[{"@context":"http:\/\/schema.org\/","@type":"BlogPosting","@id":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki25\/2021\/07\/06\/schrotflinten-sequenzierung-wikipedia\/#BlogPosting","mainEntityOfPage":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki25\/2021\/07\/06\/schrotflinten-sequenzierung-wikipedia\/","headline":"Schrotflinten-Sequenzierung \u2013 Wikipedia","name":"Schrotflinten-Sequenzierung \u2013 Wikipedia","description":"Methode zur Sequenzierung zuf\u00e4lliger DNA-Str\u00e4nge In der Genetik, Schrotflinten-Sequenzierung ist eine Methode zur Sequenzierung zuf\u00e4lliger DNA-Str\u00e4nge. 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Es ist in Analogie zu der schnell expandierenden, quasi zuf\u00e4lligen Schussgruppierung einer Schrotflinte benannt.Die Kettenabbruchmethode der DNA-Sequenzierung (“Sanger-Sequenzierung”) kann nur f\u00fcr kurze DNA-Str\u00e4nge von 100 bis 1000 Basenpaaren verwendet werden.  Aufgrund dieser Gr\u00f6\u00dfenbeschr\u00e4nkung werden l\u00e4ngere Sequenzen in kleinere Fragmente unterteilt, die separat sequenziert werden k\u00f6nnen, und diese Sequenzen werden zu der Gesamtsequenz zusammengesetzt.Es gibt zwei Hauptmethoden f\u00fcr diesen Fragmentierungs- und Sequenzierungsprozess.  Das Primer-Walking (oder “Chromosom-Walking”) durchl\u00e4uft den gesamten Strang St\u00fcck f\u00fcr St\u00fcck, w\u00e4hrend die Shotgun-Sequenzierung ein schnellerer, aber komplexerer Prozess ist, der zuf\u00e4llige Fragmente verwendet.  Bei der Schrotflintensequenzierung[1][2]  Die DNA wird zuf\u00e4llig in zahlreiche kleine Segmente zerlegt, die mit der Kettenabbruchmethode sequenziert werden liest.  Mehrere \u00fcberlappende Reads f\u00fcr die Ziel-DNA werden erhalten, indem mehrere Runden dieser Fragmentierung und Sequenzierung durchgef\u00fchrt werden.  Computerprogramme verwenden dann die \u00fcberlappenden Enden verschiedener Lesevorg\u00e4nge, um sie zu einer kontinuierlichen Sequenz zusammenzusetzen.[1]Die Shotgun-Sequenzierung war eine der Vorl\u00e4ufertechnologien, die daf\u00fcr verantwortlich war, die Sequenzierung des gesamten Genoms zu erm\u00f6glichen.Table of ContentsBeispiel[edit]Gesamtgenom-Shotgun-Sequenzierung[edit]Geschichte[edit]Paired-End-Sequenzierung[edit]Ansatz[edit]Versammlung[edit]Vor-und Nachteile[edit]Abdeckung[edit]Hierarchische Shotgun-Sequenzierung[edit]Neuere Sequenzierungstechnologien[edit]Metagenomische Shotgun-Sequenzierung[edit]Siehe auch[edit]Verweise[edit]Weiterlesen[edit]Externe Links[edit]Beispiel[edit]Betrachten Sie zum Beispiel die folgenden zwei Runden von Schrotflinten-Lesevorg\u00e4ngen:  StrandReihenfolgeOriginalAGCATGCTGCAGTCATGCTTAGGCTAErste Shotgun-SequenzAGCATGCTGCAGTCATGCT--------------------------TAGGCTAZweite SchrotflintensequenzAGCATG--------------------------CTGCAGTCATGCTTAGGCTAWiederaufbauAGCATGCTGCAGTCATGCTTAGGCTAIn diesem extrem vereinfachten Beispiel deckt keiner der Reads die volle L\u00e4nge der Originalsequenz ab, aber die vier Reads k\u00f6nnen unter Verwendung der \u00dcberlappung ihrer Enden zu der Originalsequenz zusammengesetzt werden, um sie auszurichten und zu ordnen.  In der Realit\u00e4t werden bei diesem Prozess enorme Informationsmengen verwendet, die voller Mehrdeutigkeiten und Sequenzierungsfehler sind.  Der Zusammenbau komplexer Genome wird zus\u00e4tzlich durch die gro\u00dfe F\u00fclle sich wiederholender Sequenzen erschwert, so dass \u00e4hnliche kurze Reads von v\u00f6llig unterschiedlichen Teilen der Sequenz stammen k\u00f6nnen.Viele \u00fcberlappende Reads f\u00fcr jedes Segment der urspr\u00fcnglichen DNA sind notwendig, um diese Schwierigkeiten zu \u00fcberwinden und die Sequenz genau zusammenzusetzen.  Um beispielsweise das Humangenomprojekt abzuschlie\u00dfen, wurde der gr\u00f6\u00dfte Teil des menschlichen Genoms mit 12X oder h\u00f6her sequenziert Abdeckung;  das hei\u00dft, jede Base in der endg\u00fcltigen Sequenz war im Durchschnitt bei 12 verschiedenen Lesevorg\u00e4ngen vorhanden.  Trotzdem konnten die derzeitigen Methoden (Stand 2004) f\u00fcr etwa 1% des (euchromatischen) menschlichen Genoms keine zuverl\u00e4ssige Sequenz isolieren oder zusammenstellen.[3]Gesamtgenom-Shotgun-Sequenzierung[edit]Geschichte[edit]Die Shotgun-Sequenzierung des gesamten Genoms f\u00fcr kleine Genome (4000 bis 7000 Basenpaare) wurde erstmals 1979 vorgeschlagen.[1]  Das erste Genom, das durch Shotgun-Sequenzierung sequenziert wurde, war das des Blumenkohlmosaikvirus, das 1981 ver\u00f6ffentlicht wurde.[4][5]Paired-End-Sequenzierung[edit]Eine breitere Anwendung profitierte von der paarweisen Endsequenzierung, umgangssprachlich bekannt als Doppellauf-Schrotflinten-Sequenzierung.  Als Sequenzierungsprojekte begannen, l\u00e4ngere und kompliziertere DNA-Sequenzen zu \u00fcbernehmen, begannen mehrere Gruppen zu erkennen, dass durch die Sequenzierung beider Enden eines DNA-Fragments n\u00fctzliche Informationen erhalten werden konnten.  Obwohl das Sequenzieren beider Enden desselben Fragments und das Nachverfolgen der gepaarten Daten m\u00fchsamer war als das Sequenzieren eines einzelnen Endes von zwei verschiedenen Fragmenten, war das Wissen, dass die beiden Sequenzen in entgegengesetzte Richtungen orientiert waren und ungef\u00e4hr die L\u00e4nge eines Fragments voneinander hatten ein anderer war wertvoll bei der Rekonstruktion der Sequenz des urspr\u00fcnglichen Zielfragments.Geschichte.  Die erste ver\u00f6ffentlichte Beschreibung der Verwendung von gepaarten Enden war 1990[6]  als Teil der Sequenzierung des humanen HGPRT-Locus, obwohl die Verwendung von gepaarten Enden auf das Schlie\u00dfen von L\u00fccken nach der Anwendung eines traditionellen Shotgun-Sequenzierungsansatzes beschr\u00e4nkt war.  Die erste theoretische Beschreibung einer reinen paarweisen Endsequenzierungsstrategie unter der Annahme von Fragmenten konstanter L\u00e4nge erfolgte 1991.[7]    Zu dieser Zeit bestand in der Gemeinschaft Konsens, dass die optimale Fragmentl\u00e4nge f\u00fcr die paarweise Endsequenzierung das Dreifache der Sequenzlesel\u00e4nge betragen w\u00fcrde.  1995 haben Roach et al.[8]  f\u00fchrten die Innovation der Verwendung von Fragmenten unterschiedlicher Gr\u00f6\u00dfe ein und demonstrierten, dass eine reine paarweise Endsequenzierungsstrategie auf gro\u00dfen Targets m\u00f6glich w\u00e4re.  Die Strategie wurde anschlie\u00dfend vom Institut f\u00fcr Genomforschung (TIGR) \u00fcbernommen, um das Genom des Bakteriums zu sequenzieren Haemophilus influenzae im Jahr 1995,[9]  und dann von Celera Genomics, um die Drosophila melanogaster (Fruchtfliege) Genom im Jahr 2000,[10]  und anschlie\u00dfend das menschliche Genom.Ansatz[edit]Um die Strategie anzuwenden, wird ein DNA-Strang mit hohem Molekulargewicht in zuf\u00e4llige Fragmente zerlegt, gr\u00f6\u00dfenselektiert (normalerweise 2, 10, 50 und 150 kb) und in einen geeigneten Vektor kloniert.  Die Klone werden dann von beiden Enden unter Verwendung des Kettenabbruchverfahrens sequenziert, was zwei kurze Sequenzen ergibt.  Jede Folge hei\u00dft an Ende lesen oder lese 1 und lese 2 und zwei Lesevorg\u00e4nge desselben Klons werden als . bezeichnet paare.  Da das Kettenabbruchverfahren normalerweise nur Lesevorg\u00e4nge zwischen 500 und 1000 Basen erzeugen kann, \u00fcberlappen sich in allen au\u00dfer den kleinsten Klonen die Paarungspaare selten.Versammlung[edit]Die urspr\u00fcngliche Sequenz wird aus den Lesevorg\u00e4ngen unter Verwendung einer Sequenzmontagesoftware rekonstruiert.  Zuerst werden \u00fcberlappende Lesevorg\u00e4nge in l\u00e4ngeren zusammengesetzten Sequenzen zusammengefasst, die als bekannt sind contigs.  Contigs k\u00f6nnen miteinander verkn\u00fcpft werden in Ger\u00fcste durch Verfolgen von Verbindungen zwischen Paaren.  Der Abstand zwischen den Contigs kann aus den Paarungspositionen abgeleitet werden, wenn die durchschnittliche Fragmentl\u00e4nge der Bibliothek bekannt ist und ein schmales Abweichungsfenster hat.  Abh\u00e4ngig von der Gr\u00f6\u00dfe der L\u00fccke zwischen den Contigs k\u00f6nnen verschiedene Techniken verwendet werden, um die Reihenfolge in den L\u00fccken zu finden.  Wenn die L\u00fccke klein ist (5-20 kb), dann ist die Verwendung der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) erforderlich, um die Region zu amplifizieren, gefolgt von einer Sequenzierung.  Wenn die L\u00fccke gro\u00df ist (> 20 kb), wird das gro\u00dfe Fragment in spezielle Vektoren wie bakterielle k\u00fcnstliche Chromosomen (BAC) kloniert, gefolgt von der Sequenzierung des Vektors.Vor-und Nachteile[edit]Bef\u00fcrworter dieses Ansatzes argumentieren, dass es m\u00f6glich ist, das gesamte Genom auf einmal mit gro\u00dfen Sequenzer-Arrays zu sequenzieren, was den gesamten Prozess viel effizienter macht als traditionellere Ans\u00e4tze.  Kritiker argumentieren, dass, obwohl die Technik gro\u00dfe DNA-Regionen schnell sequenziert, ihre F\u00e4higkeit, diese Regionen korrekt zu verkn\u00fcpfen, verd\u00e4chtig ist, insbesondere bei Genomen mit sich wiederholenden Regionen.  Da Sequenzmontageprogramme immer ausgefeilter werden und die Rechenleistung billiger wird, kann es m\u00f6glich sein, diese Einschr\u00e4nkung zu \u00fcberwinden.[citation needed]Abdeckung[edit]Die Abdeckung (Read-Tiefe oder -Tiefe) ist die durchschnittliche Anzahl von Reads, die ein gegebenes Nukleotid in der rekonstruierten Sequenz repr\u00e4sentieren.  Es kann aus der L\u00e4nge des urspr\u00fcnglichen Genoms berechnet werden (G), die Anzahl der Lesevorg\u00e4nge (Nein) und die durchschnittliche Lesel\u00e4nge (L) wie Nein\u00d7L\/G{displaystyle Nmal L\/G}.  Ein hypothetisches Genom mit 2.000 Basenpaaren, das aus 8 Lesevorg\u00e4ngen mit einer durchschnittlichen L\u00e4nge von 500 Nukleotiden rekonstruiert wurde, weist beispielsweise eine doppelte Redundanz auf.  Dieser Parameter erm\u00f6glicht es auch, andere Gr\u00f6\u00dfen abzusch\u00e4tzen, beispielsweise den Prozentsatz des Genoms, der von Reads abgedeckt wird (manchmal auch Coverage genannt).  Eine hohe Abdeckung bei der Schrotflinten-Sequenzierung ist erw\u00fcnscht, da sie Fehler beim Basisruf und der Montage vermeiden kann.  Das Thema der DNA-Sequenzierungstheorie befasst sich mit den Beziehungen solcher Gr\u00f6\u00dfen.Manchmal wird unterschieden zwischen Sequenzabdeckung und physische Abdeckung.  Sequence Coverage ist die durchschnittliche H\u00e4ufigkeit, mit der eine Base gelesen wird (wie oben beschrieben).  Die physische Abdeckung ist die durchschnittliche H\u00e4ufigkeit, mit der eine Basis gelesen oder von gepaarten Lesevorg\u00e4ngen \u00fcberspannt wird.[11]Hierarchische Shotgun-Sequenzierung[edit]  Bei der Whole Genome Shotgun Sequencing (oben) wird das gesamte Genom zuf\u00e4llig in kleine Fragmente (entsprechend der Gr\u00f6\u00dfe f\u00fcr die Sequenzierung) zerlegt und dann wieder zusammengesetzt.  Bei der hierarchischen Shotgun-Sequenzierung (unten) wird das Genom zun\u00e4chst in gr\u00f6\u00dfere Segmente zerlegt.  Nachdem die Reihenfolge dieser Segmente abgeleitet wurde, werden sie weiter in Fragmente geschnitten, die f\u00fcr die Sequenzierung geeignet bemessen sind.Obwohl die Shotgun-Sequenzierung theoretisch auf ein Genom jeder Gr\u00f6\u00dfe angewendet werden kann, war ihre direkte Anwendung auf die Sequenzierung gro\u00dfer Genome (zum Beispiel des menschlichen Genoms) bis Ende der 1990er Jahre begrenzt, als der technologische Fortschritt die Handhabung der riesigen Mengen praktisch machte komplexer Daten, die in den Prozess eingebunden sind.[12]  Historisch wurde angenommen, dass die vollst\u00e4ndige Genom-Shotgun-Sequenzierung sowohl durch die schiere Gr\u00f6\u00dfe gro\u00dfer Genome als auch durch die Komplexit\u00e4t begrenzt ist, die durch den hohen Prozentsatz an repetitiver DNA (mehr als 50% f\u00fcr das menschliche Genom) in gro\u00dfen Genomen hinzugef\u00fcgt wird.[13]  Es war nicht allgemein anerkannt, dass eine vollst\u00e4ndige Genom-Shotgun-Sequenz eines gro\u00dfen Genoms zuverl\u00e4ssige Daten liefern w\u00fcrde.  Aus diesen Gr\u00fcnden mussten andere Strategien verwendet werden, die die Rechenlast der Sequenzmontage verringerten, bevor die Shotgun-Sequenzierung durchgef\u00fchrt wurde.[13]Bei der hierarchischen Sequenzierung, auch bekannt als Top-Down-Sequenzierung, wird vor der eigentlichen Sequenzierung eine physikalische Karte mit niedriger Aufl\u00f6sung des Genoms erstellt.  Aus dieser Karte wird eine minimale Anzahl von Fragmenten, die das gesamte Chromosom abdecken, f\u00fcr die Sequenzierung ausgew\u00e4hlt.[14]  Auf diese Weise ist ein Minimum an Hochdurchsatz-Sequenzierung und -Assembly erforderlich.Das amplifizierte Genom wird zuerst in gr\u00f6\u00dfere St\u00fccke (50-200 kb) geschnitten und unter Verwendung von BACs oder P1-abgeleiteten k\u00fcnstlichen Chromosomen (PAC) in einen bakteriellen Wirt kloniert.  Da mehrere Genomkopien zuf\u00e4llig geschert wurden, haben die in diesen Klonen enthaltenen Fragmente unterschiedliche Enden, und mit ausreichender Abdeckung (siehe Abschnitt oben) findet man a finding Ger\u00fcst von BAC-Contigs, die das gesamte Genom abdecken, ist theoretisch m\u00f6glich.  Dieses Ger\u00fcst hei\u00dft a Fliesenpfad.  Ein BAC-Contig, das den gesamten interessierenden genomischen Bereich abdeckt, bildet den Kachelpfad.  Sobald ein Kachelpfad gefunden wurde, werden die BACs, die diesen Pfad bilden, zuf\u00e4llig in kleinere Fragmente zerlegt und k\u00f6nnen mit der Shotgun-Methode in kleinerem Ma\u00dfstab sequenziert werden.Obwohl die vollst\u00e4ndigen Sequenzen der BAC-Contigs nicht bekannt sind, sind ihre Orientierungen relativ zueinander bekannt.  Es gibt mehrere Methoden, um diese Reihenfolge abzuleiten und die BACs auszuw\u00e4hlen, die einen Kachelpfad bilden.  Die allgemeine Strategie beinhaltet die Identifizierung der Positionen der Klone relativ zueinander und die anschlie\u00dfende Auswahl der wenigsten Klone, die erforderlich sind, um ein zusammenh\u00e4ngendes Ger\u00fcst zu bilden, das den gesamten interessierenden Bereich abdeckt.  Die Reihenfolge der Klone wird durch Bestimmung der Art und Weise ihrer \u00dcberlappung abgeleitet.[15]  \u00dcberlappende Klone k\u00f6nnen auf verschiedene Weise identifiziert werden.  Eine kleine radioaktiv oder chemisch markierte Sonde, die eine sequenzmarkierte Stelle (STS) enth\u00e4lt, kann auf einen Mikroarray hybridisiert werden, auf dem die Klone gedruckt werden.[15]  Auf diese Weise werden alle Klone identifiziert, die eine bestimmte Sequenz im Genom enthalten.  Das Ende eines dieser Klone kann dann sequenziert werden, um eine neue Sonde zu erhalten, und der Vorgang kann in einer Methode namens Chromosomen-Walking wiederholt werden.Alternativ kann die BAC-Bibliothek restriktionsverdaut werden.  Von zwei Klonen, die mehrere Fragmentgr\u00f6\u00dfen gemeinsam haben, wird gefolgert, dass sie \u00fcberlappen, weil sie mehrere \u00e4hnlich beabstandete Restriktionsschnittstellen gemeinsam enthalten.[15]  Dieses Verfahren der genomischen Kartierung wird als Restriktions-Fingerprinting bezeichnet, da es einen Satz von Restriktionsstellen identifiziert, die in jedem Klon enthalten sind.  Sobald die \u00dcberlappung zwischen den Klonen gefunden wurde und ihre Reihenfolge relativ zum Genom bekannt ist, wird ein Ger\u00fcst einer minimalen Teilmenge dieser Contigs, das das gesamte Genom abdeckt, Shotgun-sequenziert.[14]Da zuerst eine Karte mit niedriger Aufl\u00f6sung des Genoms erstellt wird, ist die hierarchische Shotgun-Sequenzierung langsamer als die Shotgun-Sequenzierung des gesamten Genoms, beruht jedoch weniger stark auf Computeralgorithmen als die Shotgun-Sequenzierung des gesamten Genoms.  Der Prozess der umfangreichen BAC-Bibliothekserstellung und der Kachelpfadauswahl macht jedoch die hierarchische Shotgun-Sequenzierung langsam und arbeitsintensiv.  Jetzt, da die Technologie verf\u00fcgbar ist und die Zuverl\u00e4ssigkeit der Daten nachgewiesen ist,[13]  Die Geschwindigkeit und Kosteneffizienz der Shotgun-Sequenzierung des gesamten Genoms hat sie zur prim\u00e4ren Methode f\u00fcr die Genomsequenzierung gemacht.Neuere Sequenzierungstechnologien[edit]Die klassische Shotgun-Sequenzierung basierte auf der Sanger-Sequenzierungsmethode: Dies war die fortschrittlichste Technik zur Sequenzierung von Genomen von etwa 1995 bis 2005.  Die Shotgun-Strategie wird auch heute noch angewendet, jedoch mit anderen Sequenzierungstechnologien, wie Short-Read-Sequenzierung und Long-Read-Sequenzierung.Short-Read- oder “Next-Gen”-Sequenzierung erzeugt k\u00fcrzere Reads (\u00fcberall zwischen 25 und 500 bp), aber viele Hunderttausende oder Millionen von Reads in relativ kurzer Zeit (in der Gr\u00f6\u00dfenordnung eines Tages).[16]Dies f\u00fchrt zu einer hohen Abdeckung, aber der Montageprozess ist viel rechenintensiver.  Diese Technologien sind der Sanger-Sequenzierung aufgrund des hohen Datenvolumens und der relativ kurzen Zeit, die f\u00fcr die Sequenzierung eines ganzen Genoms ben\u00f6tigt wird, weit \u00fcberlegen.[17]Metagenomische Shotgun-Sequenzierung[edit]Reads mit einer L\u00e4nge von 400-500 Basenpaaren reichen aus, um die Spezies oder den Stamm des Organismus, aus dem die DNA stammt, zu bestimmen, vorausgesetzt, sein Genom ist bereits bekannt, z k-mer-basierte taxonomische Klassifikator-Software.  Mit Millionen von Reads aus der Next-Generation-Sequenzierung einer Umweltprobe ist es m\u00f6glich, einen vollst\u00e4ndigen \u00dcberblick \u00fcber jedes komplexe Mikrobiom mit Tausenden von Arten wie der Darmflora zu erhalten.  Vorteile gegen\u00fcber der 16S rRNA-Amplikon-Sequenzierung sind: nicht auf Bakterien beschr\u00e4nkt;  Klassifizierung auf Stammebene, bei der die Amplikon-Sequenzierung nur die Gattung erh\u00e4lt;  und die M\u00f6glichkeit, ganze Gene zu extrahieren und ihre Funktion als Teil des Metagenoms zu spezifizieren.[18]Die Sensitivit\u00e4t der metagenomischen Sequenzierung macht sie zu einer attraktiven Wahl f\u00fcr den klinischen Einsatz.[19]Es betont jedoch das Problem der Kontamination der Probe oder der Sequenzierungspipeline.[20]Siehe auch[edit]Verweise[edit]^ ein b c Staden, R. (1979). “Eine Strategie der DNA-Sequenzierung unter Verwendung von Computerprogrammen”. Nukleins\u00e4ureforschung. 6 (70): 2601\u201310.  mach:10.1093\/nar\/6.7.2601.  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PMID 28356418.Weiterlesen[edit]Externe Links[edit] Dieser Artikel enth\u00e4lt gemeinfreies Material aus dem Dokument National Center for Biotechnology Information: “NCBI-Handbuch”."},{"@context":"http:\/\/schema.org\/","@type":"BreadcrumbList","itemListElement":[{"@type":"ListItem","position":1,"item":{"@id":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki25\/#breadcrumbitem","name":"Enzyklop\u00e4die"}},{"@type":"ListItem","position":2,"item":{"@id":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki25\/2021\/07\/06\/schrotflinten-sequenzierung-wikipedia\/#breadcrumbitem","name":"Schrotflinten-Sequenzierung \u2013 Wikipedia"}}]}]