Ciclosporin – Wikipedia

Ciclosporina
Modellazione 3D della molecola di ciclosporina.
Identificazione
Nome uicpa	[R-[[R*, R*-(E)]]-(L-Alanil-D-Alanil-N-Méthyl-L-Leucyl-N-Méthyl-L-Leucil-N-Méthyl-L-anyl- 3-idrossi-N, 4-dimetil-L-2-6-6-Octenoyl-L-L-Amino-butyryl-N-Méthylglycil-N-Métil-L-Leucil-L-Valil-N-Métil-L-Leucyl) ciclico
N O CAS	59865-13-3
N O ECHA	100.119.569
Codice ATC	L04 AD01 , S01 XA18
Banco di droga	DB00091
PUBCHEM	2909
Sorrisi	Cc [c@h] 1c (= o) n (cc (= o) n ([c@h] (c (= o) n [c@h] (c (= o) n ([c@h] (C (= o) n [c@h] (c (= o) n [c @@ h] (c (= o) n ([c@h] (c (= o) n ([c@h ] (C (= o) n ([c@h] (c (= o) n ([c@h] (c (= o) n1) [c @@ h] ([c@h] (c) C/c = c/c) o) c) c (c) c) cc (c) c) c) cc (c) c) c) c) c) cc (c) c) c) c ( C) c) cc (c) c) c) c PUBCHEM , Vista 3D
Pollici	Pollici: Vista 3D Inchi = inchi = 1S/C62H111N11 o 74) 68 (19) 44 (29-34 (3) 4) 55 (78) 66-49 (38 (11) 12) 61 (84) 69 (20) 45 (30- 35 (5) 6) 54 (77) 63-41 (16) 53 (76) 64-42 (17) 57 (80) 70 (21) 46 (31-36 (7) 8) 59 (82) 71 ( 22) 47 (32-37) 9) 10) 60 (83) 72 (23) 50 (39 (13) 14) 62 (85) 73 (51) 24/H25,27,34-47,49-52, 75H, 26,28-33H2, 1-24H3, (H, 63,77) (H, 64,76) (H, 65,79) (H, 66,78)/B27-25+/T40-, 41 +, 42-, 43+, 44+, 45+, 46+, 47+, 49+, 50+, 51+, 52-/M1/S1 Inchikey: PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N
Sostanze chimiche
Formula	C 62 H 111 N 11 O dodicesimo [Isomeri]
Massa molare [ Primo ”	1 202,611 2 ± 0,063 2 g/mol C 61,92%, H 9,3%, N 12,81%, O 15,96%,
Dati farmacocinetici
Bio -supplood	variabile
Metabolismo	Epatico
Emivita di Élim.	Variabile (Environ 24 H)
Escrezione	Biliare
Considerazioni terapeutiche
Classe terapeutica	Immunosoppressore Inibitore della calcineurina
Amministrazione	Orale Endovenoso Topico
Precauzioni	Nefrotossicità
È unità e Cntp , salvo diversa indicazione.
modificatore

IL ciclosporina (Secondo il nome comune internazionale, ma anche chiamato Ciclosporina ) è un agente immunosoppressivo il cui uso terapeutico, dall’inizio degli anni ’80, ha permesso un notevole boom nel campo del trapianto di organi prevenendo il rifiuto acuto degli allotrapianti. Ancora oggi ampiamente utilizzato nel trapianto (pelle, cuore, reni, polmoni, pancreas, midollo osseo, intestino tenue), sebbene competente con molecole più recenti, la ciclosporina abbia anche applicazioni in dermatologia e nel trattamento di alcune malattie auto -immunes.

Inizialmente isolato in un campione di terreno in Norvegia ^{[ 2 ”} , Ciclosporin A è la forma principale del farmaco. È un peptide ciclico di undici aminoacidi sintetizzati da un fungo microscopico, Tolypocladium gonfiato . Ha aminoacidi dextrogyra, raramente incontrato in natura ^{[ 3 ”} .

Le proprietà immunosoppressive della ciclosporina sono state sviluppate nel laboratorio di Sandoz (ora Novartis) a Basilea, dal professor Jean-François Borel ^{[ 4 ”} .

L’efficienza della ciclosporina ha nella prevenzione del rifiuto degli Allogressi è stata dimostrata per la prima volta per i trapianti epatici dal dottor Thomas Starzl, dell’Università di Pittsburgh. Il primo paziente ad aver beneficiato è stata una donna di 28 anni, il 9 Marte 1980 ^{[ 5 ”} . Ciclosporin è stata autorizzata nel 1983 dalla Food and Drug Administration (FDA).

Oltre al campo del trapianto di organi, la ciclosporina viene utilizzata in dermatologia per il trattamento delle forme più gravi di psoriasi e dermatite atopica. In reumatologia è un’indicazione eccezionale dell’artrite reumatoide e delle malattie correlate. È stato studiato in diverse altre malattie autoimmuni come la sindrome di Stevens-Johnson, nell’emorragico rettocolite in caso di non risposta ai corticosteroidi ^{[ 6 ”} e in un po ‘di uveite non infettiva posteriore o media. La ciclosporina locale è anche studiata e già prescritta come colliri nel trattamento della cheratocongiuntivite grave con resistenza o non con corticosteroidi ^{[ 7 ” , [ 8 ” , [ 9 ”} , sebbene deploriamo la piccola grandezza degli studi condotti sul soggetto, in particolare a causa della scarsità della forma grave di cheratocongiuntivite. In questo caso, gli occhiali vengono prodotti e confezionati in farmacia ospedaliera ^{[ dieci ”} .

La ciclosporina è stata oggetto di studi come possibile agente neuroprotettivo nel trauma cranico ed è stata sperimentale con la sua efficacia per ridurre il danno cerebrale associato al trauma traumatico ^{[ 11 ”} . La ciclosporina ha bloccato la formazione del poro di transizione di permeabilità mitocondriale, un canale di membrana mitocondriale coinvolto nella genesi delle lesioni legate a traumi e malattie neurodegenerative.

Nel 2020, uno studio di un team di ricercatori spagnoli rivela che un trattamento con ciclosporina offre una maggiore possibilità di sopravvivenza durante la contrazione Covvi-19 ^{[ dodicesimo ”} . ^{[Rilevanza contestata]}

La ciclosporina ha anche AMM nel trattamento della cheratite grave sotto forma di colliri commercializzati sotto il nome di Ikervis. Questo trattamento è riservato ai pazienti adulti con siccità oculare che non migliora nonostante l’uso di sostituti lacrimali. La prescrizione è riservata agli specialisti in oftalmologia e Ikervis è disponibile solo in ospedale. ^{[ 13 ” , [ 14 ”}

Nel 1969, Hans Peter Frey ^{[ 15 ”} , Ingegnere del laboratorio svizzero Sandoz, ritorna dalle sue vacanze in Norvegia con, nei suoi bagagli, una manciata di terreni raccolti nelle Highlands dell’Hardangervidda, nel sud della Norvegia. Fu per caso nel 1971 che il professor Jean-François Borel scoprì che un fungo raccolto sembra essere fornito con capacità immunosoppressive ^{[ 16 ”} . Si rese conto che la sostanza conteneva solo linfociti T e quindi aveva un importante potenziale per la medicina nel trapianto di organi. I test hanno confermato che questa molecola paralizza le reazioni immunitarie dell’organismo senza distruggere le cellule. Questo nuovo farmaco è stato testato nel 1977 dal chirurgo britannico Roy Yorke Calne ^{[ 17 ”} .

Hartmann Stähel , capo del dipartimento di farmacologia di Sandoz, ha anche partecipato alla scoperta di Ciclosporin e al suo sviluppo. Più tardi c’è stata una disputa tra Stähel E Borel Sulle rispettive azioni nella scoperta di Ciclosporin.

La modalità di azione di Ciclosporin non è completamente nota. Attualmente è ammesso che la molecola collega i linfociti immunocompetenti ciclophine, in particolare i linfociti T. Il complesso di ciclosporina-cicloflophline inibisce la calcineurina, proteina fosfatasi che, in circostanze normali, attiva la trascrizione dell’interleuchina 2. Egli inibisce anche la produzione di altre limficine, portando a una riduzione dell’attività dei linfociti T efficaci ^{[ 18 ”} .

La ciclosporina ha anche un’attività sui mitocondri. Inibisce l’apertura del poro di transizione permeabilità, bloccando il rilascio di citocromo C in citosol. È quindi un inibitore dell’apoptosi.

Il trattamento con ciclosporina è associato a un rischio significativo di complicanze e interazioni del farmaco. Gli effetti collaterali più documentati della ciclosporina A sono la nefrotossicità e le malattie opportunistiche che derivano dall’immuno-subsuzione (infezioni, più raramente tumori). Gli altri effetti opposti sono vari, non specifici e raramente gravi.

Un’altra forma del farmaco, ciclosporina G, ha mostrato meno nefrotossicità che la ciclosporina ^{[ 19 ”} . Si differenzia da esso per la posizione del secondo aminoacido, dove un l-norvine sostituisce l’acido α-aminobutirrico ^{[ 20 ”} .

Gli inibitori dell’isoenzima del citocromo P450 riducono la metabolizzazione della ciclosporina. In particolare, il consumo di succo di pompelmo, un potente inibitore di questo isoenzima, può portare all’accumulo di ciclosporina, aumentando il rischio di comparsa di effetti collaterali dipendenti dalla dose ^{[ 21 ”} .

In Ottobre 1985 , tre medici dell’ospedale di Laennec, a Parigi, insegnanti Philippe Even, Pulmonologist, Jean-Marie Andrieu, Cancerologo e Dottor Alain Venet, immunologo, sperimentato con Ciclosporine A su due pazienti con AIDS, quindi danno il 29 ottobre Una conferenza stampa che annuncia di aver trovato il trattamento dell’AIDS ^{[ 22 ”} , poiché notano un rapido aumento dei linfociti T4 nei pazienti trattati. Le riviste si trasferiscono e lo stesso Joël de Rosnay scrive in una delle sue opere ^{[ 23 ”} Ciò in futuro, la ciclosporina sarà essenziale per curare gli aiuti. Tuttavia, i due pazienti trattati muoiono e un terzo trattato in Grenoble. L’affare Ciclosporin influisce sull’immagine della ricerca medica francese, quella del Ministero della Salute e quella dell’autore ^{[ 24 ” , [ 25 ”} .

Il farmaco è commercializzato da Novartis con i nomi Sandimmun (presentazione originale) e Neoral (microemulsione più recente) ^{[ 26 ”} . Le forme generiche sono state commercializzate con vari nomi (Cicloral di Sandoz, Gengraf di Abott). Dal 2002, la ciclosporina è stata disponibile nell’emulsione topica sotto forma di colliri unidiaosi per il trattamento della sindrome degli occhi secchi in forme croniche e la cheratocongiuntivite secca sotto il nome Ikervis.

Il farmaco è inoltre formulato per alcuni preparati veterinari sotto il marchio ATOPICA per il trattamento della dermatite canina atopica e della dermatite felina. La ciclosporina è efficace nei cani e nei gatti a una dose più bassa e con effetti meno indesiderabili.

Ciclosporin fa parte dell’elenco dei farmaci essenziali dall’Organizzazione mondiale della sanità (elenco di aggiornamenti Aprile 2013 ) ^{[ 27 ”} .