Neurofibromin 1 – Wikipedia

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NF1
PBB Protein NF1 image.jpg
Kennungen
Aliase NF1, NFNS, VRNF, WSS, Neurofibromin 1
Externe IDs OMIM: 613113 MGI: 97306 HomoloGene: 141252 GeneCards: NF1
Orthologen
Spezies Mensch Maus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)
RefSeq (Protein)
Standort (UCSC) Chr 17: 31.09 – 31.38 Mb Chr 11: 79,34 – 79,58 Mb
PubMed-Suche [3] [4]
Wikidata

Neurofibromin 1 (NF1) ist ein Gen beim Menschen, das sich auf Chromosom 17 befindet.[5][6][7]NF1 kodiert für Neurofibromin, ein GTPase-aktivierendes Protein, das die Aktivität des RAS / MAPK-Signalwegs negativ reguliert, indem es die Hydrolyse von Ras-gebundenem GTP beschleunigt.[5][6][8]NF1 hat eine hohe Mutationsrate und Mutationen in NF1 kann die Kontrolle des Zellwachstums und die neurale Entwicklung verändern und zu Neurofibromatose Typ 1 führen (NF1, auch bekannt als von Recklinghausen-Syndrom).[5][6] Zu den Symptomen von NF1 gehören entstellende kutane Neurofibrome (CNF), Café au lait-Pigmentflecken, plexiforme Neurofibrome (PN), Skelettdefekte, Sehnervengliome, lebensbedrohliche maligne Tumoren der peripheren Nervenscheide (MPNST), Phäochromozytome, Aufmerksamkeitsdefizite, Lerndefizite und andere kognitive Behinderungen.[5][6][9]

NF1 wurde 1990 geklont[10][11] und sein Genprodukt Neurofibromin wurde 1992 identifiziert.[12][13][14][15] Neurofibromin, ein GTPase-aktivierendes Protein, reguliert hauptsächlich das Protein Ras.[16]NF1 befindet sich am langen Arm von Chromosom 17, Position q11.2[6]NF1 überspannt über 350 kb genomische DNA und enthält 62 Exons.[7] 58 dieser Exons sind konstitutiv und 4 zeigen alternatives Spleißen (9a, 10a-2, 23a und 28a).[7] Die genomische Sequenz beginnt 4.951 bp stromaufwärts der Transkriptionsstartstelle und 5.334 bp stromaufwärts des Translationsinitiationscodons, wobei die Länge der 5′-UTR 484 bp lang ist.[17]

Es gibt drei Gene, die im Intron 27b von vorhanden sind NF1. Diese Gene sind EVI2B, EVI2A und Oh mein Gott, die auf dem gegenüberliegenden Strang codiert und in der entgegengesetzten Richtung von transkribiert sind NF1.[17]EVI2A und EVI2B sind menschliche Homologe der Evi-2A und Evi-2B Gene in Mäusen, die Proteine ​​codieren, die mit Leukämie in Mäusen zusammenhängen.[18]Oh mein Gott ist ein Membranglykoprotein, das während der Myelinisierung von Nervenzellen im menschlichen Zentralnervensystem exprimiert wird.[17]

Promoter[edit]

Frühe Studien der NF1 Der Promotor stellte fest, dass zwischen Mensch und Maus eine große Homologie besteht NF1 Promotoren.[17] Die Haupttranskriptionsstartstelle wurde bestätigt, sowie zwei Nebentranskriptionsstartstellen sowohl im menschlichen als auch im Mausgen.[17]

Der Haupttranskriptionsstart liegt 484 bp stromaufwärts der Translationsinitiationsstelle.[19] Der offene Leserahmen ist 8.520 bp lang und beginnt an der Translationsinitiationsstelle.[19]NF1 Exon 1 ist 544 bp lang, enthält die 5′-UTR und codiert die ersten 20 Aminosäuren von Neurofibromin.[17] Das NF1 Der Promotor liegt auf einer 472 bp langen CpG-Insel, die aus 43 CpG-Dinukleotiden besteht und sich bis zum Beginn von Exon 1 erstreckt.[17][19] Diese CpG-Insel beginnt 731 bp stromaufwärts des Promotors und es wurde kein Kernpromotorelement wie eine TATA- oder CCATT-Box darin gefunden.[19] Obwohl kein Kernpromotorelement gefunden wurde, wurden Konsensusbindungssequenzen in der 5′-UTR für mehrere Transkriptionsfaktoren wie Sp1 und AP2 identifiziert.[17]

Eine Methylierungskarte von fünf Regionen des Promotors sowohl bei Mäusen als auch beim Menschen wurde 1999 veröffentlicht. Diese Karte zeigte, dass drei der Regionen (bei ungefähr – 1000, – 3000 und – 4000) häufig methyliert waren, aber die Cytosine in der Nähe der Transkription Startstelle waren unmethyliert.[17] Es wurde gezeigt, dass die Methylierung sowohl die Sp1-Stellen als auch eine CREB-Bindungsstelle funktionell beeinflusst.[20] Es wurde gezeigt, dass die CREB-Stelle intakt sein muss, damit eine normale Promotoraktivität auftritt und die Methylierung an den Sp1-Stellen die Promotoraktivität beeinflussen kann.[20]

Proximal NF1 Die Promotor / 5′-UTR-Methylierung wurde in Geweben von NF1-Patienten analysiert, mit der Idee, dass eine verringerte Transkription infolge der Methylierung ein “zweiter Treffer” -Mechanismus sein könnte, der einer somatischen Mutation entspricht.[17] Es wurde festgestellt, dass einige Stellen in Tumorgeweben häufiger methyliert sind als in normalen Geweben.[17] Diese Stellen befinden sich meist innerhalb des proximalen Promotors; Einige befinden sich jedoch auch in der 5′-UTR, und in diesen Regionen besteht eine große interindividuelle Variabilität der Cytosinmethylierung.[17]

3 ‘UTR[edit]

Eine Studie aus dem Jahr 1993 verglich die Maus NF1 cDNA zum menschlichen Transkript und fand heraus, dass sowohl die nicht translatierten Regionen als auch die codierenden Regionen hoch konserviert waren.[17] Es wurde überprüft, dass es zwei gibt NF1 polyadenylierte Transkripte, deren Größe sich aufgrund der Länge der 3′-UTR unterscheidet, was mit dem übereinstimmt, was im Mausgen gefunden wurde.[17]

Eine im Jahr 2000 durchgeführte Studie untersuchte, ob die Beteiligung der 3′-UTR an der posttranskriptionellen Genregulation einen Einfluss auf die Variation von hatte NF1 Transkriptmenge sowohl räumlich als auch zeitlich.[17] Es wurden fünf Regionen der 3′-UTR gefunden, die anscheinend Proteine ​​binden, von denen eine HuR, ein Tumorantigen, ist.[21] HuR bindet an AU-reiche Elemente, die über die 3′-UTR verteilt sind und als negative Regulatoren der Transkriptstabilität gelten.[21] Dies unterstützt die Idee, dass posttranskriptionelle Mechanismen die Ebenen von beeinflussen können NF1 Transkript.[21]

Mutationen[edit]

NF1 hat eine der höchsten Mutationsraten unter bekannten menschlichen Genen,[22] Der Nachweis von Mutationen ist jedoch aufgrund seiner Größe, des Vorhandenseins von Pseudogenen und der Vielzahl möglicher Mutationen schwierig.[23] Das NF1 Locus hat eine hohe Inzidenz von de novo Mutationen, was bedeutet, dass die Mutationen nicht maternal oder paternal vererbt werden.[18] Obwohl die Mutationsrate hoch ist, gibt es keine “Hot Spot” -Regionen für Mutationen. Mutationen neigen dazu, innerhalb des Gens verteilt zu sein, obwohl die Exons 3, 5 und 27 häufige Stellen für Mutationen sind.[18]

Die Human Gene Mutation Database enthält 1.347 NF1 Mutationen, aber keine sind in der Kategorie “regulatorische”.[17] Es wurden keine Mutationen innerhalb des Promotors oder nicht translatierter Regionen eindeutig identifiziert. Dies kann daran liegen, dass solche Mutationen selten sind oder nicht zu einem erkennbaren Phänotyp führen.[17]

Es wurden Mutationen identifiziert, die das Spleißen beeinflussen. Tatsächlich werden 286 der bekannten Mutationen als Spleißmutationen identifiziert.[22] Etwa 78% der Spleißmutationen wirken sich direkt auf Spleißstellen aus, was zu aberrierendem Spleißen führen kann.[22] Aberrantes Spleißen kann auch aufgrund von Mutationen innerhalb eines Spleißregulationselements auftreten. Intronische Mutationen, die außerhalb von Spleißstellen liegen, fallen ebenfalls unter Spleißmutationen, und ungefähr 5% der Spleißmutationen sind von dieser Art.[22]Punktmutationen, die das Spleißen bewirken, sind häufig zu sehen und dies sind häufig Substitutionen in der regulatorischen Sequenz. Exonische Mutationen können zur Deletion eines gesamten Exons oder eines Fragmentes eines Exons führen, wenn die Mutation eine neue Spleißstelle erzeugt.[18] Intronische Mutationen können zur Insertion eines kryptischen Exons führen oder zum Überspringen von Exons, wenn sich die Mutation am konservierten 3′- oder 5′-Ende befindet.[18]

Protein[edit]

NF1 kodiert für Neurofibromin (NF1), ein 320-kDa-Protein, das 2.818 Aminosäuren enthält.[5][6][7] Neurofibromin ist ein GTPase-aktivierendes Protein (GAP), das die Aktivität des Ras-Signalwegs durch Beschleunigung der Hydrolyse von Ras-gebundenem Guanosintriphosphat (GTP) negativ reguliert.[8][16] Neurofibromin lokalisiert sich im Zytoplasma; Einige Studien haben jedoch Neurofibromin oder Fragmente davon im Kern gefunden.[8] Neurofibromin enthält zwar ein Kernlokalisierungssignal, das vom Exon 43 codiert wird. Ob Neurofibromin im Kern eine Rolle spielt oder nicht, ist derzeit nicht bekannt.[7] Neurofibromin wird allgegenwärtig exprimiert, aber die Expressionsniveaus variieren je nach Gewebetyp und Entwicklungsstadium des Organismus.[5][6] Die Expression ist in adulten Neuronen, Schwannschen Zellen, Astrozyten, Leukozyten und Oligodendrozyten am höchsten.[7][8]

Die katalytische RasGAP-Aktivität von Neurofibromin befindet sich in einem zentralen Teil des Proteins, der als GAP-verwandte Domäne (GRD) bezeichnet wird.[8] Die GRD ist eng homolog zu RasGAP[8] und repräsentiert ungefähr 10% (229 Aminosäuren[8]) der Neurofibrominsequenz.[6] Die GRD besteht aus einem zentralen Teil, der als minimale zentrale katalytische Domäne (GAPc) bezeichnet wird, sowie einer zusätzlichen Domäne (GAPex), die durch Aufwickeln von etwa 50 Resten vom N- und C-Terminus gebildet wird.[8] Die Ras-Bindungsregion befindet sich auf der Oberfläche von GAPc und besteht aus einer flachen Tasche, die mit konservierten Aminosäureresten ausgekleidet ist.[8]

Neben der GRD enthält Neurofibromin auch eine Homologie-ähnliche Sec14-Region sowie eine Pleckstrin-Homologie-ähnliche (PH) Domäne.[8] Sec14-Domänen werden durch eine Lipidbindungstasche definiert, die einem Käfig ähnelt und von einem helikalen Deckelabschnitt bedeckt ist, von dem angenommen wird, dass er den Ligandenzugang reguliert.[8] Die PH-ähnliche Region zeigt einen Vorsprung, der zwei Beta-Stränge vom PH-Kern verbindet, die sich erstrecken, um mit dem helikalen Deckel in der Sec14-Domäne zu interagieren.[8] Die Funktion der Wechselwirkung zwischen diesen beiden Regionen ist derzeit unklar, aber die Struktur impliziert eine regulatorische Wechselwirkung, die die Helix-Lid-Konformation beeinflusst, um den Ligandenzugang zur Lipidbindungstasche zu steuern.[8]

Funktion[edit]

Durch seine NF1-GRD-Domäne erhöht Neurofibromin die Geschwindigkeit der GTP-Hydrolyse von Ras und wirkt als Tumorsuppressor, indem es die Ras-Aktivität verringert.[5][7] Wenn sich der Ras-Nf1-Komplex zusammensetzt, bindet aktives Ras in einer Rille, die in der katalytischen Domäne von Neurofibromin vorhanden ist.[7] Diese Bindung erfolgt über die Ras-Schalterregionen I und II und einen in Neurofibromin vorhandenen Argininfinger.[7] Die Wechselwirkung zwischen Ras und Neurofibromin bewirkt eine GAP-stimulierte Hydrolyse von GTP zum BIP.[7] Dieser Prozess hängt von der Stabilisierung der Reste in den Regionen Ras Switch I und Switch II ab, was Ras zu der Bestätigung führt, die für die enzymatische Funktion erforderlich ist.[7] Diese Wechselwirkung zwischen Ras und Neurofibromin erfordert auch die Stabilisierung des Übergangszustands der GDP-Hydrolyse, der durch Einführen des positiv geladenen Argininfingers in das aktive Zentrum von Ras durchgeführt wird.[7] Dies neutralisiert die negativen Ladungen, die während des Phosphoryltransfers auf GTP vorhanden sind.[7] Durch die Hydrolyse von GTP zu GDP inaktiviert Neurofibromin Ras und reguliert daher negativ den Ras-Weg, der die Expression von Genen steuert, die an Apoptose, Zellzyklus, Zelldifferenzierung oder Migration beteiligt sind.[7]

Es ist auch bekannt, dass Neurofibromin mit CASK über Syndecan interagiert, ein Protein, das am KIF17 / ABPA1 / CASK / LIN7A-Komplex beteiligt ist, der am Transport von GRIN2B zur Synapse beteiligt ist. Dies legt nahe, dass Neurofibromin eine Rolle beim Transport der NMDA-Rezeptoruntereinheiten zur Synapse und ihrer Membran spielt. Es wird auch angenommen, dass Neurofibromin durch Modulation der Adenylylcyclase am synaptischen ATP-PKA-cAMP-Weg beteiligt ist. Es ist auch bekannt, das Caveolin 1 zu binden, ein Protein, das p21ras, PKC und Wachstumsreaktionsfaktoren reguliert.[7]

Isoformen[edit]

Derzeit sind fünf Isoformen von Neurofibromin (II, 3, 4, 9a und 10a-2) bekannt, und diese Isoformen werden durch Einschluss alternativer Spleiß-Exons (9a, 10a-2, 23a und 48a) erzeugt, die sich nicht ändern der Leserahmen.[7] Diese fünf Isoformen werden in verschiedenen Geweben exprimiert und jeweils von spezifischen Antikörpern nachgewiesen.[7]

  • Neurofibromin Typ II, auch GRD2 (Domain II-related GAP) genannt, resultiert aus der Insertion von Exon 23a, das die Addition von 21 Aminosäuren in die 5′-Region des Proteins bewirkt. Neurofibromin Typ II wird in Schwann-Zellen exprimiert und weist eine verringerte GAP-Aktivität auf.[7]
  • Neurofibromin Typ 3 (auch Isoform 3′-ALT genannt) enthält Exon 48a, was zur Insertion von 18 Aminosäuren in das 3′-Terminal führt.[7]
  • Neurofibromin Typ 4 enthält die Exons 23a und 48a, was zur Insertion von 21 Aminosäuren in der 5′-Region und 18 Aminosäuren im 3′-Terminal führt.[7]
  • Neurofibromin 9a (auch als 9br bezeichnet) enthält Exon 9a, was zur Insertion von 10 Aminosäuren in die 5′-Region führt. Diese Isoform zeigt wenig neuronale Expression und kann eine Rolle bei Gedächtnis- und Lernmechanismen spielen.[7]
  • Eine Isoform mit Insertion von Exon 10a-2 wurde untersucht, um eine Transmembrandomäne einzuführen.[24] Der Einschluss von Exon 10a-2 bewirkt die Insertion von 15 Aminosäuren in die 5′-Region. Diese Isoform wird in den meisten menschlichen Geweben exprimiert, daher übt sie wahrscheinlich eine Reinigungsfunktion in intrazellulären Membranen aus.[7]

Es wurde vorgeschlagen, dass die quantitativen Unterschiede in der Expression zwischen den verschiedenen Isoformen mit der phänotypischen Variabilität von Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 zusammenhängen könnten.[7]

RNA-Bearbeitung[edit]

In dem NF1 mRNA gibt es eine Stelle innerhalb der ersten Hälfte der GRD, an der die mRNA-Bearbeitung stattfindet.[25]An dieser Stelle findet eine Desaminierung statt, die zur Umwandlung von Cytidin in Uridin am Nucleotid 3916 führt.[25][26] Diese Desaminierung ändert ein Arginin-Codon (CGA) in ein In-Frame-Translationsstoppcodon (UGA).[26] Wenn das bearbeitete Transkript übersetzt wird, produziert es ein Protein, das nicht als Tumorsuppressor fungieren kann, da der N-Terminus der GRD verkürzt ist.[25] Die Bearbeitungsseite in NF1 Es wurde gezeigt, dass mRNA eine hohe Homologie zur ApoB-Editierstelle aufweist, wo doppelsträngige mRNA durch das ApoB-Holoenzym editiert wird.[26]NF1 Es wurde angenommen, dass die mRNA-Bearbeitung aufgrund der hohen Homologie zwischen den beiden Bearbeitungsstellen das ApoB-Holoenzym beinhaltet. Studien haben jedoch gezeigt, dass dies nicht der Fall ist.[25] Die Bearbeitungsseite in NF1 ist länger als die für die ApoB-vermittelte mRNA-Bearbeitung erforderliche Sequenz, und die Region enthält zwei Guanidine, die an der ApoB-Bearbeitungsstelle nicht vorhanden sind.[26]

Klinische Bedeutung[edit]

Mutationen in NF1 sind hauptsächlich mit Neurofibromatose Typ 1 assoziiert (NF1, auch bekannt als von Recklinghausen-Syndrom).[5][6] NF1 ist die häufigste Einzelgenstörung beim Menschen und tritt weltweit bei etwa 1 von 2500-3000 Geburten auf.[27] NF1 ist eine autosomal-dominante Störung, von der jedoch etwa die Hälfte der NF1-Fälle herrührt de novo Mutationen. NF1 weist eine hohe phänotypische Variabilität auf, wobei Mitglieder derselben Familie mit derselben Mutation unterschiedliche Symptome und Symptomintensitäten aufweisen.[28][29]Café-au-lait-Flecken sind das häufigste Anzeichen von NF1. Andere Symptome sind jedoch lische Knötchen der Iris, kutane Neurofibrome (CNF), plexiforme Neurofibrome (PN), Skelettdefekte, Gliome des Sehnervs und lebensbedrohliche bösartige Tumoren der peripheren Nervenscheide (MPNST), Aufmerksamkeitsdefizite, Lerndefizite und andere kognitive Behinderungen.[5][6][9]

Zusätzlich zur Neurofibromatose Typ I treten Mutationen in NF1 kann auch zu juvenilen myelomonozytären Leukämien (JMML), gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), Watson-Syndrom, astrozytischen Neoplasmen, Phaeochromozytomen und Brustkrebs führen.[5]

Es gibt noch keine wirksame Therapie NF1. Stattdessen wird Menschen mit Neurofibromatose von einem Team von Spezialisten begleitet, um Symptome oder Komplikationen zu behandeln.[5][30]

Modellorganismen[edit]

Ein Großteil unseres Wissens über die Biologie von NF1 stammte von Modellorganismen, einschließlich der Fruchtfliege Drosophila melanogaster,[31] der Zebrafisch Danio rerio[32] und die Maus Mus musculus,[33] die alle ein NF1-Ortholog in ihrem Genom enthalten (im Nematoden existiert kein NF1-Ortholog Caenorhabditis elegans.[5]) Forschungen, die auf diesen präklinischen Modellen basieren, haben bereits ihre Wirksamkeit bewiesen, da anschließend mehrere klinische Tests in Bezug auf plexiforme Neurofibrome, Gliome, MPNST und neurokognitive Störungen im Zusammenhang mit Neurofibromatose Typ 1 eingeleitet wurden.[5]

Mausmodelle[edit]

1994 wurden die ersten gentechnisch veränderten Knockout-Mäuse NF1 veröffentlicht:[34][35]Homozygotie für die Sf1 Mutation (Sf1– / –) induzierte schwere kardiale Entwicklungsstörungen, die in frühen Stadien der Entwicklung zu embryonaler Letalität führten,[34] darauf hinweisen, dass NF1 eine grundlegende Rolle bei der normalen Entwicklung spielt. Im Gegenteil, Nf1 heterozygote Tiere (Sf1+/-) waren lebensfähig, aber prädisponiert für die Bildung verschiedener Arten von Tumoren.[35] In einigen dieser Tumorzellen wurden genetische Ereignisse des Verlusts der Heterozygotie (LOH) beobachtet, was bestätigt, dass NF1 als Tumorsuppressorgen fungiert.[35]

Eine bedingte Knockout-Mauszeile namens Sf1tm1a (KOMP) Wtsi[36][37] wurde später im Rahmen des International Knockout Mouse Consortium-Programms generiert, einem Hochdurchsatz-Mutageneseprojekt zur Generierung und Verteilung von Tiermodellen für Krankheiten an interessierte Wissenschaftler.[38][39][40] Männliche und weibliche Tiere wurden einem standardisierten phänotypischen Screening unterzogen, um die Auswirkungen der Deletion zu bestimmen.[41][42] Sechsundzwanzig Tests wurden an mutierten Mäusen durchgeführt und vier signifikante Anomalien wurden beobachtet.[41] Über die Hälfte der während der Schwangerschaft identifizierten homozygoten mutierten Embryonen war tot, und in einer separaten Studie überlebte keiner bis zum Absetzen. Die verbleibenden Tests wurden an heterozygoten mutierten erwachsenen Mäusen durchgeführt: Frauen zeigten einen abnormalen Haarzyklus, während Männer eine verringerte B-Zellzahl und eine erhöhte Monozytenzellzahl hatten.[41]

Die Entwicklung mehrerer anderer NF1-Mausmodelle[48] hat auch die Durchführung präklinischer Forschung ermöglicht, um das therapeutische Potenzial gezielter pharmakologischer Wirkstoffe wie Sorafenib zu testen[49] (VEGFR-, PDGFR- und RAF-Kinase-Inhibitor) und Everolimus[49] (mTORC-Inhibitor) zur Behandlung von plexiformen NF1-Neurofibromen, Sirolimus (Rapamycin)[50] (mTORC-Inhibitor) für MPNSTs oder Lovastatin[51] (HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor) und Alectinib[52] (ALK-Hemmer) für NF1-kognitive und Lernbehinderungen.

Im Jahr 2013 wurden zwei bedingte Knockout-Mausmodelle genannt Dhh-Cre; Sf1Flox / Flox[53] (das Neurofibrome entwickelt, die denen bei NF1-Patienten ähneln) und Mx1-Cre; Nf1Flox / Flox[54] (das myeloproliferative Neoplasien entwickelt, die denen ähneln, die bei NF1-juveniler myelomonozytischer Leukämie / JMML gefunden wurden) wurden verwendet, um die Auswirkungen des spezifischen MEK-Inhibitors PD032590 auf die Tumorprogression zu untersuchen.[53][54] Der Inhibitor zeigte eine bemerkenswerte Reaktion bei der Tumorregression und bei der hämatologischen Verbesserung.[53][54] Basierend auf diesen Ergebnissen, Phase I.[55] und später Phase II[56][57]Anschließend wurden klinische Studien an Kindern mit inoperablen NF1-bedingten plexiformen Neurofibromen unter Verwendung von Selumetinib durchgeführt.[58] ein oraler selektiver MEK-Inhibitor, der zuvor bei mehreren fortgeschrittenen adulten Neoplasmen verwendet wurde. Die Kinder nahmen an der Studie teil[59] von der Behandlung profitiert, ohne unter übermäßigen toxischen Wirkungen zu leiden,[55] und die Behandlung induzierte bei 72% von ihnen partielle Reaktionen.[56] Diese beispiellosen und vielversprechenden Ergebnisse aus der Phase-II-SPRINT-Studie,[56][57] führte erstmals 2018 dazu, dass sowohl die Food and Drug Administration (FDA) als auch die Europäische Arzneimittel-Agentur Selumetinib an Orphan Drug Status für die Behandlung von Neurofibromatose Typ 1 und dann, einige Monate später im Jahr 2019, FDA zu gewähren Bezeichnung der Durchbruchstherapie zum Inhibitor.[60]

Drosophila melanogaster[edit]

Das Drosophila melanogaster orthologes Gen.[31] von menschlichem NF1 (dNF1) wurde 1997 identifiziert und kloniert.[61] Das Gen ist etwas kompakter als sein menschliches Gegenstück, bleibt aber immer noch eines der größten Gene des Fliegengenoms. Es codiert ein Protein, das zu 55% identisch und zu 69% dem menschlichen Neurofibromin ähnlich ist, über seine gesamte Länge von 2.802 Aminosäuren.[61] Es umfasst ein IRA-verwandtes zentrales Segment, das die katalytische GAP-bezogene Domäne (GRD) enthält, die beide ihren menschlichen Gegenstücken sehr ähnlich sind. Auch andere konservierte Regionen existieren sowohl vor als auch nach dieser Domäne.[31][61]

dNF1 wird wie sein menschliches Gegenstück hauptsächlich im sich entwickelnden und erwachsenen Nervensystem exprimiert[62][63] und steuert hauptsächlich den MAPK RAS / ERK-Signalweg.[31]

Durch die Verwendung mehrerer Mutanten Null erzeugte Allele von dNF1,[61][62] seine Rolle wurde schrittweise aufgeklärt. dNF1 reguliert das Wachstum des Organismus und die Ganzkörpergröße.[61][62][63][64]synaptisches Wachstum,[64]neuromuskuläre Verbindungsfunktion,[65][66]circadiane Uhr und rhythmisches Verhalten,[67]Mitochondrienfunktion,[68] und assoziatives Lernen und Langzeitgedächtnis.[69][70][71][63] Genetische und funktionelle Untersuchungen in großem Maßstab haben auch zur Identifizierung dominanter Modifikatorgene geführt, die für die dNF1-assoziierten Defekte verantwortlich sind.[64]

Interessanterweise sind Defizite der Ganzkörpergröße, Lerndefekte und aberrante RAS / ERK-Signale auch Schlüsselmerkmale des NF1-Zustands beim Menschen.[5][31] und sind alle auf eine Deregulierung des Signalwegs der anaplastischen Lymphomkinase ALK-NF1-RAS / ERK bei Fliegen zurückzuführen.[63][64]Die pharmakologische Behandlung mit einem hochspezifischen ALK-Inhibitor korrigierte alle diese Defekte bei Fliegen[63] und dieser therapeutische Ansatz wurde später erfolgreich in einem präklinischen Mausmodell von NF1 validiert[72][52] durch die Behandlung von Mäusen mit Alectinib, was darauf hindeutet, dass es ein vielversprechendes therapeutisches Ziel darstellt.[30]

Siehe auch[edit]

Verweise[edit]

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Weiterführende Literatur[edit]

Externe Links[edit]


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