HLA DR3-DQ2 – Wikipedia

HLA DR3-DQ2 ist ein doppelter Serotyp, der spezifisch Zellen von Individuen erkennt, die einen multigenen HLA DR, DQ Haplotyp tragen. Bestimmte HLA DR- und DQ-Gene haben eine bekannte Beteiligung an Autoimmunerkrankungen. DR3-DQ2, ein multigener Haplotyp, sticht heraus, weil er bei mehreren prominenten Krankheiten, nämlich Zöliakie und juvenilem Diabetes, eine Rolle spielt. Bei Zöliakie ist der DR3-DQ2-Haplotyp mit dem höchsten Erkrankungsrisiko bei Verwandten ersten Grades verbunden, das höchste Risiko wird von DQA1*0501:DQB1*0201-Homozygoten und Semihomozygoten von DQ2 übertragen und stellt die überwiegende Mehrheit des Risikos dar. HLA DR3-DQ2 kodiert die DQ2.5cis-Isoform von HLA-DQ, diese Isoform wird häufig als „die DQ2-Isoform“ beschrieben, aber in Wirklichkeit gibt es zwei Haupt-DQ2-Isoformen. Die DQ2.5-Isoform wird jedoch um ein Vielfaches häufiger mit Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht, und infolgedessen wird der Beitrag von DQ2.2 oft ignoriert.

Die Häufigkeit beider Erkrankungen ändert sich sowohl in Bezug auf die Umwelt (Ernährung) als auch die Häufigkeit des DR3-DQ2. Bei Zöliakie ist das Risiko mit dem Verzehr von erhöht Triticeae Gluten, was auch das Risiko bei jugendlichem Diabetes erhöht, während andere Getreidesorten ebenfalls eine Rolle zu spielen scheinen. Noch wichtiger ist, dass das Krankheitsrisiko bei Homozygoten am größten ist und ein linearer Anstieg des Haplotyps zu einem mehrfachen Anstieg des Krankheitsrisikos führt. Dieses erhöhte Risiko tritt am deutlichsten bei einem seltenen Krebs, dem Enteropathie-assoziierten T-Zell-Lymphom, auf. HLA-DR3-DQ2 wird in Nordeuropäern (einschließlich der britischen Ilse, Irland, Island) im HLA-A1-B8-DR3-DQ2-Haplotyp gefunden.

Genetische Verknüpfung[edit]

HLA DR3-DQ2 ist die serotypische Darstellung eines HLA-DRB1:DQA1:DQB1-cis-chromosomalen Haplotyps auf menschlichem 6p21.3 in einer Region, die als HLA-Komplex bekannt ist. Der DR3-DQ2-Haplotyp zeichnet sich durch die sehr starke Verknüpfung zwischen den Genen aus, die sich in die HLA-A-, -B- und -C-Regionen des HLA-Genkomplexes in Nord- und Nordwesteuropa erstreckt. Der verknüpfte Haplotyp ist HLA A1-B8-DR3-DQ2 (AH8.1 in der neuesten Literatur)

Aufgrund seines starken Kopplungsungleichgewichts ist jedes der Gene im Haplotyp Marker für das wahrscheinliche Vorhandensein benachbarter Gene. Die Serotypisierung erkennt jedoch keine Gene, sondern Cluster von Genprodukten. DQ2 erkennt beispielsweise sowohl DQB1*0201, DQB1*0202, DQB1*0203. DQB1*0202 ist genetisch nicht mit DQA1*0501 verbunden und seine cis-Haplotyp-Isoform vermittelt selten Zöliakie oder Typ-1-Diabetes. Zur serotypischen Identifizierung der DQ2.5cis-Isoform sind die Serotypen DR3 (oder HLA-DR17 oder HLA-DR18) und DQ2 erforderlich.

Ein Beispiel für Phänotypen, die CD und T1D vermitteln können, die DR3-DQ2/X-Serotypen und die DR5-DQ7/DR7-DQ2-Serotypen können Zöliakie mit gleicher Effizienz vermitteln, aber DR5-DQ7/DR7-DQ2 kann T1D nicht so erfolgreich vermitteln wie DR4-DQ8 oder DR3-DQ2 (X ist nicht DR3-DQ2 oder DR7-DQ2).

Verteilung[edit]

HLA DR3-DQ2 wird nicht gleichmäßig auf den Menschen verteilt. Es hat eine wesentlich höhere Häufigkeit in der westlichen Welt, mit Ausnahme der indigenen amerikanischen Ureinwohner (siehe Tabellen). In einigen asiatischen Populationen ist es praktisch nicht vorhanden. Die derzeitige weltweite Verbreitung deutet darauf hin, dass sie sich von Afrika mit einer Welle ausbreitete, die sich spät in der menschlichen Evolution ausbreitete und in jüngerer Zeit Zentralasien erreichte. [Note some population test DR3 or DQA1:DQB1, the DR3-DQ2 serotype is generally synonymous in frequency with DQ2.5]

Frequenzen in Afrika[edit]

Tabelle 2.1.1 DR3- und DQ2.5-Werte bei Afrikanern (angegeben als Häufigkeit in %)
h Referenz DRB1 DQA1 DQB1 Haplo. Geschätzt
h Bevölkerung 0301 0501 0201 DR3-DQ2 DQ2.5
[1] Suoss (Marokko) 17.3 28,6* 37,8* 17.3 17.3
[2] Berber 14.8 27,3* 29,7* 14,3 14,3
[3] Tunesien) 15.1 15.9 14,1
[4] Bubi (Gabun) 12,5 12,5
[5] Aka Pygmäen (Kongo) 11.2 11.2
[6] Algerien 11,8 35,3* 11,3 11,3
[7] Senegal 9,6 9,6
[8] Amhara (Äthiopien) 6,5 20.9* 30,1* 7.7 7.7
[5] Bantu (Kongo) 6,5 17.1 35,3* 6,5 6,5
[7] !Kung (Namibia) 1,9 11,9* 1,9
h * = Das angegebene Allel enthält 2 oder mehr Allele.

DR3-DQ2 stammt wahrscheinlich aus Zentral- oder Westafrika. Der DQ2.5cis-Haplotyp ist der Haplotyp mit der zweithöchsten Häufigkeit in den Aka (N. Congo) und in einigen anderen umliegenden Gruppen ist er im !Kung praktisch nicht vorhanden.[7] DQ2.5 breitete sich hauptsächlich nach Nordwesten aus und scheint sich spät in der globalen Verbreitung des anatomisch modernen Menschen ausgebreitet zu haben. Die !Kung und Austronesier[9] sind vernünftige Markerpopulationen, die sich am frühesten (fressend) aus Afrika ausbreiten und solche, die sich schnell ausbreiten, da die Vorfahren des !Kung aus Ostafrika zu stammen scheinen und viele Cw_B-Typen gemeinsam mit Austronesiern und Nordeurasern teilen. DQ2.5 ist in beiden dieser Populationen mit niedriger Häufigkeit und hat sich in präkolumbianischer Zeit nicht nach Japan oder der Neuen Welt ausgebreitet. Es besteht die Möglichkeit, dass es sich nach Arabien ausbreitet, aber durch schrittweise Erweiterung kleiner Gruppen aus dem DQ-Genrepertoire verloren gegangen ist.

DQ2.5 scheint durch Genrekombination von DQ2.2 abgeleitet zu sein. Ein Haplotyp DQA1*0501:DQB1*0202 kann in Afrika gefunden werden, was darauf hindeutet, dass sich DQB1*0201 aus DQB1*0202 entwickelt hat. Die Regionen Afrikas, in denen DQ2.5 am höchsten ist, weisen auf potenzielle Quellen für westeuropäische Haplotypen (z. B. Bedoin) hin, weisen aber auch auf eine jüngste Ausbreitung hin, wodurch eine genaue Entwicklung schwierig zu interpretieren ist. Weitere Hinweise auf einen westafrikanischen Ursprung/eine Ausdehnung finden sich beim wahrscheinlichen Ursprung von DQA1*0501 aus DQA1*0505, der relativ häufig in West-Zentralafrika auftritt.

Frequenzen in Europa[edit]

Niveaus B8, DR3 und DQ2.5 bei Europäern (Angabe als Häufigkeit in %)
Referenz B8 DR17 DRB1 Haplo. Geschätzt
Bevölkerung (&A30B18) (DR3) 0301 DR3DQ2 DQ2.5
[7] Sardisch (20.0) 25,7 21,9 22.0
[7] Baskisch (Spanien) (fünfzehn) 19.2 21,9 22.0
[10] Westirisch [11] 20.8 21,5
[12] irisch[13][14] 17,7 (17.4) 17.0
[7] Schwedisch 16.0 15.9 15.9
[15] Arratia (Spanien) (15.3) 17.3 12.0 12.0
[16] Wales 16,5 16,6 14,7 14,7
[17] Niederländisch 12.1 (13.2) 14,4 13.2
[7] Belgien[18] 5.5 (15.7) 14.2 14.2
[7] England 13,7 (12.4) 12,4
[7] Jugoslawien 10.7 (11.5) 12.0 12.0
[7] kornisch 11,4 (11.4) 11,4 11,4
[7] dänisch 8,9 (11.3) 11,3 11,3
[19] schweizerisch 10,3 (11.6) 10,3
[20] Polen[21] 10,3 (10.7) 10.7 10.7
[22] Paris (7.7) (10.1) 9.7 9.7
[23] arabisch-israelisch 9,6 9,6
[24] Türke 9,6 9.2 9.2
[25] Finn[26] 8,9 6.0 9.2 9,0
[27] Russisch 9,5 9,0 9,0
[28] Swanetisch 6.8 8,7 8,7
[29] kroatisch 6.4 8.3 8.3
[30] bulgarisch 18.2 8.2 8.0
[31] griechisch 3.6 6,5 6.3 6.3
[32] NE. Türke 3.4 5,6 5,4
[33] mazedonisch 6.8 6.8 5.0 5.0
[34] Nicht-Aschk-Jude. 7.8 4.4 4.4

Bei der Identifizierung von DR3-DQ2 sind Studien zu DR3- und DQ8-Frequenzen hilfreich, wenn die DQ2.5-Frequenzen nicht klar sind. DQ8 ist aufgrund des starken Kopplungsungleichgewichts (LD) des “Super B8”-Haplotyps hilfreich. Unklare genetische Informationen sind aufgrund falscher Annahmen zur Genotypisierung in älteren Studien entstanden. DQB1*0201 kann vorhanden sein, wird aber meistens falsch angegeben (DQB1*0201 = DQB1*0201 + DQB1*0202 + DQB1*0203). DQA1*0501 wird oft falsch angegeben (DQB1*0501 = DQB1*0501 + DQB1*0505). Diese Tippfehler wurden erst im Jahr 2000 vollständig erkannt.[35] B8-Frequenzen sind in Süd- und Osteuropa weniger nützlich, und es gibt kein B-Allel, das in starker LD mit DR3-DQ2 vorliegt. Wenn man sich also nach Osten und Süden bewegt, muss man sich auf B8 weniger prädiktiv und auf DRB1*03 und DQB1*0201 (wenn auch DQB1*0202 angegeben ist) verlassen.

Europäisches DR3-DQ2 stammt ursprünglich aus Afrika, wahrscheinlich aus Südwesteuropa oder der Levante (wo DQ2.5 möglicherweise eine negative Zöliakie-Selektion während des Holozäns erlitten hat). Seit dem letzten glazialen Maximum scheint es zwei Quellen von DR3-DQ2 zu geben. Die erste, sich ausbreitende “Super b8” kommt von Iberia in weite Teile West- und Mitteleuropas. Die zweite, sich ausbreitende A30-B18-DR3-DQ2, kommt von Afrika nach Sardinien, Iberien, Frankreich und Italien.

Anti-Knoten in Westeuropa. DR3-DQ2 war wahrscheinlich der vorherrschende HLA-Haplotyp im frühen Holozän in West- und Mitteleuropa. In dieser Region Frankreichs bildet DR3-DQ2, das speziell mit Super-B8 assoziiert ist, einen Frequenzgang, während HLA-Typen, die in Italien, Griechenland und dem Nahen Osten häufiger vorkommen, in dieser Region Frankreichs häufiger vorkommen. Andere Haplotypen weisen darauf hin, dass diese Introgression in den wichtigsten Weizenanbauregionen Europas signifikant war.

Mehrere Knoten. Durch die zentrale Lage des Anti-Knotens wurde das Expansionszentrum von DR3-DQ2 mit der Wiederbesiedlung Westeuropas nach dem letzten glazialen Maximum verschleiert. Die Häufigkeit ist jedoch immer noch hoch im Baskenland von NE-Spanien, einschließlich einiger Super-B8-Haplotypen. Die höchste Häufigkeit dieses Knotens liegt in Westirland. Trotz seiner hohen Häufigkeit ist Irland wahrscheinlich nicht die Quelle des Haplotyps in Europa, aber eine Region, die am wenigsten durch die negative Selektion von Weizenkulturen und Wanderungen gestört wurde. Ein Großteil Irlands war im späten Paläolithikum mit Gletschereis bedeckt und es gab nur wenige ausbeutbare Ressourcen. Die Besiedelung begann vor etwa 10500 Jahren, während die Neolithisierung vor etwa 6500 Jahren begann und von der Rinderkultur mit etwas Weizen- und geringfügigem Gerstenanbau dominiert wurde. Die Paläontologie Europas während des letzten glazialen Maximums legt nahe, dass die wahrscheinlichsten Ursprungsorte NE-Iberien, Südfrankreich sind, und neue Eisbohrkerne deuten darauf hin, dass die endgültige Ausbreitung nach Norden wahrscheinlich nach der jüngeren Dryas stattfand.

Frequenzen in Asien[edit]

DR3- und DQ2.5-Werte bei Asiaten (angegeben als Häufigkeit in %)
Referenz DR17 DRB1 Haplo. Geschätzt
Bevölkerung (DR3) 0301 DR3DQ2 DQ2.5
[36] Kasachisch 13,1 13,1
[37] Uigar (China) 14,0 12.6 12.6
[38] Tsaatan (Mongolei) 12,5 12,5
[38] Khalka (Mongolei) [39] 9,0 11,5 11,5
[40] Australien (Neusüdwales) 11,4 11,4
[41] iranisch 10,0 10,0 10,0
[1] Muong (Vietnam) 12,7 9,8 9,8
[38] Alt (Mongolei) 8,7 8,7
[42] Jing (China) 8.1 8.1
[37] NW Han (China) 7,6 7,6 7,6
[43] Mansi (Russland) 7,4 7,4 7,4
[44] Nordindien 7,4 7,4 7,4
[45] Iran (Yadz) 5,4 5,4 5,4
[46] Hanoi (Vietnam) 4.4 4.0 4.0
[43] Burjat (Sibirien) 4.0 4.0 4.0
[47] Shandong (China) 3.6 3.6
[48] Koreanisch 2.9 2.9 2.9
[9] Nusa Zehn. (Indonesien) 2.4 2.4 2.4
[43] Ulchi 1,4 1,4 1,4
[49] Ryūky (Japan) 0.0 0.0 0.0
[50] japanisch 0,7 0,3 0,3
[51] Ainu (Japan) 0.0 0.0 0.0
[52] ket (Russland) 0.0 0.0 0.0
[52] Ngasan (Sibirien) 0.0 0.0 0.0
[43] Negidal (Sibirien) 0.0 0.0 0.0
[9] Molakka (Indonesien) 0.0 0.0 0.0

Basierend auf den Frequenzen in Zentral- und Ostasien scheint sich DR3_DQ2 in letzter Zeit nach Osten ausgebreitet zu haben. Von besonderem Interesse für den Vergleich zwischen Westafrika und Zentralasien, ist nicht nur DQ3-DQ2.5 an beiden Orten erhöht, sondern auch ein verknüpfter HLA AB-Haplotyp, A33-B58,[7] kommt in Westafrikanern vor und sowohl die A33- als auch die B58-Allele zeigen in Westafrika mehr Allel- und Haplotyp-Diversität. Diese Ähnlichkeit wäre bemerkenswert, wenn dieser Haplotyp mit Migrationen vor 50.000 bis 130.000 Jahren auftrat, da über diesen Zeitraum eine beträchtliche Gleichgewichtseinstellung und Migrationen über große Entfernungen erwartet werden. Ironischerweise gibt es keine überzeugende Reiseroute zwischen Westafrika und Zentralasien, die durch Genfrequenzen in den Völkern zwischen den beiden nahegelegt wird. Diese neuere Migrationshypothese wird durch HLA-A36 unterstützt, das eine ähnliche bimodale Verteilung in Afrika/Zentralasien zeigt. Eine Bevölkerung, die möglicherweise mit dieser Migration in Verbindung gebracht wurde, sind Nicht-Kaukasier in Nordafrika.

DR3-DQ2 ist in der W. Mongolei, Kasachstan und W. China deutlich höher. Ein östlicher Haplotyp ist “A33-B58” und hat eine punktierte Verbreitung in Westeuropa auf relativ niedrigem Niveau und befindet sich auch in einem extremen Ungleichgewicht, wo er anderswo gefunden wird. In Thailand ist sie erhöht, insbesondere in Thai-Chinesen, aber im Süden und in den meisten Teilen Indonesiens ist sie Null. Erhöhte DR3-DQ2-Werte im Muong deuten auf eine ähnliche Nord-Süd-Ausbreitung hin.

Die Präsenz von DR3-DQ2 bei den Koreanern und das Fehlen davon bei den Japanern deuten auf eine kürzliche Ausbreitung in den westlichen Pazifikraum Asiens hin. Laut HLA, Y-Chromosom oder mitochondrialer DNA sind die Japaner etwa 60-85% des koreanischen Ursprungs nach der Jōmon-Periode, und der DR3-DQ2-Spiegel in Japanern beträgt etwa 1/10 des Koreaners, was darauf hindeutet, dass sich DR3-DQ2 nicht verbreitet hat in den Yayoi und dass es sich vor kurzem mit der mongolischen Verbreitung in Ostasien verbreitet hat, ist es sowohl östlich als auch südlich von China selten (außer in Regionen mit starken historischen Migrationen von Chinesen), selten bei indigenen Austronesiern und isolierten indigenen amerikanischen Gruppen.

Die Bedeutung der Schätzungen[edit]

Derzeit ist bei der Beurteilung von Krankheiten wie Zöliakie oft keine eindeutige Diagnose möglich und es werden statistische Überlegungen herangezogen. Die Kenntnis der Häufigkeiten in Bevölkerungsgruppen, insbesondere bei Vorfahren von Einwanderern, kann Patienten und Ärzten hinsichtlich der potenziellen Risiken helfen.[53] In einer Veröffentlichung heißt es beispielsweise, dass die westlichen Regionen Irlands die höchste Zöliakie-Rate der Welt aufweisen.[54] Wenn man die Frequenz von DQ2.5 von einem beliebigen Teil Westeuropas zum Iren aufträgt, sieht man, dass der Frequenzgradient in Richtung Norden und Westen Irlands fortschreitet; Daher ist eine hohe Zöliakie-Rate in Westirland nicht unerwartet. Menschen mit vielen gemeinsamen Vorfahren aus Irland haben ähnliche Krankheitsrisiken.

Beim juvenilen Diabetes ist eine klare Unterscheidung von DR3-DQ2 von DR7-DQ2 notwendig, da sowohl DR3 als auch DQ2 ein Erkrankungsrisiko mit sich bringen. Und DR3-DQ2/DR4-DQ8-Patienten mit Typ-1-Diabetes (später Beginn) werden oft mit Typ-2-Diabetes verwechselt.

Assoziierte Krankheiten[edit]

DR3-DQ2 ist mit der wahrscheinlich größten Häufigkeit von autoimmun Auftreten relativ zu jedem anderen Haplotyp. Der Locus DQA1*0501:DQB1*0201 (DQ2.5) verleiht Anfälligkeit für glutensensitive Enteropathie (GSE) und (Typ-1-Diabetes), wurde aber auch mit anderen selteneren Autoimmunerkrankungen wie Myasthenia gravis in Verbindung gebracht.

Diabetes Typ 1[edit]

Beim Typ-1-Diabetes scheinen sowohl DR3 als auch DQ2 eine Rolle zu spielen.

  • DR3-DQ2.5 kann in anderen Genen wie TNF-305A (TNF2) etabliert werden, was auch das Risiko einer Autoimmunerkrankung sowohl bei Zöliakie als auch bei Typ-1-Diabetes erhöhen kann. Bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) HLA DR3-DQ2.5-C4AQ0, das stark mit SLE assoziiert war (Odds Ratio [OR] 2,8, 95 %-KI 1,7–4,5).[55]
  • Eine neuere Veröffentlichung zeigt, dass das Inositol-Triphosphat-Rezeptor-3-Gen, das ~ 1 Million Basenpaare von DQ2.5 enthält, auch mit Typ-1-Diabetes in Verbindung gebracht wird.[56]

Sarkoidose[edit]

Ein Zusammenhang zwischen HLA und Sarkoidose ist seit über 30 Jahren bekannt.[57] Der Zusammenhang ist jedoch schwach und nicht in allen Studien reproduzierbar. Ein häufiger serologisch definierter Haplotyp bei Europäern ist HLA A1-B8-DR3-DQ2.5 (siehe oben). Bei nicht persistierender Sarkoidose wurde festgestellt, dass dieser Haplotyp bei Sarkoidose erhöht ist, und weitere Studien eliminierten das Risiko, das von A1-Cw7-B8 beigetragen wurde, was darauf hindeutet, dass der DR3-DQ2-Haplotyp ein Krankheitsrisiko enthält (OR = 11,8)[58]

Erweitertes Gestänge[edit]

  • DQ2.5 ist auch mit dem IgA-losen Phänotyp verbunden, der die Anfälligkeit für Krankheiten erhöhen kann oder nicht.[59][60] Dies stellt ein Problem für das Verständnis der Autoimmunität in DQ2.5 dar, da viele Gene, die teilweise mit Krankheiten verbunden sind, mit DQ2.5-Loci ein gewisses Maß an Ungleichgewicht aufweisen und somit DQ2.5 die genetische Assoziation über seine positive Assoziation mit einigen vielen Krankheiten maskiert.

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Externe Links[edit]

Zöliakie

Diabetes Typ 1