Episoden wie Fasten und Infektionen. Der endogene Katabolismus von Proteinen könnte ein wichtiger Weg für die Glutarsäureproduktion sein. Daraus folgt, dass der Kollagenabbau (und der Proteinabbau im Allgemeinen) mit allen möglichen Mitteln verhindert werden sollte.

Ascorbinsäure wird verwendet, um das Versagen mehrerer Organe zu verhindern und Mortalität und Morbidität auf Intensivstationen zu verringern.[14] Es erscheint daher vernünftig, bei Stress und anderen Wachstumsproblemen ausreichende Dosen Ascorbinsäure in das Behandlungsprotokoll aufzunehmen, um die Kollagensynthese zu stimulieren und so den Lysinabbau zu verhindern.

Verbesserung des anabolen Tryptophan-Signalwegs[edit]

Die Umwandlung von Tryptophan in Serotonin und andere Metaboliten hängt von Vitamin B ab6.[15] Wenn der Tryptophan-Katabolismus einen Einfluss auf die Glutarsäure im Gehirn und andere Katabolitenspiegel hat, Vitamin B.6 Die Spiegel sollten im Verlauf der Behandlung mit GA1 routinemäßig untersucht und normalisiert werden.

Management von interkurrenten Krankheiten[edit]

Stress, der durch Infektionen, Fieber oder andere Anforderungen an den Körper verursacht wird, kann zu einer Verschlechterung der Anzeichen und Symptome mit nur teilweiser Genesung führen.

Prognose[edit]

Eine Studie von 2006 mit 279 Patienten ergab, dass 95% der Patienten mit Symptomen (185, 66%) eine enzephalopathische Krise erlitten hatten, in der Regel mit folgenden Hirnschäden. Von den Personen in der Studie starben 49 Kinder und das mittlere Todesalter betrug 6,6 Jahre. Eine Kaplan-Meier-Analyse der Daten schätzte, dass etwa 50% der symptomatischen Fälle im Alter von 25 Jahren sterben würden.[12]

Neuere Studien bieten eine aktualisierte Prognose, bei der Betroffene durch ein angemessenes Ernährungsmanagement und eine Carnitin-Supplementierung die Krankheit mit einer deutlich verbesserten Prognose behandeln können. Durch das Neugeborenen-Screening konnten betroffene Patienten Krisen vermeiden und ein erfülltes Leben führen, ohne das Gehirn zu verletzen. Es ist wichtig, dass die Opfer der Krankheit bei der Geburt oder vor der Geburt diagnostiziert werden und dass alle Variablen streng verwaltet werden, um die Lebensqualität zu erhalten. Bei Verdacht und mangels bestätigter Diagnose (durch genetische Sequenzierung) ist es wichtig, dass das Individuum eine Diät einhält, die alle Proteine ​​einschränkt, und dass der Blutzucker streng überwacht wird. Die WHO hält diese Krankheit nun für vollständig beherrschbar.[16]

Epidemiologie[edit]

GA1 kann als Stoffwechselstörung, neurometabolische Erkrankung, Zerebralparese oder Basalganglienstörung beschrieben werden (es wird auch fälschlicherweise als Shaken-Baby-Syndrom diagnostiziert). Abhängig vom gewählten Paradigma wird GA1 meist mit Vorläufer-Restriktion oder mit Neurorehabilitation behandelt.

Sogenannte “Orphan Diseases” wie GA1 können sein angenommen in breitere Gruppen von Krankheiten (wie Carnitinmangelerkrankungen, Zerebralparesen unterschiedlicher Herkunft, Basalganglienstörungen und andere); Morton et al. (2003b) betonen, dass die akute striatale Nekrose ein charakteristisches pathologisches Merkmal von mindestens 20 anderen Erkrankungen mit sehr unterschiedlichen Ätiologien ist (z. B. HIV-Enzephalopathie-AIDS-Demenzkomplex, Pneumokokken-Meningitis, hypoadrenale Krise, Methylmalonazidämie, Propionazidämie, Verschluss der mittleren Hirnarterie, hypertensiv) akute Vaskulopathie Mycoplasma pneumoniae Infektion, 3-Nitropropionsäure-Intoxikation, spät einsetzende familiäre Dystonie, zerebrovaskuläre abrupte und schwere neonatale Asphyxie (“selektive neuronale Nekrose”)).

Von 279 Patienten, bei denen GA1 gemeldet wurde, waren 185 symptomatisch (zwei Drittel); symptomatisch zu sein wurde als Hinweis auf “geringe Wirksamkeit der Behandlung“. Hochrisiko-Screening, Neugeborenen-Screening und eine Diagnose der Makrozephalie waren die Möglichkeiten, Träger der zu identifizieren GCDH ‘ defektes Gen, das offen gesagt nicht symptomatisch war. Makrozephalie bleibt das Hauptzeichen von GA1 für diejenigen, die in keiner Weise mit GA1 verwandt sind oder von keinem Screening-Programm profitieren. GA1 wurde als “behandelbare Krankheit” angesehen.[12]Zwei Drittel Von den Patienten mit GA1 wird die Behandlung von GA1 nur einen geringen Nutzen haben, sie können jedoch von Behandlungen profitieren, die Opfern von Verschlüssen der mittleren Hirnarterie, AIDS-Demenz und anderen Basalganglienstörungen verabreicht werden: Gehirnimplantate, Stammzellneurorestoration, Wachstumsfaktoren, monoaminerge Mittel, und viele andere Neurorehabilitationsstrategien.

Verweise[edit]

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Weiterführende Literatur[edit]

Externe Links[edit]


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