Polymyxin – Wikipedia

before-content-x4

Polymyxin B (R=H ist Polymyxin B1, R=CH3 ist Polymyxin B2)

Polymyxine sind Antibiotika. Polymyxine B und E (auch bekannt als Colistin) werden zur Behandlung von gramnegativen bakteriellen Infektionen eingesetzt. Sie funktionieren hauptsächlich, indem sie die bakterielle Zellmembran aufbrechen. Sie sind Teil einer breiteren Klasse von Molekülen, die als nichtribosomale Peptide bezeichnet werden.

Sie werden in der Natur von grampositiven Bakterien wie z Paenibacillus polymyxa.

Medizinische Verwendung[edit]

Polymyxin-Antibiotika sind relativ neurotoxisch und nephrotoxisch und werden daher meist nur als letztes Mittel eingesetzt, wenn moderne Antibiotika wirkungslos oder kontraindiziert sind. Typische Anwendungen sind Infektionen, die durch Stämme mit mehreren arzneimittelresistenten . verursacht werden Pseudomonas aeruginosa oder Carbapenemase-produzierende Enterobacteriaceae.[1][2] Polymyxine haben eine geringere Wirkung auf Gram-positive Organismen und werden manchmal mit anderen Wirkstoffen (wie mit Trimethoprim/Polymyxin) kombiniert, um das Wirkspektrum zu erweitern.[3]

Polymyxine B werden nicht aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert, daher werden sie nur oral verabreicht, wenn das Ziel der Desinfektion des Magen-Darm-Trakts ist.[3] Für die systemische Behandlung wird ein anderer Verabreichungsweg gewählt, zB parenteral (oft intravenös) oder durch Inhalation.[1][3] Sie werden auch äußerlich als Creme oder Tropfen zur Behandlung von Otitis externa (Schwimmerohr) und als Bestandteil einer dreifach antibiotischen Salbe zur Behandlung und Vorbeugung von Hautinfektionen verwendet.[3][4]

Wirkmechanismus[edit]

Nach der Bindung an Lipopolysaccharid (LPS) in der äußeren Membran von Gram-negativen Bakterien zerstören Polymyxine sowohl die äußere als auch die innere Membran. Der hydrophobe Schwanz ist wichtig, um Membranschäden zu verursachen, was auf eine detergensartige Wirkungsweise hindeutet.[1]

Die Entfernung des hydrophoben Schwanzes von Polymyxin B ergibt Polymyxin-Nonapeptid, das immer noch an LPS bindet, aber die Bakterienzelle nicht mehr tötet. Es erhöht jedoch immer noch nachweisbar die Durchlässigkeit der Bakterienzellwand für andere Antibiotika, was darauf hindeutet, dass es immer noch einen gewissen Grad an Membrandesorganisation verursacht.[5]

Gram-negative Bakterien können durch verschiedene Modifikationen der LPS-Struktur, die die Bindung von Polymyxinen an LPS hemmen, Resistenz gegen Polymyxine entwickeln.[6]

Die Antibiotikaresistenz gegen dieses Medikament hat vor allem in Südchina zugenommen. Kürzlich das Gen mcr-1, das die Antibiotikaresistenz verleiht, wurde aus bakteriellen Plasmiden in isoliert Enterobakterien.[7][8]

Chemie[edit]

Die Zahlen bezeichnen die Sequenz der Aminosäurebeladung.

Polymyxine sind eine Gruppe von zyklischen nicht-ribosomalen Polypeptiden (NRPs), die von Bakterien der Gattung . biosynthetisiert werden Bazillus, genauer gesagt die Untergattung Paenibacillus. Polymyxine bestehen aus 10 Aminosäureresten, von denen sechs L-α,γ-Diaminobuttersäure (L-DAB) sind. Die DAB-Reste bewirken, dass Polymyxine bei physiologischem pH mehrere positiv geladene Gruppen aufweisen. Sieben Aminosäurereste bilden die zyklische Hauptkomponente, während die anderen drei sich von einem der zyklischen Reste als lineare Kette erstrecken, die entweder in 6-Methyloctansäure oder 6-Methylheptansäure am N-Terminus endet. Während der Cyclisierung wird Rest 10 an den verbrückenden Rest 4 gebunden.[9] Die Aminosäurereste und DAB-Monomere befinden sich im Allgemeinen in der L (Levo) Konfiguration, es wurde jedoch beobachtet, dass bestimmte Stämme wie P. polymyxa PKB1 DAB mit der D (Dextro) Konfiguration an Position 3 einbauen und Variationen von Polymyxin B produzieren.[10]

Polymyxin M ist auch als „Mattacin“ bekannt.[11]

Biosynthese[edit]

Mehrere Enzymdomänen zur Bildung des Naturstoffs Polymyxin D

Die Polymyxine werden von nichtribosomalen Peptidsynthetasesystemen in Gram-positiven Bakterien wie z Paenibacillus polymyxa. Wie andere NRPs werden Polymyxine von Synthetasen mit mehreren Modulen aufgebaut, die jeweils eine Reihe von Enzymdomänen enthalten, die nacheinander auf die wachsende Kette einwirken, indem sie den nächsten Rest hinzufügen und die Kette durch Bildung von Peptidbindungen und Kondensationsreaktionen verlängern. Die letzten Schritte beinhalten eine Thioesterase-Domäne am C-Terminus des letzten Moduls, um das Molekül zu cyclisieren und die Kette vom Enzym freizusetzen.[12]

Forschung[edit]

Polymyxine werden verwendet, um LPS-Verunreinigungen in Proben zu neutralisieren oder zu absorbieren, beispielsweise in immunologischen Experimenten. Die Minimierung der LPS-Kontamination kann wichtig sein, da LPS starke Reaktionen von Immunzellen hervorrufen kann, die experimentelle Ergebnisse verfälschen.

Durch die Erhöhung der Permeabilität des bakteriellen Membransystems wird Polymyxin auch in der klinischen Arbeit verwendet, um die Freisetzung von sekretierten Toxinen zu erhöhen, wie z Shiga Toxin, von Escherichia coli.[13]

Das globale Problem der fortschreitenden antimikrobiellen Resistenz hat zu einem erneuten Interesse an ihrer Verwendung geführt.[14]

Siehe auch[edit]

Verweise[edit]

  1. ^ ein B C Velkov, Tony; Roberts, Kade D; Nation, Roger L; Thompson, Philip E; Li, Jian (2013-06-01). „Pharmakologie der Polymyxine: Neue Erkenntnisse über eine ‚alte‘ Antibiotikaklasse“. Mikrobiologie der Zukunft. 8 (6): 711-724. mach:10.2217/fmb.13.39. ISSN 1746-0913. PMC 3852176. PMID 23701329.
  2. ^ Falagas ME, Kasiakou SK (Februar 2006). “Toxizität von Polymyxinen: eine systematische Überprüfung der Beweise aus alten und neueren Studien”. Crit Care. 10 (1): R27. mach:10.1186/cc3995. PMC 1550802. PMID 16507149.
  3. ^ ein B C D Poirel, L; Jayol, A; Nordmann, P. (April 2017). “Polymyxine: Antibakterielle Aktivität, Empfindlichkeitstests und Resistenzmechanismen, die von Plasmiden oder Chromosomen kodiert werden”. Klinische Mikrobiologie Bewertungen. 30 (2): 557–596. mach:10.1128/CMR.00064-16. PMC 5355641. PMID 28275008.
  4. ^ Ogbru, Omudhome. “Neomycinsulfat (Cortisporin): Nebenwirkungen und Dosierung von Medikamenten”. MedizinNet. Abgerufen 11. Juni 2017.
  5. ^ Tsubery, H.; Ofek, I.; Cohen, S.; Fridkin, M. (2000-01-01). „Struktur-Aktivitäts-Beziehungsstudie von Polymyxin B Nonapeptid“. Fortschritte in experimenteller Medizin und Biologie. 479: 219–222. mach:10.1007/0-306-46831-X_18. ISBN 978-0-306-46409-6. ISSN 0065-2598. PMID 10897422.
  6. ^ Tran AX, Lester ME, Stead CM, et al. (August 2005). “Die Resistenz gegen das antimikrobielle Peptid Polymyxin erfordert eine Myristoylierung von Escherichia coli und Salmonella typhimurium Lipid A”. J. Biol. Chem. 280 (31): 28186–28194. mach:10.1074/jbc.M505020200. PMID 15951433.
  7. ^ Wolf, Josua (2015). „Antibiotikaresistenz bedroht die Wirksamkeit der Prophylaxe“. Die Lancet-Infektionskrankheiten. fünfzehn (12): 1368–1369. mach:10.1016/S1473-3099(15)00317-5. PMID 26482598.
  8. ^ Liu YY; et al. (18.11.2015). “Auftauchen des Plasmid-vermittelten Colistin-Resistenzmechanismus MCR-1 bei Tieren und Menschen in China: eine mikrobiologische und molekularbiologische Studie”. Die Lanzette. 16 (2): 161–8. mach:10.1016/S1473-3099(15)00424-7. PMID 26603172.
  9. ^ Dewick, Paul M. (2002-01-03). Medizinische Naturstoffe: Ein biosynthetischer Ansatz. John Wiley & Söhne. ISBN 9780471496410.
  10. ^ Shaheen, M.; Li, J.; Ross, AC; Vederas, JC; Jensen, SEChem. Biol. 2011, 18, 1640-1648.
  11. ^ Martin NI, Hu H, Moake MM, et al. (April 2003). “Isolierung, strukturelle Charakterisierung und Eigenschaften von Mattacin (Polymyxin M), einem zyklischen Peptidantibiotikum, das von Paenibacillus kobensis M produziert wird”. J. Biol. Chem. 278 (15): 13124–13132. mach:10.1074/jbc.M212364200. PMID 12569104.
  12. ^ Kopp F, Marahiel MA (2007). „Makrocyclisierungsstrategien in der Polyketid- und nichtribosomalen Peptidbiosynthese“. Nat Prod Rep. 24 (4): 735–49. mach:10.1039/b613652b. PMID 17653357.
  13. ^ Yokoyama, K (2000). “Produktion von Shiga-Toxin durch Escherichia coli gemessen anhand der Membranvesikel-assoziierten Toxine”. FEMS Mikrobiologiebriefe. 192 (1): 139–144. mach:10.1111/j.1574-6968.2000.tb09372.x. ISSN 0378-1097. PMID 11040442.
  14. ^ Falagas, ME; Grammatikos, AP; Michalopoulos, A (2008). „Potenzial von Antibiotika der alten Generation, um den aktuellen Bedarf an neuen Antibiotika zu decken“. Expert Rev Anti Infect There. 6 (5): 593–600. mach:10.1586/14787210.6.5.593. PMID 18847400. S2CID 13158593.


after-content-x4