[{"@context":"http:\/\/schema.org\/","@type":"BlogPosting","@id":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki9\/2020\/12\/18\/thioredoxinreduktase-wikipedia\/#BlogPosting","mainEntityOfPage":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki9\/2020\/12\/18\/thioredoxinreduktase-wikipedia\/","headline":"Thioredoxinreduktase – Wikipedia","name":"Thioredoxinreduktase – Wikipedia","description":"before-content-x4 Thioredoxinreduktasen ((TR, TrxR) (EG 1.8.1.9) sind die einzigen bekannten Enzyme, die Thioredoxin (Trx) reduzieren.[1] Es wurden zwei Klassen von","datePublished":"2020-12-18","dateModified":"2020-12-18","author":{"@type":"Person","@id":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki9\/author\/lordneo\/#Person","name":"lordneo","url":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki9\/author\/lordneo\/","image":{"@type":"ImageObject","@id":"https:\/\/secure.gravatar.com\/avatar\/44a4cee54c4c053e967fe3e7d054edd4?s=96&d=mm&r=g","url":"https:\/\/secure.gravatar.com\/avatar\/44a4cee54c4c053e967fe3e7d054edd4?s=96&d=mm&r=g","height":96,"width":96}},"publisher":{"@type":"Organization","name":"Enzyklop\u00e4die","logo":{"@type":"ImageObject","@id":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki4\/wp-content\/uploads\/2023\/08\/download.jpg","url":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki4\/wp-content\/uploads\/2023\/08\/download.jpg","width":600,"height":60}},"image":{"@type":"ImageObject","@id":"https:\/\/upload.wikimedia.org\/wikipedia\/commons\/thumb\/7\/73\/CellularTrxR.png\/500px-CellularTrxR.png","url":"https:\/\/upload.wikimedia.org\/wikipedia\/commons\/thumb\/7\/73\/CellularTrxR.png\/500px-CellularTrxR.png","height":"115","width":"500"},"url":"https:\/\/wiki.edu.vn\/wiki9\/2020\/12\/18\/thioredoxinreduktase-wikipedia\/","wordCount":6970,"articleBody":"     (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});before-content-x4Thioredoxinreduktasen ((TR, TrxR) (EG 1.8.1.9) sind die einzigen bekannten Enzyme, die Thioredoxin (Trx) reduzieren.[1]  Es wurden zwei Klassen von Thioredoxinreduktase identifiziert: eine Klasse bei Bakterien und einigen Eukaryoten und eine bei Tieren.  In Bakterien katalysiert TrxR auch die Reduktion von Glutaredoxin-\u00e4hnlichen Proteinen, die als NrdH bekannt sind.[2][3][4]  Beide Klassen sind Flavoproteine, die als Homodimere fungieren.  Jedes Monomer enth\u00e4lt eine FAD-Prothesengruppe, eine NADPH-Bindungsdom\u00e4ne und ein aktives Zentrum, das eine redoxaktive Disulfidbindung enth\u00e4lt.[5]       (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});after-content-x4Table of ContentsZellul\u00e4re Rolle[edit]Vielfalt[edit]Struktur[edit]E coli[edit]S\u00e4ugetier[edit]Mechanismus[edit]E coli[edit]S\u00e4ugetier[edit]Klinische Bedeutung[edit]Krebsbehandlung[edit]Kardiomyopathie[edit]Antibiotikum[edit]Verweise[edit]Externe Links[edit]Zellul\u00e4re Rolle[edit]Thioredoxinreduktase ist das einzige bekannte Enzym, das die Reduktion von Thioredoxin katalysiert[1]  und ist daher eine zentrale Komponente im Thioredoxinsystem.  Zusammen mit Thioredoxin (Trx) und NADPH beschreibt dieses System am allgemeinsten die Bildung reduzierter Disulfidbindungen in Zellen.  Elektronen werden \u00fcber TrxR aus NADPH entnommen und auf das aktive Zentrum von Trx \u00fcbertragen, das anschlie\u00dfend Proteindisulfide oder andere Substrate reduziert.[6]  Das Trx-System existiert in allen lebenden Zellen und hat eine Evolutionsgeschichte, die an DNA als genetisches Material gebunden ist, Abwehr von oxidativen Sch\u00e4den durch Sauerstoffmetabolismus und Redoxsignalisierung mit Molek\u00fclen wie Wasserstoffperoxid und Stickoxid.[7][8]         (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});after-content-x4Schematische Darstellung der zellul\u00e4ren Rolle von TrxR Adaptiert von Holmgren et al.[6]Vielfalt[edit]Zwei Klassen von Thioredoxinreduktase haben sich unabh\u00e4ngig voneinander entwickelt:Diese beiden Klassen von TrxR haben nur ~ 20% Sequenzidentit\u00e4t in dem Abschnitt der Prim\u00e4rsequenz, in dem sie zuverl\u00e4ssig ausgerichtet werden k\u00f6nnen.[5]    Die Nettoreaktion beider TrxR-Klassen ist identisch, aber der Wirkungsmechanismus ist jeweils unterschiedlich.[9]Menschen exprimieren drei Thioredoxinreduktase-Isozyme: Thioredoxinreduktase 1 (TrxR1, cytosolisch), Thioredoxinreduktase 2 (TrxR2, mitochondrial), Thioredoxinreduktase 3 (TrxR3, testis-spezifisch).[10]    Jedes Isozym wird von einem separaten Gen kodiert:Struktur[edit]E coli[edit]Im E coli ThxR gibt es zwei Bindungsdom\u00e4nen, eine f\u00fcr FAD und eine f\u00fcr NADPH.  Die Verbindung zwischen diesen beiden Dom\u00e4nen ist ein zweistr\u00e4ngiges antiparalleles \u03b2-Faltblatt.[11]    Jede Dom\u00e4ne ist den analogen Dom\u00e4nen in Glutathionreduktase und Lipoamiddehydrogenase sehr \u00e4hnlich, aber ihre relative Orientierung dieser Dom\u00e4nen in ThxR ist um 66 Grad gedreht.[11]  Dies wird im nachstehend beschriebenen Enzymwirkungsmechanismus von Bedeutung.  ThxR homodimerisiert mit der Grenzfl\u00e4che zwischen den beiden Monomeren, die aus drei Alpha-Helices und zwei Schleifen bestehen.[11]  Jedes Monomer kann separat ein Molek\u00fcl Thioredoxin binden.       (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});after-content-x4Die Struktur von E coli ThxR-Dimer band ThioredoxinDie Struktur von E coli ThxR mit markierten FAD- und NADPH-ProthesengruppenS\u00e4ugetier[edit]Die TrxR-Struktur von S\u00e4ugetieren \u00e4hnelt der E coli.  Es enth\u00e4lt eine FAD- und NADPH-Bindungsdom\u00e4ne sowie eine Schnittstelle zwischen zwei Monomeruntereinheiten.  In ThxR von S\u00e4ugetieren gibt es eine Insertion in die FAD-Bindungsdom\u00e4ne zwischen zwei Alpha-Helices, die ein kleines Paar von Beta-Str\u00e4ngen bildet.[12]  Das aktive Disulfid im Enzym befindet sich auf einer dieser Helices und somit befindet sich die aktive Disulfidbindung in der FAD-Dom\u00e4ne und nicht in der NADPH-Dom\u00e4ne wie in E coli und andere Prokaryoten.[12]Struktur menschlicher ThxR FAD- und NADPH-ProthesengruppenMechanismus[edit]  Vorgeschlagener Mechanismus bei S\u00e4ugetieren und vermutlich beim Menschen:  Ausgehend von der vollst\u00e4ndig oxidierten Form beginnt die Reaktion mit der Reduktion des Selenenylsulfids zum Selenolatanion (Se (-1)) mit Elektronen, die von NADPH \u00fcber FAD erhalten werden (Schritt A).  Aufgrund des niedrigen pKa-Wertes des Selenols ist das Selenolatanion unter physiologischen Bedingungen die vorherrschende Form.  Ein zweiter Elektronentransfer von einem zweiten Molek\u00fcl NADPH reduziert die Tihiolbindungen des aktiven Zentrums mit einem Cys-Rest, der durch eine Wechselwirkung mit FAD stabilisiert wurde (Schritt B).  Das Selenolatanion greift dann die Disulfidbindungen von Trx und dem resultierenden Enzym-Trx-gemischten Selenenylsulfid an (Schritt C), das anschlie\u00dfend vom benachbarten Cys-Rest angegriffen wird, um das Selenenylsulfid zu regenerieren (Schritt D).  Dieses Selenenylsulfid wird dann durch das Thiolat des aktiven Zentrums aus der anderen Untereinheit reduziert (Schritt E).  Adaptiert von Zhong et al.[13]  In \u00dcbereinstimmung mit den Befunden, dass (2,2 ‘: 6’, 2 ” – Terpyridin) platin (II) -Komplexe menschliches TrxR hemmen.[14]E coli[edit]Im E coli Durch die r\u00e4umliche Ausrichtung der FAD- und NADPH-Dom\u00e4nen sind die redoxaktiven Ringe von FAD und NADPH nicht nahe beieinander.[1]  Wenn die FAD-Dom\u00e4ne von E coli wird um 66 Grad gedreht, wobei die NADPH-Dom\u00e4ne fixiert bleibt. Die beiden prothetischen Gruppen bewegen sich in engen Kontakt, so dass Elektronen von NADPH zu FAD und dann zur Disulfidbindung des aktiven Zentrums gelangen k\u00f6nnen.[1][15]    Die konservierten Reste des aktiven Zentrums in E. coli sind -Cys-Ala-Thr-Cys-.[1]S\u00e4ugetier[edit]S\u00e4ugetier-TrxRs weisen eine viel h\u00f6here Sequenzhomologie mit Glutathionreduktase auf als E coli.[1]  Die Cys-Reste des aktiven Zentrums in der FAD-Dom\u00e4ne und der gebundenen NADPH-Dom\u00e4ne befinden sich in unmittelbarer N\u00e4he, wodurch die Notwendigkeit einer 66-Grad-Rotation f\u00fcr den Elektronentransfer in beseitigt wird E coli.  Ein zus\u00e4tzliches Merkmal des S\u00e4ugetiermechanismus ist das Vorhandensein eines Selenocysteinrests am C-terminalen Ende des Proteins, das f\u00fcr die katalytische Aktivit\u00e4t erforderlich ist.  Die konservierten Reste im aktiven Zentrum von S\u00e4ugetieren sind -Cys-Val-Asn-Val-Gly-Cys-.[1]Klinische Bedeutung[edit]Krebsbehandlung[edit]Da die Aktivit\u00e4t dieses Enzyms f\u00fcr das Zellwachstum und das \u00dcberleben wesentlich ist, ist es ein gutes Ziel f\u00fcr die Antitumor-Therapie.  Dar\u00fcber hinaus ist das Enzym bei verschiedenen Krebsarten, einschlie\u00dflich des malignen Mesothelioms, hochreguliert.[16][17]  Beispielsweise ist Motexafin Gadolinium (MGd) ein neues Chemotherapeutikum, das selektiv auf Tumorzellen abzielt und \u00fcber die Hemmung von Thioredoxinreduktase und Ribonukleotidreduktase zum Zelltod und zur Apoptose f\u00fchrt.Kardiomyopathie[edit]Dilatierte Kardiomyopathie (DCM) ist eine h\u00e4ufige Diagnose bei Herzinsuffizienz.  Thioredoxinreduktasen sind essentielle Proteine \u200b\u200bzur Regulierung des zellul\u00e4ren Redoxgleichgewichts und zur Minderung des Schadens, der durch reaktive Sauerstoffspezies verursacht wird, die durch oxidative Phosphorylierung in den Mitochondrien erzeugt werden.  Die Inaktivierung von mitochondrialem TrxR2 bei M\u00e4usen f\u00fchrt zu einer Ausd\u00fcnnung der ventrikul\u00e4ren Herzw\u00e4nde und zum Tod des Neugeborenen.[10]  Dar\u00fcber hinaus finden sich zwei Mutationen im TrxR2-Gen bei Patienten, bei denen DCM diagnostiziert wurde, und nicht in einer Kontrollpopulation.  Es wird angenommen, dass die pathologische Auswirkung dieser Mutationen eine beeintr\u00e4chtigte F\u00e4higkeit zur Kontrolle oxidativer Sch\u00e4den in Herzmuskelzellen ist.[18]Antibiotikum[edit]K\u00fcrzlich wurden Untersuchungen durchgef\u00fchrt, um zu zeigen, dass Thioredoxinreduktase mit niedrigem Molekulargewicht ein Ziel f\u00fcr neuartige Antibiotika (wie Auranofin oder Ebselen) sein k\u00f6nnte.[19]) Dies gilt insbesondere f\u00fcr Mycobacterium Haemophilumund k\u00f6nnte f\u00fcr antibiotikaresistente Bakterien verwendet werden.[20]Verweise[edit]^ ein b c d e f G Mustacich D, Powis G (Februar 2000). “Thioredoxinreduktase”. The Biochemical Journal.  346 Pt 1 (1): 1\u20138.  doi:10.1042 \/ 0264-6021: 3460001.  PMC 1220815.  PMID 10657232.^ Jordan A., Aslund F., Pontis E., Reichard P., Holmgren A. (Juli 1997).  “Charakterisierung von Escherichia coli NrdH. Ein Glutaredoxin-\u00e4hnliches Protein mit einem Thioredoxin-\u00e4hnlichen Aktivit\u00e4tsprofil”. 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