[{"@context":"http:\/\/schema.org\/","@type":"BlogPosting","@id":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki9\/2020\/12\/10\/amp-aktivierte-proteinkinase-wikipedia\/#BlogPosting","mainEntityOfPage":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki9\/2020\/12\/10\/amp-aktivierte-proteinkinase-wikipedia\/","headline":"AMP-aktivierte Proteinkinase – Wikipedia","name":"AMP-aktivierte Proteinkinase – Wikipedia","description":"before-content-x4 5′-AMP-aktivierte Proteinkinase oder AMPK oder 5′-Adenosinmonophosphat-aktivierte Proteinkinase ist ein Enzym (EC 2.7.11.31), das eine Rolle bei der zellul\u00e4ren Energiehom\u00f6ostase","datePublished":"2020-12-10","dateModified":"2020-12-10","author":{"@type":"Person","@id":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki9\/author\/lordneo\/#Person","name":"lordneo","url":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki9\/author\/lordneo\/","image":{"@type":"ImageObject","@id":"https:\/\/secure.gravatar.com\/avatar\/44a4cee54c4c053e967fe3e7d054edd4?s=96&d=mm&r=g","url":"https:\/\/secure.gravatar.com\/avatar\/44a4cee54c4c053e967fe3e7d054edd4?s=96&d=mm&r=g","height":96,"width":96}},"publisher":{"@type":"Organization","name":"Enzyklop\u00e4die","logo":{"@type":"ImageObject","@id":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki4\/wp-content\/uploads\/2023\/08\/download.jpg","url":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki4\/wp-content\/uploads\/2023\/08\/download.jpg","width":600,"height":60}},"image":{"@type":"ImageObject","@id":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki4\/wp-content\/uploads\/2023\/08\/download.jpg","url":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki4\/wp-content\/uploads\/2023\/08\/download.jpg","width":100,"height":100},"url":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki9\/2020\/12\/10\/amp-aktivierte-proteinkinase-wikipedia\/","wordCount":21356,"articleBody":"     (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});before-content-x45′-AMP-aktivierte Proteinkinase oder AMPK oder 5′-Adenosinmonophosphat-aktivierte Proteinkinase ist ein Enzym (EC 2.7.11.31), das eine Rolle bei der zellul\u00e4ren Energiehom\u00f6ostase spielt, haupts\u00e4chlich um die Aufnahme und Oxidation von Glukose und Fetts\u00e4uren zu aktivieren, wenn die zellul\u00e4re Energie niedrig ist.  Es geh\u00f6rt zu einer hochkonservierten eukaryotischen Proteinfamilie und seine Orthologen sind SNF1 in Hefe und SnRK1 in Pflanzen.  Es besteht aus drei Proteinen (Untereinheiten), die zusammen ein funktionelles Enzym bilden, das von der Hefe bis zum Menschen konserviert ist.  Es wird in einer Reihe von Geweben exprimiert, einschlie\u00dflich Leber, Gehirn und Skelettmuskel.  In Reaktion auf die Bindung von AMP und ADP[1]  Der Nettoeffekt der AMPK-Aktivierung ist die Stimulierung der Oxidation von Leberfetts\u00e4uren, der Ketogenese, der Stimulation der Oxidation und Glukoseaufnahme von Skelettmuskelfetts\u00e4uren und der Glukoseaufnahme, der Hemmung der Cholesterinsynthese, der Lipogenese und der Triglyceridsynthese, der Hemmung der Adipozytenlipogenese, der Hemmung der Adipozytenlipolyse und der Modulation der Insulinsekretion durch Beta-Zellen der Bauchspeicheldr\u00fcse.[2]       (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});after-content-x4Es sollte nicht mit cyclischer AMP-aktivierter Proteinkinase (Proteinkinase A) verwechselt werden.[3]Table of ContentsStruktur[edit]Verordnung[edit]Funktion[edit]Klinische Bedeutung[edit]\u00dcbung \/ Training[edit]Maximale Lebensdauer[edit]Fettstoffwechsel[edit]Glukosetransport[edit]Mitochondrien[edit]Schilddr\u00fcsenhormone[edit]Glukose-Sensorsysteme[edit]Lysosomale Sch\u00e4den, entz\u00fcndliche Erkrankungen und Metformin[edit]Unterdr\u00fcckung und F\u00f6rderung von Tumoren[edit]Kontroverse \u00fcber die Rolle bei der Anpassung an Bewegung \/ Training[edit]Siehe auch[edit]Verweise[edit]Externe Links[edit]Struktur[edit]AMPK ist ein heterotrimer Proteinkomplex, der durch \u03b1-, \u03b2- und \u03b3-Untereinheiten gebildet wird.  Jede dieser drei Untereinheiten nimmt eine spezifische Rolle sowohl f\u00fcr die Stabilit\u00e4t als auch f\u00fcr die Aktivit\u00e4t von AMPK ein.[4][5]  Insbesondere umfasst die \u03b3-Untereinheit vier bestimmte Cystathionin-Beta-Synthase (CBS) -Dom\u00e4nen, wodurch AMPK in der Lage ist, Verschiebungen im AMP: ATP-Verh\u00e4ltnis empfindlich zu erfassen.  Die vier CBS-Dom\u00e4nen erzeugen zwei Bindungsstellen f\u00fcr AMP, die \u00fcblicherweise als Bateman-Dom\u00e4nen bezeichnet werden.  Die kooperative Bindung eines AMP an eine Bateman-Dom\u00e4ne erh\u00f6ht die Bindungsaffinit\u00e4t des zweiten AMP an die andere Bateman-Dom\u00e4ne.[6][failed verification]  Da AMP beide Bateman-Dom\u00e4nen bindet, erf\u00e4hrt die \u03b3-Untereinheit eine Konformations\u00e4nderung, wodurch die auf der \u03b1-Untereinheit gefundene katalytische Dom\u00e4ne freigelegt wird.  In dieser katalytischen Dom\u00e4ne wird AMPK aktiviert, wenn die Phosphorylierung bei Threonin-172 durch eine vorgeschaltete AMPK-Kinase (AMPKK) stattfindet.[7]  Die \u03b1-, \u03b2- und \u03b3-Untereinheiten k\u00f6nnen auch in verschiedenen Isoformen gefunden werden: Die \u03b3-Untereinheit kann entweder als \u03b31-, \u03b32- oder \u03b33-Isoform existieren;  die \u03b2-Untereinheit kann entweder als \u03b21- oder \u03b22-Isoform existieren;  und die \u03b1-Untereinheit kann entweder als \u03b11- oder \u03b12-Isoform existieren.  Obwohl die h\u00e4ufigsten Isoformen, die in den meisten Zellen exprimiert werden, die \u03b11-, \u03b21- und \u03b31-Isoformen sind, wurde gezeigt, dass die \u03b12-, \u03b22-, \u03b32- und \u03b33-Isoformen auch im Herz- und Skelettmuskel exprimiert werden.[4][8][9]       (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});after-content-x4Die folgenden menschlichen Gene codieren AMPK-Untereinheiten:Die Kristallstruktur der regulatorischen AMPK-Kerndom\u00e4ne von S\u00e4ugetieren (\u03b1C-terminal, \u03b2C-terminal, \u03b3) wurde im Komplex mit AMP gel\u00f6st.[10]  ADP [11]  oder ATP.[12]Verordnung[edit]Aufgrund des Vorhandenseins von Isoformen seiner Komponenten gibt es 12 Versionen von AMPK in S\u00e4ugetieren, von denen jede unterschiedliche Gewebslokalisationen und unterschiedliche Funktionen unter unterschiedlichen Bedingungen aufweisen kann.[13]  AMPK wird allosterisch und durch posttranslationale Modifikation reguliert, die zusammenarbeiten.[13]Wenn der Rest T172 der \u03b1-Untereinheit von AMPK phosphoryliert ist, wird AMPK aktiviert;  Der Zugang zu diesem Rest durch Phosphatasen wird blockiert, wenn AMP oder ADP den Zugang f\u00fcr blockieren k\u00f6nnen und ATP AMP und ADP verdr\u00e4ngen kann.[13]  Dieser Rest wird von mindestens drei Kinasen phosphoryliert (Leberkinase B1 (LKB1),[14]  das in einem Komplex mit STRAD und MO25, Calcium \/ Calmodulin-abh\u00e4ngiger Proteinkinase-Kinase II- (CAMKK2) und TGF\u03b2-aktivierter Kinase 1 (TAK1) arbeitet und durch drei Phosphatasen (Proteinphosphatase 2A (PP2A) dephosphoryliert wird; Proteinphosphatase; 2C (PP2C) und Mg2 + – \/ Mn2 + -abh\u00e4ngige Proteinphosphatase 1E (PPM1E)).[13]       (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});after-content-x4AMPK wird allosterisch haupts\u00e4chlich durch kompetitive Bindung an seine Gamma-Untereinheit zwischen ATP (das den Phosphatase-Zugang zu T172 erm\u00f6glicht) und AMP oder ADP (von denen jedes den Zugang zu Phosphatasen blockiert) reguliert.[1]    Es scheint daher, dass AMPK ein Sensor f\u00fcr AMP \/ ATP- oder ADP \/ ATP-Verh\u00e4ltnisse und damit f\u00fcr das Energieniveau der Zellen ist.[13]  Die Regulation von AMPK durch CaMKK2 erfordert eine direkte Wechselwirkung dieser beiden Proteine \u200b\u200b\u00fcber ihre Kinasedom\u00e4nen.  Die Wechselwirkung von CaMKK2 mit AMPK betrifft nur die Alpha- und Beta-Untereinheiten von AMPK (AMPK-Gamma fehlt im CaMKK2-Komplex), wodurch die Regulation von AMPK in diesem Zusammenhang auf \u00c4nderungen der Calciumspiegel, nicht jedoch von AMP oder ADP erfolgt.Es gibt andere Mechanismen, durch die AMPK durch Insulin, Leptin und Diacylglycerin durch Induktion verschiedener anderer Phosphorylierungen gehemmt wird.[13]AMPK kann durch verschiedene gewebespezifische Ubiquitinierungen inhibiert oder aktiviert werden.[13]Es wird auch durch mehrere Protein-Protein-Wechselwirkungen reguliert und kann entweder durch oxidative Faktoren aktiviert oder gehemmt werden.  Die Rolle der Oxidation bei der Regulierung von AMPK war ab 2016 umstritten.[13]Funktion[edit]Wenn AMPK Acetyl-CoA-Carboxylase 1 (ACC1) oder Sterol-regulatorisches Element-bindendes Protein 1c (SREBP1c) phosphoryliert, hemmt es die Synthese von Fetts\u00e4uren, Cholesterin und Triglyceriden und aktiviert die Fetts\u00e4ureaufnahme und \u03b2-Oxidation.[13]AMPK stimuliert die Glukoseaufnahme im Skelettmuskel durch Phosphorylierung des Rab-GTPase-aktivierenden Proteins TBC1D1, das letztendlich die Fusion von GLUT1-Vesikeln mit der Plasmamembran induziert.[13]  AMPK stimuliert die Glykolyse durch Aktivierung der Phosphorylierung von 6-Phosphofructo-2-kinase \/ Fructose-2,6-bisphosphatase 2\/3 und Aktivierung der Phosphorylierung von Glykogenphosphorylase und hemmt die Glykogensynthese durch inhibitorische Phosphorylierung von Glykogensynthase.[13]  In der Leber hemmt AMPK die Glukoneogenese durch Hemmung von Transkriptionsfaktoren, einschlie\u00dflich Hepatozyten-Kernfaktor 4 (HNF4) und CREB-reguliertem Transkriptionskoaktivator 2 (CRTC2).[13]AMPK hemmt den energieintensiven Proteinbiosynthesevorgang und kann durch Phosphorylierung von TSC2, RPTOR, Transkriptionsinitiationsfaktor 1A.66 und eEF2K auch einen Wechsel von der cap-abh\u00e4ngigen Translation zur cap-unabh\u00e4ngigen Translation erzwingen, die weniger Energie ben\u00f6tigt.[13]  Wenn TSC2 aktiviert ist, wird mTORC1 gesperrt.  Infolge der Hemmung von mTORC1 durch AMPK kommt die Proteinsynthese zum Stillstand.  Die Aktivierung von AMPK bedeutet eine niedrige Energie in der Zelle, so dass alle Energie verbrauchenden Wege wie die Proteinsynthese gehemmt werden und Wege, die Energie erzeugen, aktiviert werden, um angemessene Energieniveaus in der Zelle wiederherzustellen.[15]AMPK aktiviert die Autophagie durch direkte und indirekte Aktivierung von ULK1.[13]  AMPK scheint auch die Biogenese der Mitochondrien zu stimulieren, indem es PGC-1\u03b1 reguliert, was wiederum die Gentranskription in Mitochondrien f\u00f6rdert.[13]  AMPK aktiviert auch die antioxidative Abwehr.[13]Klinische Bedeutung[edit]\u00dcbung \/ Training[edit]Viele biochemische Anpassungen des Skelettmuskels, die w\u00e4hrend eines einzelnen Trainings oder einer l\u00e4ngeren Trainingsdauer stattfinden, wie z. B. eine erh\u00f6hte Biogenese und Kapazit\u00e4t der Mitochondrien,[16][17]  erh\u00f6htes Muskelglykogen,[18]  und eine Zunahme von Enzymen, die auf die Glukoseaufnahme in Zellen wie GLUT4 und Hexokinase II spezialisiert sind [19][20]  Es wird angenommen, dass AMPK teilweise vermittelt wird, wenn es aktiviert wird.[21][22]  Dar\u00fcber hinaus k\u00f6nnen neuere Entdeckungen m\u00f6glicherweise eine direkte AMPK-Rolle bei der Erh\u00f6hung der Blutversorgung trainierter \/ trainierter Muskelzellen durch Stimulierung und Stabilisierung sowohl der Vaskulogenese als auch der Angiogenese nahe legen.[23]  Zusammengenommen treten diese Anpassungen h\u00f6chstwahrscheinlich als Ergebnis sowohl vor\u00fcbergehender als auch anhaltender Erh\u00f6hungen der AMPK-Aktivit\u00e4t auf, die durch Erh\u00f6hungen des AMP: ATP-Verh\u00e4ltnisses w\u00e4hrend einzelner Trainingseinheiten und Langzeittraining verursacht werden.W\u00e4hrend eines einzelnen akuten Trainings erm\u00f6glicht AMPK den kontrahierenden Muskelzellen, sich an die Energieprobleme anzupassen, indem die Expression von Hexokinase II erh\u00f6ht wird.[18]  Translokation von GLUT4 zur Plasmamembran,[24][25][26][27]  zur Glukoseaufnahme und durch Stimulierung der Glykolyse.[28]  Wenn die Trainingseinheiten ein langfristiges Trainingsprogramm durchlaufen, erleichtern AMPK und andere Signale die Kontraktion der Muskelanpassungen, indem sie die Muskelzellaktivit\u00e4t zu einem Stoffwechsel\u00fcbergang eskortieren, was zu einem Ansatz der Fetts\u00e4ureoxidation zur ATP-Erzeugung im Gegensatz zu einem glykolytischen Ansatz f\u00fchrt.  AMPK erreicht diesen \u00dcbergang zum oxidativen Stoffwechsel durch Hochregulieren und Aktivieren oxidativer Enzyme wie Hexokinase II, PPARalpha, PPARdelta, PGC-1, UCP-3, Cytochrom C und TFAM.[21][18][20][29][30][31][32]Die AMPK-Aktivit\u00e4t nimmt mit dem Training zu und der LKB1 \/ MO25 \/ STRAD-Komplex wird als das wichtigste stromaufw\u00e4rts gelegene AMPKK der 5′-AMP-aktivierten Proteinkinase angesehen, die die \u03b1-Untereinheit von AMPK bei Thr-172 phosphoryliert.[7][33][34][14]  Diese Tatsache ist r\u00e4tselhaft, wenn man bedenkt, dass die AMPK-Proteinh\u00e4ufigkeit im Skelettgewebe mit Ausdauertraining zwar zunimmt, das Aktivit\u00e4tsniveau jedoch mit dem Ausdauertraining sowohl im trainierten als auch im nicht trainierten Gewebe abnimmt.[35][36][37][38]  Gegenw\u00e4rtig ist die Aktivit\u00e4t von AMPK unmittelbar nach einem 2-st\u00fcndigen Training einer ausdauertrainierten Ratte unklar.  Es ist m\u00f6glich, dass ein direkter Zusammenhang zwischen der beobachteten Abnahme der AMPK-Aktivit\u00e4t im ausdauertrainierten Skelettmuskel und der offensichtlichen Abnahme der AMPK-Reaktion auf Training mit Ausdauertraining besteht.Kontroverse \u00fcber die Rolle von AMPK bei der Anpassung des BewegungstrainingsObwohl angenommen wurde, dass die AMPKalpha2-Aktivierung f\u00fcr mitochondriale Anpassungen an das Training wichtig ist, widerspricht eine k\u00fcrzlich durchgef\u00fchrte Studie, die die Reaktion auf das Training bei AMPKa2-Knockout-M\u00e4usen untersucht, dieser Idee.[39]  Ihre Studie verglich die Reaktion auf das Training mehrerer Proteine \u200b\u200bund Enzyme bei Wildtyp- und AMPKalpha2-Knockout-M\u00e4usen.  Und obwohl die Knockout-M\u00e4use niedrigere Basalmarker der Mitochondriendichte (COX-1, CS und HAD) hatten, nahmen diese Marker nach dem Training \u00e4hnlich wie die Wildtyp-M\u00e4use zu.  Diese Ergebnisse werden durch eine andere Studie gest\u00fctzt, die ebenfalls keinen Unterschied in der mitochondrialen Anpassung an das Training zwischen Wildtyp- und Knockout-M\u00e4usen zeigt.[40]Maximale Lebensdauer[edit]Das C. elegans Das Homolog von AMPK, aak-2, wurde von Michael Ristow und Kollegen gezeigt, dass es f\u00fcr die Verl\u00e4ngerung der Lebensdauer in Zust\u00e4nden der Glukoserestriktion erforderlich ist, die einen Prozess namens Mitohormese vermitteln.[41]Fettstoffwechsel[edit]Eine der Auswirkungen von Bewegung ist eine Erh\u00f6hung des Fetts\u00e4urestoffwechsels, der der Zelle mehr Energie liefert.  Einer der Schl\u00fcsselwege bei der Regulation der Fetts\u00e4ureoxidation durch AMPK ist die Phosphorylierung und Inaktivierung der Acetyl-CoA-Carboxylase.[23]  Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC) wandelt Acetyl-CoA in Malonyl-CoA um, einen Inhibitor der Carnitin-Palmitoyltransferase 1 (CPT-1).  CPT-1 transportiert Fetts\u00e4uren zur Oxidation in die Mitochondrien.  Die Inaktivierung von ACC f\u00fchrt daher zu einem erh\u00f6hten Fetts\u00e4uretransport und anschlie\u00dfender Oxidation.  Es wird auch angenommen, dass die Abnahme von Malonyl-CoA als Ergebnis von Malonyl-CoA-Decarboxylase (MCD) auftritt, die durch AMPK reguliert werden kann.[16]  MCD ist ein Antagonist von ACC, der Malonyl-CoA zu Acetyl-CoA decarboxyliert, was zu einer Verringerung von Malonyl-CoA und einer erh\u00f6hten Oxidation von CPT-1 und Fetts\u00e4uren f\u00fchrt.  AMPK spielt auch eine wichtige Rolle im Fettstoffwechsel in der Leber.  Es ist seit langem bekannt, dass hepatisches ACC in der Leber durch Phosphorylierung reguliert wurde.[17]  AMPK phosphoryliert und inaktiviert auch 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase (HMGCR), ein Schl\u00fcsselenzym in der Cholesterinsynthese.[24]  HMGR wandelt 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA, das aus Acetyl-CoA hergestellt wird, in Mevalons\u00e4ure um, die dann mehrere weitere Stoffwechselschritte hinuntergeht, um Cholesterin zu werden.  AMPK hilft daher, die Oxidation von Fetts\u00e4uren und die Cholesterinsynthese zu regulieren.Glukosetransport[edit]Insulin ist ein Hormon, das hilft, den Glukosespiegel im K\u00f6rper zu regulieren.  Wenn der Blutzucker hoch ist, wird Insulin von den Langerhans-Inseln freigesetzt.  Insulin erleichtert dann unter anderem die Aufnahme von Glucose in Zellen durch erh\u00f6hte Expression und Translokation des Glucosetransporters GLUT-4.[22]  Unter Trainingsbedingungen ist der Blutzuckerspiegel jedoch nicht unbedingt hoch und Insulin ist nicht unbedingt aktiviert, dennoch k\u00f6nnen die Muskeln Glukose einbringen.  AMPK scheint teilweise f\u00fcr diese durch k\u00f6rperliche Bet\u00e4tigung verursachte Glukoseaufnahme verantwortlich zu sein.  Goodyear et al.[19]  beobachteten, dass mit dem Training die Konzentration von GLUT-4 in der Plasmamembran erh\u00f6ht, in den Mikrosomenmembranen jedoch verringert wurde, was darauf hindeutet, dass das Training die Translokation von vesikul\u00e4rem GLUT-4 zur Plasmamembran erleichtert.  W\u00e4hrend akutes Training die GLUT-4-Translokation erh\u00f6ht, erh\u00f6ht Ausdauertraining die Gesamtmenge des verf\u00fcgbaren GLUT-4-Proteins.[20]  Es wurde gezeigt, dass sowohl die elektrische Kontraktion als auch die Behandlung mit AICA-Ribonukleotid (AICAR) die AMPK-Aktivierung, die Glukoseaufnahme und die GLUT-4-Translokation im perfundierten Rattenhinterbeinmuskel erh\u00f6hen und die durch k\u00f6rperliche Bet\u00e4tigung induzierte Glukoseaufnahme mit AMPK verbinden.[42][18][29]  Chronische AICAR-Injektionen, die einige der Auswirkungen des Ausdauertrainings simulieren, erh\u00f6hen auch die Gesamtmenge an GLUT-4-Protein in der Muskelzelle.[30]Zwei Proteine \u200b\u200bsind f\u00fcr die Regulation der GLUT-4-Expression auf Transkriptionsebene essentiell – Myozyten-Enhancer-Faktor 2 (MEF2) und GLUT4-Enhancer-Faktor (GEF).  Mutationen in den DNA-Bindungsregionen f\u00fcr eines dieser Proteine \u200b\u200bf\u00fchren zur Ablation der Transgen-GLUT-4-Expression.[25][26]  Diese Ergebnisse f\u00fchrten 2005 zu einer Studie, die zeigte, dass AMPK GEF direkt phosphoryliert, MEF2 jedoch nicht direkt zu aktivieren scheint.[27]  Es wurde jedoch gezeigt, dass eine AICAR-Behandlung den Transport beider Proteine \u200b\u200bin den Kern sowie die Bindung beider an die GLUT-4-Promotorregion erh\u00f6ht.[27]Neben GLUT-4 ist ein weiteres Protein am Kohlenhydratstoffwechsel beteiligt, das es zu erw\u00e4hnen gilt.  Das Enzym Hexokinase phosphoryliert einen Zucker mit sechs Kohlenstoffatomen, insbesondere Glucose, was der erste Schritt in der Glykolyse ist.  Wenn Glucose in die Zelle transportiert wird, wird sie durch Hexokinase phosphoryliert.  Diese Phosphorylierung verhindert, dass Glucose die Zelle verl\u00e4sst, und durch \u00c4ndern der Glucosestruktur durch Phosphorylierung wird die Konzentration von Glucosemolek\u00fclen verringert, wodurch ein Gradient f\u00fcr den Transport von mehr Glucose in die Zelle aufrechterhalten wird.  Die Hexokinase II-Transkription ist bei Behandlung mit AICAR sowohl im roten als auch im wei\u00dfen Skelettmuskel erh\u00f6ht.[31]  Bei chronischen Injektionen von AICAR steigt der Gesamtproteingehalt von Hexokinase II im Skelettmuskel der Ratte an.[43]Mitochondrien[edit]Mitochondriale Enzyme wie Cytochrom C, Succinatdehydrogenase, Malatdehydrogenase, \u03b1-Ketoglutaratdehydrogenase und Citrat-Synthase erh\u00f6hen die Expression und Aktivit\u00e4t als Reaktion auf k\u00f6rperliche Bet\u00e4tigung.[37]Die AICAR-Stimulation von AMPK erh\u00f6ht die Cytochrom-c- und \u03b4-Aminolevulinat-Synthase (ALAS), ein geschwindigkeitsbestimmendes Enzym, das an der Produktion von H\u00e4m beteiligt ist.  Malatdehydrogenase und Succinatdehydrogenase erh\u00f6hen ebenso wie die Citrat-Synthase-Aktivit\u00e4t bei Ratten, die mit AICAR-Injektionen behandelt wurden.[38]  Umgekehrt gibt es bei LKB1-Knockout-M\u00e4usen eine Abnahme der Cytochrom-C- und Citrat-Synthase-Aktivit\u00e4t, selbst wenn die M\u00e4use durch freiwilliges Training “trainiert” werden.[44]AMPK ist f\u00fcr eine erh\u00f6hte Expression von Peroxisom-Proliferator-aktiviertem Rezeptor-Gamma-Coaktivator-1 & agr; (PGC-1 & agr;) im Skelettmuskel als Reaktion auf Kreatinmangel erforderlich.[45]    PGC-1\u03b1 ist ein Transkriptionsregulator f\u00fcr Gene, die an der Fetts\u00e4ureoxidation und Glukoneogenese beteiligt sind, und gilt als Hauptregulator f\u00fcr die mitochondriale Biogenese.[46]Zu diesem Zweck wird die Aktivit\u00e4t von Transkriptionsfaktoren wie dem nuklearen Atmungsfaktor 1 (NRF-1), dem Myozytenverst\u00e4rkerfaktor 2 (MEF2), dem Wirtszellfaktor (HCF) und anderen erh\u00f6ht.[6][28]  Es hat auch eine positive R\u00fcckkopplungsschleife, die den eigenen Ausdruck verbessert.[47]  Sowohl MEF2 als auch cAMP-Antwortelement (CRE) sind f\u00fcr die kontraktionsinduzierte PGC-1\u03b1-Promotoraktivit\u00e4t wesentlich.[28]  LKB1-Knockout-M\u00e4use zeigen eine Abnahme von PGC-1 & agr; sowie mitochondrialen Proteinen.[44]Schilddr\u00fcsenhormone[edit]AMPK und Schilddr\u00fcsenhormon regulieren einige \u00e4hnliche Prozesse.  In Kenntnis dieser \u00c4hnlichkeiten haben Winder und Hardie et al.  entwarf ein Experiment, um festzustellen, ob AMPK durch Schilddr\u00fcsenhormon beeinflusst wurde.[48]  Sie fanden heraus, dass alle Untereinheiten von AMPK im Skelettmuskel, insbesondere im Soleus und im roten Quadrizeps, unter Behandlung mit Schilddr\u00fcsenhormon erh\u00f6ht waren.  Es gab auch einen Anstieg von Phospho-ACC, einem Marker f\u00fcr die AMPK-Aktivit\u00e4t.Glukose-Sensorsysteme[edit]Es wurde berichtet, dass der Verlust von AMPK die Empfindlichkeit von Glucose-Sensing-Zellen durch schlecht definierte Mechanismen ver\u00e4ndert.  Der Verlust der AMPK\u03b12-Untereinheit in Betazellen der Bauchspeicheldr\u00fcse und hypothalamischen Neuronen verringert die Empfindlichkeit dieser Zellen gegen\u00fcber \u00c4nderungen der extrazellul\u00e4ren Glukosekonzentration.[49][50][51][52]  Dar\u00fcber hinaus verringert die Exposition von Ratten gegen\u00fcber wiederkehrenden Insulin-induzierten Hypoglyk\u00e4mien \/ Glukopenien die Aktivierung von AMPK im Hypothalamus und unterdr\u00fcckt gleichzeitig die gegenregulatorische Reaktion auf Hypoglyk\u00e4mien.[53][54]  Die pharmakologische Aktivierung von AMPK durch Abgabe des AMPK-aktivierenden Arzneimittels AICAR direkt in den Hypothalamus kann die gegenregulatorische Reaktion auf Hypoglyk\u00e4mie erh\u00f6hen.[55]Lysosomale Sch\u00e4den, entz\u00fcndliche Erkrankungen und Metformin[edit]AMPK wird f\u00fcr Lysosomen rekrutiert und \u00fcber mehrere Systeme von klinischer Bedeutung an den Lysosomen reguliert.  Dies schlie\u00dft den AXIN-LKB1-Komplex ein, der als Reaktion auf Glukosebeschr\u00e4nkungen wirkt, die unabh\u00e4ngig von der AMP-Erfassung funktionieren. Er erkennt niedrige Glukose als Abwesenheit von Fruktose-1,6-bisphosphat \u00fcber einen dynamischen Satz von Wechselwirkungen zwischen lysosomal lokalisierter V-ATPase-Aldolase im Kontakt mit dem endoplasmatischen Retikulum lokalisiertes TRPV.[56]  Ein zweites AMPK-Steuerungssystem[57]  Die Lokalisierung auf Lysosomen h\u00e4ngt vom Galectin-9-TAK1-System und den Ubiquitinierungsreaktionen ab, die durch deubiquitinierende Enzyme wie USP9X gesteuert werden und zu einer AMPK-Aktivierung als Reaktion auf lysosomale Sch\u00e4den f\u00fchren.[57]    ein Zustand, der biochemisch, physikalisch \u00fcber Proteinaggregate wie proteopathisches Tau bei Alzheimer-Krankheit auftreten kann,[58][59]kristalline Kiesels\u00e4ure, die Silikose verursacht,[59]Cholesterinkristalle, die eine Entz\u00fcndung \u00fcber das NLRP3-Inflammasom und den Bruch atherosklerotischer L\u00e4sionen verursachen,[60]Uratkristalle, die mit Gicht oder w\u00e4hrend einer mikrobiellen Invasion wie Mycobacterium tuberculosis assoziiert sind[59][61]    oder Coronaviren, die SARS verursachen.[62]  Beide oben genannten lysosomal lokalisierten Systeme, die AMPK steuern, aktivieren es als Reaktion auf Metformin.[57][63]  ein weit verbreitetes Antidiabetikum.Unterdr\u00fcckung und F\u00f6rderung von Tumoren[edit]Einige Hinweise deuten darauf hin, dass AMPK eine Rolle bei der Tumorsuppression spielen kann.  Studien haben gezeigt, dass AMPK die meisten oder sogar alle tumorunterdr\u00fcckenden Eigenschaften der Leberkinase B1 (LKB1) aus\u00fcben kann.[14]  Dar\u00fcber hinaus fanden Studien, in denen der AMPK-Aktivator Metformin zur Behandlung von Diabetes verwendet wurde, eine Korrelation mit einem im Vergleich zu anderen Medikamenten verringerten Krebsrisiko.  Gen-Knockout- und Knockdown-Studien mit M\u00e4usen ergaben, dass M\u00e4use ohne das AMPK-exprimierende Gen ein h\u00f6heres Risiko f\u00fcr die Entwicklung von Lymphomen hatten. Da das Gen jedoch global und nicht nur in B-Zellen ausgeschaltet wurde, konnte nicht geschlossen werden, dass AMP-Knockout zellautonom war Effekte in Tumorvorl\u00e4uferzellen.[64]Im Gegensatz dazu haben einige Studien AMPK mit einer Rolle als Tumorpromotor verbunden, indem sie Krebszellen vor Stress sch\u00fctzen.  Sobald sich in einem Organismus Krebszellen gebildet haben, kann AMPK vom Schutz vor Krebs zum Schutz des Krebses selbst wechseln.  Studien haben gezeigt, dass Tumorzellen mit AMPK-Knockout anf\u00e4lliger f\u00fcr den Tod durch Glukosemangel oder Abl\u00f6sung der extrazellul\u00e4ren Matrix sind, was darauf hinweisen kann, dass AMPK eine Rolle bei der Verhinderung dieser beiden Ergebnisse spielt.  Es gibt keine direkten Hinweise darauf, dass die Hemmung von AMPK eine wirksame Krebsbehandlung beim Menschen darstellt.[64]Kontroverse \u00fcber die Rolle bei der Anpassung an Bewegung \/ Training[edit]Eine scheinbar paradoxe Rolle von AMPK tritt auf, wenn wir das Energieerfassungsenzym in Bezug auf Bewegung und Langzeittraining genauer betrachten.  \u00c4hnlich wie bei einer kurzfristigen akuten Trainingsskala zeigen Langzeit-Ausdauertrainingsstudien auch einen Anstieg der oxidativen Stoffwechselenzyme, von GLUT-4, der Gr\u00f6\u00dfe und Menge der Mitochondrien und eine erh\u00f6hte Abh\u00e4ngigkeit von der Oxidation von Fetts\u00e4uren.  Winder et al.  berichteten im Jahr 2002, dass trotz der Beobachtung dieser erh\u00f6hten oxidativen biochemischen Anpassungen an das Langzeit-Ausdauertraining (\u00e4hnlich den oben genannten) die AMPK-Reaktion (Aktivierung von AMPK mit Beginn des Trainings) auf akute Trainingsanf\u00e4lle im roten Quadrizeps (RQ) abnahm. mit Training (3 – siehe Abb.1).  Umgekehrt wurden in der Studie nicht die gleichen Ergebnisse bei wei\u00dfen Quadrizeps- (WQ) und Soleus- (SOL) Muskeln beobachtet wie bei RQ.  Die trainierten Ratten, die f\u00fcr diese Ausdauerstudie verwendet wurden, liefen 5 Tage \/ Woche in zwei 1-st\u00fcndigen Sitzungen morgens und nachmittags auf Laufb\u00e4ndern.  Die Ratten liefen auch bis zu 31 m \/ min (Grad 15%).  Schlie\u00dflich wurden die Ratten nach dem Training entweder in Ruhe oder nach 10 Minuten get\u00f6tet.  der \u00dcbung.Da die AMPK-Reaktion auf Training mit zunehmender Trainingsdauer abnimmt, stellen sich viele Fragen, die die AMPK-Rolle in Bezug auf biochemische Anpassungen an Training und Ausdauertraining in Frage stellen w\u00fcrden.  Dies ist teilweise auf die deutliche Zunahme der mitochondrialen Biogenese, die Hochregulation von GLUT-4, UCP-3, Hexokinase II zusammen mit anderen metabolischen und mitochondrialen Enzymen zur\u00fcckzuf\u00fchren, obwohl die AMPK-Aktivit\u00e4t mit dem Training abnimmt.  Fragen stellen sich auch, weil Skelettmuskelzellen, die diese Abnahme der AMPK-Aktivit\u00e4t als Reaktion auf Ausdauertraining ausdr\u00fccken, auch einen oxidativ abh\u00e4ngigen Ansatz f\u00fcr den Stoffwechsel beizubehalten scheinen, von dem ebenfalls angenommen wird, dass er in gewissem Ma\u00dfe durch die AMPK-Aktivit\u00e4t reguliert wird.[29][30]Wenn die AMPK-Reaktion auf Training teilweise f\u00fcr biochemische Anpassungen an das Training verantwortlich ist, wie k\u00f6nnen diese Anpassungen an das Training beibehalten werden, wenn die AMPK-Reaktion auf Training durch Training abgeschw\u00e4cht wird?  Es wird angenommen, dass diese adaptiven Rollen f\u00fcr das Training durch die AMPK-Aktivit\u00e4t aufrechterhalten werden und dass die Zunahme der AMPK-Aktivit\u00e4t als Reaktion auf das Training im trainierten Skelettmuskel aufgrund biochemischer Anpassungen, die das Training selbst im Muskelgewebe stimulierte, um die zu reduzieren, noch nicht beobachtet wurde Stoffwechselbedarf f\u00fcr AMPK-Aktivierung.  Mit anderen Worten, aufgrund fr\u00fcherer Anpassungen an das Training wird AMPK nicht aktiviert und es wird keine weitere Anpassung stattfinden, bis die intrazellul\u00e4ren ATP-Spiegel durch eine Energiebelastung mit noch h\u00f6herer Intensit\u00e4t als vor diesen vorherigen Anpassungen ersch\u00f6pft sind.Siehe auch[edit]Verweise[edit]^ ein b Suter M., Riek U., Tuerk R., Schlattner U., Wallimann T., Neumann D. (Oktober 2006). “Untersuchung der Rolle von 5′-AMP f\u00fcr die allosterische Stimulation, Aktivierung und Deaktivierung von AMP-aktivierter Proteinkinase”. 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