Zerzaust – Wikipedia

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Zerzaust (Dsh) ist eine Familie von Proteinen, die an kanonischen und nicht-kanonischen Wnt-Signalwegen beteiligt sind. Dsh (Dvl bei Säugetieren) ist ein zytoplasmatisches Phosphoprotein, das direkt stromabwärts von Frizzled-Rezeptoren wirkt.[1] Es hat seinen Namen von seiner ersten Entdeckung bei Fliegen, bei der eine Mutation im zerzausten Gen beobachtet wurde, die eine falsche Ausrichtung von Körper- und Flügelhaaren verursacht.[2] Es gibt Wirbeltierhomologe in Zebrafischen, Xenopus (Xdsh), Mäuse (Dvl1, -2, -3) und Menschen (DVL-1, -2, -3). Dsh leitet komplexe Wnt-Signale in Geweben und Zellen in normalen und anormalen Zusammenhängen weiter.[2][3] Es wird angenommen, dass es mit dem neuartigen Protein SPATS1 interagiert, wenn es den Wnt-Signalweg reguliert.[4]

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Zerzaust spielt sowohl beim Embryo als auch beim Erwachsenen eine wichtige Rolle, die von der Zelldifferenzierung und Zellpolarität bis hin zum Sozialverhalten reicht.[2]

Mitglieder[edit]

Es gibt drei menschliche Gene, die für die zerzausten Proteine ​​kodieren:[5]

Übersicht über Signaltransduktionswege, die an der Apoptose beteiligt sind.

Funktion[edit]

DVL ist ein integraler Bestandteil des kanonischen Wnt-Wegs (β-Catenin-abhängig) und des nicht-kanonischen Weges (β-Catenin-unabhängig).[2] Bei beiden wirkt DVL stromabwärts eines Frizzled-Rezeptors, obwohl die Wege unterschiedlich sind.[6]

Wnt kanonischer Pfad[edit]

Der kanonische Wnt-Weg, auch als Wnt/β-Catenin-Weg bekannt, wird während der Entwicklung, Regulation, Zelldifferenzierung und Proliferation aktiviert.[7] Der kanonische Wnt-Weg bewegt DVL zwischen Zytoplasma und Kern über eine konservierte Kernexportsequenz (NES) und eine Kernlokalisationssequenz (NLS), die beide für das ordnungsgemäße Funktionieren notwendig sind.[3] Die Bindung von Wnt an Frizzled-Rezeptoren hilft, DVL an die Membran zu rekrutieren, indem sie eine Stelle für Axin und GSK3β zur Verfügung stellt, um LRP5/6 (transmembranes Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-verwandtes Protein) zu binden und zu phosphorylieren, wodurch der konstitutive Abbau von β-Catenin verhindert wird.[6][7] Die Verhinderung dieses Abbaus DVL ermöglicht den Aufbau von β-Catenin im Zellkern, wo es als Coaktivator für TCF (T-Zellfaktor) wirkt, um auf Wnt reagierende Gene zu aktivieren.[3][7] Umgekehrt baut der Zerstörungskomplex, bestehend aus APC, CKI, GSK3β und Axin, ohne Wnt-Signalisierung den β-Cateninaufbau ab, wodurch die Konzentration von β-Catenin in der Zelle niedrig gehalten wird.[7]

Wnt nicht-kanonische Pfade[edit]

Polaritätspfad der planaren Zelle[edit]

Der planare Zellpolaritätspfad (PCP) ist der bemerkenswerteste β-Catenin-unabhängige Pfad – das Wnt-Signal wird vom Frizzled-Rezeptor empfangen, der Signale an DVL weiterleitet, das dann als Verzweigungspunkt für zwei unabhängige Pfade fungiert, was zur Aktivierung führt kleiner GTPasen Rho und Rac.[3][7] Für den Rho-Zweig induzieren Wnt-Signale DVL zur Bildung eines Komplexes mit Daam1 (Dishevelled Associated Activator of Morphogenesis 1).[3] Dieser Komplex interagiert dann mit dem Rho-Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor WGEF (weak-similarity GEF), der nachgeschaltete Effektoren wie Rho GTPase und Rho-assoziierte Kinase (ROCK) aktiviert, die die Aktin- und Zytoskelettarchitektur in der Zelle aktiviert. Für den Rac-Zweig aktiviert DVL die Rac-GTPase.[3] Die Aktivierung der Rac-GTPase stimuliert den nachgeschalteten Effektor c-Jun N-terminale Kinase (JNK), der die Umlagerungen im Zytoskelett und die Genexpression steuert.[7] Genauer gesagt reguliert es die Polarität und Bewegung einer Zelle bei Prozessen in Wirbeltieren (wie Xenopus), einschließlich Gastrulation, Neuralrohrverschluss und Stereozilienorientierung im Innenohr.[7]

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Wnt-Calcium-Pfad[edit]

Ein weiterer von β-Catenin unabhängiger Weg ist der Wnt-Ca2+ der an Krebs, Entzündungen und Neurodegeneration beteiligt ist. Wnt löst eine Frizzled-vermittelte Aktivierung aus, die eine Kaskade auslöst, die zu Ca . führt2+ Freisetzung, die Effektoren (zB CaMKII) aktiviert, die die Gentranskription kontrollieren, die für das Zellschicksal und die Zellmigration relevant ist.[7] Dieser Weg kann die Wnt/β-Catenin-Kaskade abschalten und auch durch DVL-Aktivierung gehemmt werden.[8]

Struktur[edit]

Es gibt fünf stark konservierte Hauptregionen, die in allen Variationen von DVL vorkommen. Diese umfassen eine aminoterminale DIX (N-Terminus) Domäne, eine PDZ (zentrale) Domäne, eine Carboxyl-terminale DEP (C-Terminus) Domäne und zwei Regionen mit positiv geladenen Aminosäureresten.[3] Es gibt eine Prolin-schwere Region zwischen den DIX- und PDZ-Domänen und eine weitgehend basische Region zwischen den DIX- und PDZ-Domänen, die konservierte Serin- und Threonin-Reste aufweist. Diese Regionen vermitteln Protein-Protein-Interaktionen und helfen DVL-Signalen in entweder den β-Catenin- oder den β-Catenin-unabhängigen Weg zu kanalisieren.[3] Darüber hinaus gibt es die konservierte Kernexportsequenz (NES) und eine Kernlokalisationssequenz (NLS), deren Fähigkeit, DVL zwischen Zytoplasma und Kern zu bewegen, ein wichtiger Teil seiner Funktion sein kann.[3]

Allgemeine Struktur des basischen Dvl-Proteins.

DIX-Domäne (Digeschacht-Axim)[edit]

In der Nähe der N-Terminus-Region von DVL gelegen und bestehend aus etwa 82-85 Aminosäuren für das menschliche DVL-Protein, wird DIX in Proteinen wie Axin und Coiled-Coil-Protein, das die DIX-Domäne enthält, I (DIXdc1 oder Ccd1) gefunden. Die DIX-Domäne von DVL hat fünf β-Stränge und eine α-Helix mit hochkonservierten Aminosäureresten.[3][6]

PDZ-Domäne[edit]

PDZ, dessen Name aus den Initialen der ersten drei identifizierten Proteine ​​besteht, die diese gemeinsame Strukturdomäne teilen (Postsynaptisches Dichteprotein (PSD95), Drosophila disc großer Tumorsuppressor (Dlg1) und Zonula occludens-1 Protein (zo-1)), liegt in der zentralen Region von DVL. PDZ hat typischerweise etwa 73 Aminosäuren in jedem menschlichen DVL-Protein und besteht aus 5-6 β-Strängen und 2-3 α-Helices [3][6] Dieses Motiv spielt eine kritische Rolle bei der Ligandenbindung und den Konformationseigenschaften des DVL-Proteins. Diese Region vermittelt viele Protein-Protein-Wechselwirkungen und reguliert mehrere biologische Prozesse.[3]

DEP-Domäne (Dabgehackt-EGL-10-PLeckstrin)[edit]

DEP, das sich in der C-terminalen Domäne von DVL befindet, hat 75 Aminosäuren in den menschlichen DVL-Proteinen und hat drei α-Helices, einen β-Haarnadelarm und zwei kurze β-Stränge.[3][6] Diese Domäne ermöglicht die Interaktion zwischen DVL und DAAM1, wodurch der nicht-kanonische Weg aktiviert wird. Diese Domäne hat auch Ergebnisse, die die Behauptungen stützen, dass die DEP-Domäne dafür verantwortlich ist, DVL-Proteine ​​bei Wnt-Signalstimulation an die Membran zu lenken. Die DEP-Domäne kann auch für den Aufbau funktioneller Signalosomen und für die Wnt-Signalübertragung zum Zellkern essentiell sein.[3]

NES- und NLS-Regionen[edit]

Zusätzlich zu diesen konservierten Regionen besitzt DVL sowohl ein NES als auch ein NLS, die die zelluläre Lokalisation von DVL über die Bewegung zwischen Kern und Zytoplasma regulieren. Die NLS befindet sich zwischen den PDZ- und DEP-Domänen und die NES befindet sich zwischen dem DEP und dem C-Terminus von DVL.[3]

Zerzauste posttranslationale Modifikationen[edit]

Es gibt drei Haupttypen der posttranslationalen DVL-Modifikation – Phosphorylierung, Ubiquitinierung und Methylierung. Die Phosphorylierung ist die am besten untersuchte und scheint so zu wirken, dass eine ortsspezifische Phosphorylierung eine Vielzahl biologischer Reaktionen hervorrufen kann.[3] Ubiquitinierung ist die posttranslationale Modifikation, die eine Rolle bei der Regulierung des DVL-Abbaus spielt.

Ausrichtung der zerzausten spezifischen Domäne[edit]

Zerzauste Ausrichtung.png

Verweise[edit]

  1. ^ Penton A, Wodarz A, Nusse R (Juni 2002). “Eine Mutationsanalyse von zerzaustem Drosophila definiert neue Domänen im zerzausten Protein sowie neue unterdrückende Allele von Axin”. Genetik. 161 (2): 747–62. PMC 1462152. PMID 12072470.
  2. ^ ein b c d Wallingford JB, Habas R (Oktober 2005). “Die Entwicklungsbiologie von Dishevelled: ein rätselhaftes Protein, das das Zellschicksal und die Zellpolarität bestimmt”. Entwicklung. 132 (20): 4421–36. mach:10.1242/dev.02068. PMID 16192308.
  3. ^ ein b c d e f G ha ich j k l ich nein Ö p Sharma M, Castro-Piedras I, Simmons GE, Pruitt K (Juli 2018). “Zerzaust: Ein meisterhafter Dirigent komplexer Wnt-Signale”. Zelluläre Signalisierung. 47: 52–64. mach:10.1016/j.cellsig.2018.03.004. PMC 6317740. PMID 29559363.
  4. ^ Zhang H, Zhang H, Zhang Y, Ng SS, Ren F, Wang Y, Duan Y, Chen L, Zhai Y, Guo Q, Chang Z (November 2010). “Dishevelled-DEP-Domänen-wechselwirkendes Protein (DDIP) hemmt die Wnt-Signalgebung, indem es den TCF4-Abbau fördert und den TCF4 / Beta-Catenin-Komplex stört”. Zelluläre Signalisierung. 22 (11): 1753–60. mach:10.1016/j.cellsig.20100.06.016. PMID 20603214.
  5. ^ Lee YN, Gao Y, Wang HY (Februar 2008). “Differenzielle Vermittlung des kanonischen Wnt-Wegs durch Säugetier-Dishevelleds-1, -2 und -3”. Zelluläre Signalisierung. 20 (2): 443–52. mach:10.1016/j.cellsig.2007.11.005. PMC 2233603. PMID 18093802.
  6. ^ ein b c d e Mlodzik M (2016). Die zerzauste Proteinfamilie: Nach über 20 Jahren molekularer Studien immer noch eher ein Rätsel a. Aktuelle Themen der Entwicklungsbiologie. 117. S. 75–91. mach:10.1016/bs.ctdb.2015.11.027. ISBN 9780128013823. PMC 4939608. PMID 26969973.
  7. ^ ein b c d e f G ha Gómez-Orte E, Sáenz-Narciso B, Moreno S, Cabello J (September 2013). „Mehrere Funktionen des nichtkanonischen Wnt-Pfads“. Trends in der Genetik. 29 (9): 545–53. mach:10.1016/j.tig.2013.06.003. PMID 23846023.
  8. ^ Gao C, Chen YG (Mai 2010). “Zerzaust: Der Knotenpunkt der Wnt-Signalisierung”. Zelluläre Signalisierung. 22 (5): 717–27. mach:10.1016/j.cellsig.2009.11.021. PMID 20006983.

Externe Links[edit]


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