Eisenreaktionselement – ​​Wikipedia

Eine 3D-Darstellung des Eisenreaktionselements. Dies ist das IRE in der Ferritin-mRNA eines Frosches im Komplex mit dem auf Eisen reagierenden Element (IRE) eines Kaninchens, entnommen aus dem Proteindatenbankeintrag 2IPY.[1]

In der Molekularbiologie ist die Eisenreaktionselement oder auf Eisen reagierendes Element (IRE) ist eine kurze konservierte Stammschleife, die von Eisenantwortproteinen (IRPs, auch IRE-BP oder IRBP genannt) gebunden wird. Das IRE findet sich in UTRs (untranslated regions) verschiedener mRNAs, deren Produkte am Eisenstoffwechsel beteiligt sind. Beispielsweise enthält die mRNA von Ferritin (einem Eisenspeicherprotein) ein IRE in ihrer 5′-UTR. Wenn die Eisenkonzentration niedrig ist, binden IRPs das IRE in der Ferritin-mRNA und verursachen reduzierte Translationsraten. Im Gegensatz dazu führt die Bindung an mehrere IREs in der 3′-UTR des Transferrinrezeptors (beteiligt an der Eisenaufnahme) zu einer erhöhten mRNA-Stabilität.

Die beiden führenden Theorien beschreiben, wie Eisen wahrscheinlich interagiert, um die posttranslationale Kontrolle der Transkription zu beeinflussen. Die klassische Theorie legt nahe, dass IRPs in Abwesenheit von Eisen eifrig an die mRNA IRE binden. Wenn Eisen vorhanden ist, interagiert es mit dem Protein, um es zu veranlassen, die mRNA freizusetzen. Bei Menschen mit hohem Eisengehalt bindet IRP1 beispielsweise an einen Eisen-Schwefel-Komplex [4Fe-4S] und nimmt eine Aconitase-Konformation an, die für die IRE-Bindung ungeeignet ist. Im Gegensatz dazu wird IRP2 unter Bedingungen mit hohem Eisengehalt abgebaut.[2] Es gibt Unterschiede in der Affinität zwischen verschiedenen IREs und verschiedenen IRPs.[3] Einige IREs können auch durch alternatives Gen-Spleißen beeinflusst werden. In der zweiten Theorie konkurrieren zwei Proteine ​​um die IRE-Bindungsstelle – sowohl IRP als auch eukaryotischer Initiationsfaktor 4F (eIF4F). In Abwesenheit von Eisen bindet IRP etwa 10-mal stärker als der Initiationsfaktor. Wenn Eisen jedoch am IRE interagiert, bewirkt dies, dass die mRNA ihre Form ändert, wodurch die Bindung des eIF4F begünstigt wird.[4] Mehrere Studien haben nicht-kanonische IREs identifiziert.[5] Es wurde auch gezeigt, dass IRP an einige IREs besser bindet als an andere.[6]

Die obere Helix der bekannten IREs zeigt im Vergleich zur unteren Helix eine stärkere Strukturerhaltung. Die Basen, aus denen die Helixe bestehen, sind variabel. Das gewölbte C in der Mitte des Stiels ist ein sehr charakteristisches Merkmal (obwohl dies im Ferritin-IRE für Hummer als G angesehen wurde).[7] Die apikale Schleife der bekannten IREs besteht alle entweder aus dem AGA- oder AGU-Triplett. Dieser wird von einem gepaarten GC gequetscht und in der oberen Helix befindet sich zusätzlich ein ausgebauchtes U, C oder A. Die Kristallstruktur und die NMR-Daten zeigen ein gewölbtes U im unteren Stamm des Ferritin-IRE.[8] Dies stimmt mit der vorhergesagten Sekundärstruktur überein. IREs in vielen anderen mRNAs haben keine Unterstützung für dieses gewölbte U. Folglich gibt es zwei RFAM-Modelle[9] wurden für das IRE erstellt – eines mit einem ausgebeulten U und eines ohne.

Zu den Genen, von denen bekannt ist, dass sie IREs enthalten, gehören FTH1,[10]FTL,[11]TFRC,[12]ALAS2,[13] Sdhb,[14]ACO2,[15] Hao1,[16]SLC11A2 (Kodierung DMT1),[3] NDUFS1,[17]SLC40A1 (Kodierung des Ferroportins)[18]CDC42BPA ,[19]CDC14A,[20]EPAS1.[21] Viele dieser Gene spielen eine klare und direkte Rolle im Eisenstoffwechsel. Andere zeigen eine weniger offensichtliche Verbindung. ACO2 kodiert für eine Isomerase, die die reversible Isomerisierung von Citrat und Isocitrat katalysiert.[22] EPAS1 kodiert für einen Transkriptionsfaktor, der an komplexen Sauerstoffsensorwegen durch die Induktion von sauerstoffregulierten Genen unter Bedingungen mit niedrigem Sauerstoffgehalt beteiligt ist.[23] CDC42BPA kodiert für eine Kinase mit einer Rolle bei der Reorganisation des Zytoskeletts.[24] CDC14A kodiert für eine Phosphatase mit dualer Spezifität, die an der Zellzykluskontrolle beteiligt ist[25] und interagiert auch mit Interphase-Zentrosomen.[26]

Beim Menschen wurde gezeigt, dass 12 Gene mit der kanonischen IRE-Struktur transkribiert werden, aber mehrere mRNA-Strukturen, die nicht kanonisch sind, interagieren mit IRPs und werden durch die Eisenkonzentration beeinflusst. Es wurden Software und Algorithmen entwickelt, um mehr Gene zu lokalisieren, die auch auf die Eisenkonzentration ansprechen.[27]

Das IRE wird in einem vielfältigen taxonomischen Bereich gefunden – hauptsächlich in Eukaryoten, aber nicht in Pflanzen.[28]

Siehe auch[edit]

Verweise[edit]

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