長鎖散在反復配列 – Wikipedia

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長鎖散在反復配列

ヒト LINE-1 レトロトランスポゾンの標的エンドヌクレアーゼ結晶構造
識別子
略号 LINE
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ネズミ科における LINE1 および SINE の遺伝構造。下：L1 RNA-タンパク質複合体の提案された構造。ORF1 タンパク質が3量体を形成し、RNA 結合活性および核酸シャペロン活性を示している。

長鎖散在反復配列（ちょうささんざいはんぷくはいれつ、英: long interspersed nuclear element, LINE）とは、非 LTR 型レトロトランスポゾンの一群である。多くの真核生物のゲノムに広く見られ[1][2]、ヒトゲノムでは全体のおよそ 21.1% を占める[3][4][5]。それぞれの長さはおおよそ7000塩基対程度である。mRNA へ転写されたのち、逆転写酵素活性を持つタンパク質へと翻訳される。この逆転写酵素により LINE RNA からコピーされた DNA のゲノム上における新しいサイトへの組み込みが可能となる。

ヒトゲノムにおいて多量にみられるのは LINE1（英語版） だけである。ヒトゲノム上には、切り詰められたもので100000個の、完全な長さを持つもので4000個の LINE1 要素が存在する[6]。多くの LINE 配列は、ランダム変異の蓄積によりもはや転写および翻訳が起こらないほど劣化している。LINE DNA 配列の比較により、ゲノムへのトランスポゾンの挿入時期を推定できる。

発見の歴史[編集]

J. Adams et al. 1980 により、およそ 6.4 kb 長の LINE 由来配列が初めて記載された[7]。

鍵となる逆転写酵素 (RT) の構造的特徴と系統に基づき、L1, RTE, R2, I, Jockey の5つの主要なグループに分類され、さらにすくなくとも28個の下位分類がある[8]。

植物ゲノムでは、これまでのところ、L1 および RTE に分類される LINE のみが報告されている[9][10][11]。L1 型はいくつかのグループに下位分類されるが、RTE 型 LINE 保存性が高く、多くの場合単一のファミリーを構成する[12][13]。

菌類では、Tad, L1, CRE, Deceiver, Inkcap といった要素が同定されており[14]、Tad 類似要素は真菌のゲノムにのみ見られる[15]。

すべての LINE は少なくとも1つのタンパク質、ORF2 をコードする。ORF2 は RT ドメインとエンドヌクレアーゼ (EN) ドメインをあわせもち、EN 領域は N 末端 APE（英語版）および C 末端 RLE のどちらかもしくはまれに両方の活性をもつ。リボヌクレアーゼ H（英語版）ドメインが存在することもある。進化的に古い R2 および RTE スーパーファミリーを除いて、LINE は通常 ORF1 と呼ばれる別のタンパク質をコードする。ORF1 は Gag-knuckle 型ジンクフィンガー、L1-like RRM（英語版）[訳語疑問点] (InterPro（英語版）: IPR035300)、エステラーゼのいずれかもしくはすべてを持つ。植物、真菌、昆虫においては LTR レトロトランポゾン（英語版） 比べて LINE の頻度は低いが、脊椎動物においては頻度が高く、特に哺乳動物においてはゲノムの約20％を占める[8]。

LINE1[編集]

LINE1（英語版）（L1 要素）は、現生のヒトゲノムにおいてもいまだ活動的な要素の1つであり、オオコウモリを除くすべての哺乳類に見られる[16][17]。

その他[編集]

L2 および L3 要素は、ヒトゲノムに痕跡のみを残しており[5]、これらが活動的だったのはおよそ2〜3億年前と推定される。L1 要素とは異なり、L2 要素には隣接する標的部位重複がみられない[18]。L2 および L3 要素は共に CR1クレード Jockey に分類される[19]。

ヒト[編集]

最初のドラフト版ヒトゲノムでは、ヒトゲノムに占める LINE の割合は21％、コピー数は85万だった。この内訳は L1 、L2、L3 要素がそれぞれ51万6千、31万5千、3万7千であった。L1 要素に依存して増殖する非自律的レトロトランスポゾンである SINE は、ヒトゲノムの13％を占め、およそ150万のコピー数を持つ[5]。SINE の起源は RTE に分類される LINE に由来することが推定されている[20]。最近の推定では、典型的な人間のゲノムには潜在的に可動性のある L1 要素が平均100個含まれるとされるが、分散が大きく多数の活動的 L1 要素を持ち、L1 誘引変異導入の可能性が高い個体も存在する[21]。

L1 コピー数の増加は統合失調症患者の脳にも見られ、LINE がいくつかの神経疾患に役割を果たす可能性を示唆している[22]。

標的プライム逆転写（TPRT）のメカニズム：組み込みサイトで直接：L1 RNP は AAAATT ヘキサヌクレオチドを認識し、ORF2 のエンドヌクレアーゼ活性により DNA の第一鎖が切断される。L1 ポリ A テールが TTTTオーバーハングに結合し、ホスト DNA をプライマーとして逆転写が開始される。おそらく ORF2 は第二鎖の切断を仲介し、再びホスト DNA をプライマーとして新たに合成された cDNA の DNAテンプレートへの結合を仲介すると考えられる。

LINE は、標的プライム逆転写 (TPRT) と呼ばれる機構により伝播する。この機構は、カイコにおける R2 RNA 要素（英語版）について初めて記載された。

ORF2（および存在する場合はORF1）タンパク質は、それらをコードする mRNA と主に cis 会合し、おそらく2つの ORF2 と未知の個数の ORF1 トライマーからなるリボ核タンパク質 (RNP) 複合体を形成する[23]。複合体は核に戻され、そこで ORF2 のエンドヌクレアーゼドメインにより（哺乳類では TTAAAA ヘキサヌクレオチドモチーフにおいて）DNA が開裂する[24]。そして 3′OH グループが逆転写酵素に対して開放され、LINE RNA 転写物の逆転写開始が可能となる。逆転写後、標的鎖が切断され、新しく作成された cDNA が組み込まれる[25]。

新たな挿入により短い標的部位重複[訳語疑問点]が形成される。また、新たな挿入配列の大部分は5′が大幅に（ヒトにおける平均挿入サイズは 900pb）切り詰められ、しばしば逆転している（Szak et al., 2002）。 5′UTRを欠くため、新しい挿入配列のほとんどは機能しない。

LINE 活動の調節[編集]

宿主細胞は、たとえばエピジェネティックなサイレンシングを介して、L1 レトロトランスポジション活動を調節することが示されている。たとえば、L1 配列に由来する低分子干渉RNAのRNA干渉機構により、L1 レトロトランスポジションが抑制される可能性が指摘されている[26]。

植物ゲノムでは、LINE に対するエピジェネティック修飾[訳語疑問点]により、近接遺伝子の発現変化や表現型の変化さえもが引き起こされる。アブラヤシの劇的な収量現象につながる “mantled” ソマクローナル変異（英語版）体は、アブラヤシゲノムにおける Karma 型 LINE に対するメチル化により引き起こされる[27]。

ヒト APOBEC3C（英語版） (A3C) を介する LINE-1 の抑制が報告されている。これは、A3C と ORF1p との相互作用により逆転写酵素活性が影響されることによる[28]。

疾患との関連[編集]

L1 由来疾患の歴史的な例として、挿入型遺伝子変異（英語版） により引き起こされる血友病 A が挙げられる[29]。いくつかの種類の癌や神経障害など100近くの疾患がレトロエレメント挿入により引き起こされることが知られている[30]。上皮細胞癌において L1 移動と発癌との間の相関が報告されている[31]。LINE の低メチル化は染色体の不安定性および遺伝子発現の変化に関連し[32]、さまざまな組織のさまざまながん細胞に見られる[33]。癌遺伝子である MET 遺伝子内にある特定の L1 の低メチル化は、膀胱癌の腫瘍形成に関連しする[34]。交代勤務睡眠障害（英語版） [35]は癌リスクの増加に関連するが、これは夜間に光にさらされることにより、L1 起因ゲノム不安定性（英語版）を抑制することが知られている、メラトニンが減少することによる[36]。

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