[{"@context":"http:\/\/schema.org\/","@type":"BlogPosting","@id":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki21\/2020\/12\/30\/von-hippel-lindau-tumorsuppressor-wikipedia\/#BlogPosting","mainEntityOfPage":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki21\/2020\/12\/30\/von-hippel-lindau-tumorsuppressor-wikipedia\/","headline":"Von Hippel-Lindau-Tumorsuppressor – Wikipedia","name":"Von Hippel-Lindau-Tumorsuppressor – Wikipedia","description":"before-content-x4 VHL Verf\u00fcgbare Strukturen PDB Orthologe Suche: PDBe RCSB Liste der PDB-ID-Codes 4WQO, 1LM8, 1LQB, 1VCB, 3ZRC, 3ZRF, 3ZTC, 3ZTD,","datePublished":"2020-12-30","dateModified":"2020-12-30","author":{"@type":"Person","@id":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki21\/author\/lordneo\/#Person","name":"lordneo","url":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki21\/author\/lordneo\/","image":{"@type":"ImageObject","@id":"https:\/\/secure.gravatar.com\/avatar\/44a4cee54c4c053e967fe3e7d054edd4?s=96&d=mm&r=g","url":"https:\/\/secure.gravatar.com\/avatar\/44a4cee54c4c053e967fe3e7d054edd4?s=96&d=mm&r=g","height":96,"width":96}},"publisher":{"@type":"Organization","name":"Enzyklop\u00e4die","logo":{"@type":"ImageObject","@id":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki4\/wp-content\/uploads\/2023\/08\/download.jpg","url":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki4\/wp-content\/uploads\/2023\/08\/download.jpg","width":600,"height":60}},"image":{"@type":"ImageObject","@id":"https:\/\/upload.wikimedia.org\/wikipedia\/commons\/thumb\/1\/13\/Protein_VHL_PDB_1lm8.png\/250px-Protein_VHL_PDB_1lm8.png","url":"https:\/\/upload.wikimedia.org\/wikipedia\/commons\/thumb\/1\/13\/Protein_VHL_PDB_1lm8.png\/250px-Protein_VHL_PDB_1lm8.png","height":"153","width":"250"},"url":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki21\/2020\/12\/30\/von-hippel-lindau-tumorsuppressor-wikipedia\/","wordCount":14403,"articleBody":"     (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});before-content-x4VHLVerf\u00fcgbare StrukturenPDBOrthologe Suche: PDBe RCSB Liste der PDB-ID-Codes4WQO, 1LM8, 1LQB, 1VCB, 3ZRC, 3ZRF, 3ZTC, 3ZTD, 3ZUN, 4AJY, 4AWJ, 4B95, 4B9K, 4BKS, 4BKT, 4W9C, 4W9D, 4W9E, 4W9F, 4W9G, 4W9H, 4W9I, 4W9J, 4W9K, 4W9LKennungenAliaseVHL, HRCA1, RCA1, VHL1, pvon Hippel-Lindau-TumorsuppressorExterne IDsOMIM: 608537 MGI: 103223 HomoloGene: 465 GeneCards: VHL Genort (Maus)Chr.Chromosom 6 (Maus)[2]Band6 E3 | 6 52,81 cMStart113.623.959 bp[2]Ende113.631.633 bp[2]OrthologenSpeziesMenschMausEntrezEnsemblUniProtRefSeq (mRNA)RefSeq (Protein)Standort (UCSC)Chr 3: 10,14 – 10,15 MbChr 6: 113,62 – 113,63 MbPubMed-Suche[3][4]Wikidata       (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});after-content-x4Das Von Hippel-Lindau-Tumorsuppressor auch bekannt als pVHL ist ein Protein, das beim Menschen von der kodiert wird VHL Gen.  Mutationen des VHL-Gens sind mit der Von-Hippel-Lindau-Krankheit assoziiert.[5]Table of ContentsFunktion[edit]Pathologie[edit]Behandlung[edit]Interaktionen[edit]Siehe auch[edit]Verweise[edit]Weiterf\u00fchrende Literatur[edit]Externe Links[edit]Funktion[edit]Das vom VHL-Gen codierte Protein ist die Substraterkennungskomponente eines Proteinkomplexes, der Elongin B, Elongin C und Cullin-2 enth\u00e4lt und E3-Ubiquitin-Ligase-Aktivit\u00e4t besitzt.  Dieser Komplex ist an der Ubiquitinierung und dem anschlie\u00dfenden Abbau von Hypoxie-induzierbaren Faktoren (HIFs) beteiligt, bei denen es sich um Transkriptionsfaktoren handelt, die eine zentrale Rolle bei der Regulierung der Genexpression als Reaktion auf sich \u00e4ndernde Sauerstoffspiegel spielen.  Es wird auch berichtet, dass die RNA-Polymerase-II-Untereinheit POLR2G \/ RPB7 ein Ziel dieses Proteins ist.  Alternativ wurden gesplei\u00dfte Transkriptvarianten beobachtet, die unterschiedliche Isoformen codieren.[6]       (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});after-content-x4  Die Regulation von HIF1\u03b1 durch pVHL.  Unter normalen Sauerstoffwerten bindet HIF1\u03b1 pVHL \u00fcber 2 hydroxylierte Prolinreste und wird durch pVHL polyubiquitiniert.  Dies f\u00fchrt zu seinem Abbau \u00fcber das Proteasom.  W\u00e4hrend der Hypoxie werden die Prolinreste nicht hydroxyliert und pVHL kann nicht binden.  HIF1\u03b1 bewirkt die Transkription von Genen, die das Hypoxie-Antwortelement enthalten.  Bei der VHL-Krankheit verursachen genetische Mutationen Ver\u00e4nderungen des pVHL-Proteins, \u00fcblicherweise der HIF1\u03b1-Bindungsstelle.Das resultierende Protein wird in zwei Formen hergestellt, einem 18 kDa und einem 30 kDa Protein, das als Tumorsuppressor fungiert.  Es wird angenommen, dass die Hauptwirkung des VHL-Proteins seine E3-Ubiquitin-Ligase-Aktivit\u00e4t ist, die dazu f\u00fchrt, dass bestimmte Zielproteine \u200b\u200bf\u00fcr den Abbau “markiert” werden.Das am meisten erforschte dieser Ziele ist der durch Hypoxie induzierbare Faktor 1a (HIF1a), ein Transkriptionsfaktor, der die Expression einer Reihe von Angiogenese-bezogenen Faktoren induziert.[7]HIFs sind f\u00fcr das Tumorwachstum notwendig, da die meisten Krebsarten eine hohe Stoffwechselaktivit\u00e4t erfordern und nur durch strukturell oder funktionell unzureichende Gef\u00e4\u00dfe versorgt werden.  Die Aktivierung von HIFs erm\u00f6glicht eine verst\u00e4rkte Angiogenese, die wiederum eine erh\u00f6hte Glukoseaufnahme erm\u00f6glicht.  W\u00e4hrend HIFs haupts\u00e4chlich unter hypoxischen Bedingungen aktiv sind, zeigen VHL-defekte Nierenkarzinomzellen eine konstitutive Aktivierung von HIF selbst in sauerstoffhaltigen Umgebungen.       (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});after-content-x4Es ist klar, dass VHL und HIF eng zusammenarbeiten.  Erstens beeinflussen alle getesteten Nierenzellkarzinom-Mutationen in VHL die F\u00e4higkeit des Proteins, HIF zu modifizieren.  Zus\u00e4tzlich kann eine HIF-Aktivierung in den fr\u00fchesten Ereignissen der Tumorentstehung bei Patienten mit VHL-Syndrom nachgewiesen werden.  In normalen Zellen unter hypoxischen Bedingungen wird HIF1A mit geringer Aktivierung von HIF2A aktiviert.  Bei Tumoren ist das Gleichgewicht von HIF1A und HIF2A jedoch in Richtung HIF2A gekippt.  W\u00e4hrend HIF1A als proapoptotischer Faktor dient, interagiert HIF2A mit Cyclin D1.  Dies f\u00fchrt zu einem erh\u00f6hten \u00dcberleben aufgrund niedrigerer Apoptoseraten und einer erh\u00f6hten Proliferation aufgrund der Aktivierung von Cyclin D1.[8]  J\u00fcngste genomweite Analysen der HIF-Bindung bei Nierenkrebs zeigten, dass HIF1A stromaufw\u00e4rts von Genen mit gr\u00f6\u00dftenteils guter Prognose bindet, w\u00e4hrend HIF2A stromaufw\u00e4rts an Gene mit stark schlechter Prognose bindet.  Dies weist darauf hin, dass die Verteilung des HIF-Transkriptionsfaktors bei Nierenkrebs f\u00fcr die Bestimmung des Ergebnisses der Patienten von gro\u00dfer Bedeutung ist.[9]In der normalen Zelle mit aktivem VHL-Protein wird HIF alpha durch Hydroxylierung in Gegenwart von Sauerstoff reguliert.  Wenn Eisen, 2-Oxoglutarat und Sauerstoff vorhanden sind, wird HIF durch HIF-Hydroxylasen inaktiviert.  Die Hydroxylierung von HIF erzeugt eine Bindungsstelle f\u00fcr pVHL (das Proteinprodukt des VHL-Gens).[10]  pVHL steuert die Polyubiquitylierung von HIF1A und stellt sicher, dass dieses Protein vom Proteasom abgebaut wird.  Unter hypoxischen Bedingungen akkumulieren HIF1A-Untereinheiten und binden an HIFB.  Dieses Heterodimer von HIF ist ein Transkriptionsfaktor, der Gene aktiviert, die f\u00fcr Proteine \u200b\u200bwie den vaskul\u00e4ren endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) und Erythropoetin kodieren, Proteine, die beide an der Angiogenese beteiligt sind.  Zellen mit abnormalem pVHL k\u00f6nnen die Bildung dieser Dimere nicht st\u00f6ren und verhalten sich daher selbst in sauerstoffhaltigen Umgebungen hypoxisch.HIF wurde auch mit mTOR verbunden, einem zentralen Controller f\u00fcr Wachstumsentscheidungen.  K\u00fcrzlich wurde gezeigt, dass die HIF-Aktivierung mTOR inaktivieren kann.[11]HIF kann helfen, die organspezifische Natur des VHL-Syndroms zu erkl\u00e4ren.  Es wurde die Theorie aufgestellt, dass eine konstitutive Aktivierung von HIF in jeder Zelle zu Krebs f\u00fchren k\u00f6nnte, dass jedoch redundante HIF-Regulatoren in Organen vorhanden sind, die nicht vom VHL-Syndrom betroffen sind.  Diese Theorie wurde mehrfach widerlegt, da bei allen Zelltypen der Verlust der VHL-Funktion zur konstitutiven Aktivierung von HIF und seinen nachgeschalteten Wirkungen f\u00fchrt.  Eine andere Theorie besagt, dass, obwohl in allen Zellen der Verlust von VHL zur Aktivierung von HIF f\u00fchrt, in die meisten Zellen f\u00fchrt dies zu keinem Vorteil bei der Proliferation oder dem \u00dcberleben.  Zus\u00e4tzlich f\u00fchrt die Art der Mutation im VHL-Protein zu ph\u00e4notypischen Manifestationen im sich entwickelnden Krebsmuster.  Nonsense- oder Deletionsmutationen des VHL-Proteins wurden mit Typ-1-VHL mit einem geringen Risiko f\u00fcr Ph\u00e4ochromozytome (Nebennierentumoren) in Verbindung gebracht.  Typ 2 VHL wurde mit Missense-Mutationen in Verbindung gebracht und ist mit einem hohen Risiko f\u00fcr Ph\u00e4ochromozytome verbunden.  Typ 2 wurde auch weiter unterteilt, basierend auf den Risiken eines Nierenzellkarzinoms.  Bei den Typen 1, 2A und 2B ist die Mutante pVHL in der HIF-Regulation defekt, w\u00e4hrend die Typ 2C-Mutante in der Proteinkinase C-Regulation defekt ist.[10]  Diese Genotyp-Ph\u00e4notyp-Korrelationen legen nahe, dass Missense-Mutationen von pVHL zu einem “Funktionsgewinn” -Protein f\u00fchren.[12]Die Beteiligung an VHL bei Nierenzellkrebs kann \u00fcber mehrere Merkmale von Nierenzellen erkl\u00e4rt werden.  Erstens sind sie empfindlicher gegen\u00fcber den Auswirkungen von Wachstumsfaktoren, die nach der HIF-Aktivierung erzeugt werden, als andere Zellen.  Zweitens ist die Verbindung zu Cyclin D1 (wie oben erw\u00e4hnt) nur in Nierenzellen zu sehen.  Schlie\u00dflich arbeiten viele Zellen in der Niere normalerweise unter hypoxischen Bedingungen.  Dies kann ihnen in hypoxischen Umgebungen einen proliferativen Vorteil gegen\u00fcber anderen Zellen verschaffen.[10]Zus\u00e4tzlich zu seiner Wechselwirkung mit HIF kann das VHL-Protein auch mit Tubulin assoziieren.[13]  Es ist dann in der Lage, Mikrotubuli zu stabilisieren und somit zu verl\u00e4ngern.  Diese Funktion spielt eine Schl\u00fcsselrolle bei der Stabilisierung der Spindel w\u00e4hrend der Mitose.  Das L\u00f6schen von VHL f\u00fchrt zu einer drastischen Zunahme von falsch ausgerichteten und rotierenden Spindeln w\u00e4hrend der Mitose.  Durch einen noch nicht bekannten Mechanismus erh\u00f6ht VHL auch die Konzentration von MAD2, einem wichtigen Protein des Spindelpr\u00fcfpunkts.  Somit f\u00fchrt der VHL-Verlust zu einem geschw\u00e4chten Kontrollpunkt und anschlie\u00dfend zu einer Fehlregistrierung und Aneuploidie der Chromosomen.Pathologie[edit]Das Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL) ist ein dominant vererbtes erbliches Krebssyndrom, das f\u00fcr eine Vielzahl von b\u00f6sartigen und gutartigen Tumoren des Auges, des Gehirns, des R\u00fcckenmarks, der Niere, der Bauchspeicheldr\u00fcse und der Nebennieren pr\u00e4disponiert ist.  Eine Keimbahnmutation dieses Gens ist die Grundlage f\u00fcr die famili\u00e4re Vererbung des VHL-Syndroms.  Personen mit VHL-Syndrom erben eine Mutation im VHL-Protein, die dazu f\u00fchrt, dass die normale Funktion des Proteins verloren geht oder ver\u00e4ndert wird.  Im Laufe der Zeit kann eine sporadische Mutation in der zweiten Kopie des VHL-Proteins zu Karzinomen f\u00fchren, insbesondere zu H\u00e4mangioblastomen, die Leber und Nieren betreffen, sowie zu renalen (und vaginalen) klarzelligen Adenokarzinomen.Der Verlust der VHL-Proteinaktivit\u00e4t f\u00fchrt zu einer erh\u00f6hten Menge an HIF1a und damit zu erh\u00f6hten Mengen an angiogenen Faktoren, einschlie\u00dflich VEGF und PDGF.  Dies f\u00fchrt wiederum zu einem unregulierten Blutgef\u00e4\u00dfwachstum, eine der Voraussetzungen f\u00fcr einen Tumor.  Zus\u00e4tzlich wurde VHL in die Aufrechterhaltung des differenzierten Ph\u00e4notyps in Nierenzellen einbezogen.[8]  Dar\u00fcber hinaus haben Zellkulturexperimente mit VHL – \/ – Zellen gezeigt, dass die Zugabe von pVHL einen \u00dcbergang von Mesenchym zu Epithel induzieren kann.  Diese Hinweise legen nahe, dass VHL eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung eines differenzierten Ph\u00e4notyps in der Zelle spielt.[10]Zus\u00e4tzlich ist pVHL wichtig f\u00fcr die Bildung einer extrazellul\u00e4ren Matrix.[12]  Dieses Protein kann auch bei der Hemmung von Matrixmetalloproteinasen wichtig sein.  Diese Ideen sind \u00e4u\u00dferst wichtig f\u00fcr die Metastasierung von Zellen mit VHL-Mangel.  Bei der klassischen VHL-Krankheit scheint ein einzelnes Wildtyp-Allel in der VHL ausreichend zu sein, um eine normale kardiopulmonale Funktion aufrechtzuerhalten.[14]Behandlung[edit]Vorgeschlagene Ziele f\u00fcr VHL-bedingte Krebserkrankungen umfassen Ziele des HIF-Signalwegs, wie z. B. VEGF.  Inhibitoren des VEGF-Rezeptors Sorafenib, Sunitinib, Pazopanib und k\u00fcrzlich Axitinib wurden von der FDA zugelassen.[10]  Der mTOR-Inhibitor Rapamycin[15]  Analoga Everolimus und Temsirolimus oder VEGF monoklonaler Antik\u00f6rper Bevacizumab k\u00f6nnen ebenfalls eine Option sein.Da Eisen, 2-Oxoglutarat und Sauerstoff f\u00fcr die Inaktivierung von HIF notwendig sind, wurde angenommen, dass ein Mangel an diesen Cofaktoren die F\u00e4higkeit von Hydroxylasen zur Inaktivierung von HIF verringern k\u00f6nnte.  Eine k\u00fcrzlich durchgef\u00fchrte Studie hat gezeigt, dass in Zellen mit einer hohen Aktivierung von HIF selbst in sauerstoffhaltigen Umgebungen die Versorgung der Zellen mit Ascorbat umgekehrt wurde.[16]  Daher kann Vitamin C eine potenzielle Behandlung f\u00fcr HIF-induzierte Tumoren sein.Interaktionen[edit]Es wurde gezeigt, dass der Tumorsuppressor von Hippel-Lindau interagiert mit:CCDC82,CUL2,[17][18][19][20][21]Filamin,[22][23]HIF1AN,[24]HIF1A,[24][25][26][27][28][29][30][31][32][33]Nervenwachstumsfaktor IB,[25]PHF17,[22]PSMC3,[27]SAP130,[17]TCEB1,[18][19][20][23][25][26][34]TCEB2,[17][18][19][20][26]  undUSP33.[34]Siehe auch[edit]Verweise[edit]^ ein b c GRCh38: Ensembl-Version 89: ENSG00000134086 – Ensembl, Mai 2017^ ein b c GRCm38: Ensembl-Version 89: ENSMUSG00000033933 – Ensembl, Mai 2017^ “Human PubMed Referenz:”. Nationales Zentrum f\u00fcr biotechnologische Informationen, US National Library of Medicine.^ “Maus PubMed Referenz:”. 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