Alpha-1-Antitrypsin-Mangel – Wikipedia

Posted on by
before-content-x4

Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
Andere Namen α1-Antitrypsin-Mangel
A1AT.png
Struktur von Alpha-1-Antitrypsin
Spezialität Pulmonologie, medizinische Genetik
Symptome Kurzatmigkeit, Keuchen, gelbliche Haut[1]
Komplikationen COPD, Zirrhose, Neugeborenen-Gelbsucht, Panniculitis[1]
Üblicher Beginn 20 bis 50 Jahre alt[1]
Ursachen Mutation im SERPINA1-Gen[1]
Diagnosemethode Basierend auf Symptomen, Blutuntersuchungen, Gentests[2]
Differenzialdiagnose Asthma[1]
Behandlung Medikamente, Lungentransplantation, Lebertransplantation[2]
Medikament Bronchodilatatoren, inhalative Steroide, Antibiotika, intravenöse Infusionen von A1AT-Protein[2]
Prognose Lebenserwartung ~ 50 Jahre (Raucher), fast normal (Nichtraucher)[3]
Frequenz 1 von 2.500 (Europäer)[1]

Alpha-1-Antitrypsin-Mangel ((A1AD oder AATD) ist eine genetische Störung, die zu Lungen- oder Lebererkrankungen führen kann.[1] Das Auftreten von Lungenproblemen liegt typischerweise zwischen 20 und 50 Jahren.[1] Dies kann zu Atemnot, Keuchen oder einem erhöhten Risiko für Lungeninfektionen führen.[1][2] Komplikationen können chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Zirrhose, Neugeborenen-Gelbsucht oder Panniculitis sein.[1]

 after-content-x4

A1AD ist auf eine Mutation im SERPINA1-Gen zurückzuführen, die zu nicht genügend Alpha-1-Antitrypsin (A1AT) führt.[1] Risikofaktoren für Lungenerkrankungen sind Zigarettenrauchen und Umweltstaub.[1] Der zugrunde liegende Mechanismus beinhaltet nicht blockierte neutrophile Elastase und den Aufbau von abnormalem A1AT in der Leber.[1] Es ist autosomal co-dominant, was bedeutet, dass ein defektes Allel tendenziell zu einer milderen Erkrankung führt als zwei defekte Allele.[1] Die Diagnose wird aufgrund von Symptomen vermutet und durch Blutuntersuchungen oder Gentests bestätigt.[2]

Die Behandlung von Lungenerkrankungen kann Bronchodilatatoren, inhalative Steroide und, wenn Infektionen auftreten, Antibiotika umfassen.[2]Es können auch intravenöse Infusionen des A1AT-Proteins oder eine Lungentransplantation bei schweren Erkrankungen empfohlen werden.[2] Bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung kann eine Lebertransplantation eine Option sein.[2][4] Vermeiden Sie das Rauchen.[2] Eine Impfung gegen Influenza, Pneumokokken und Hepatitis wird ebenfalls empfohlen.[2] Die Lebenserwartung bei Rauchern ist 50 Jahre alt, bei Nichtrauchern fast normal.[3]

Die Erkrankung betrifft etwa 1 von 2.500 Menschen europäischer Herkunft.[1] Ein schwerer Mangel tritt bei etwa 1 von 5.000 auf.[5] Bei Asiaten ist das ungewöhnlich.[1] Es wird angenommen, dass etwa 3% der Menschen mit COPD an dieser Krankheit leiden.[5] Alpha-1-Antitrypsin-Mangel wurde erstmals in den 1960er Jahren beschrieben.[6]

Anzeichen und Symptome[edit]

Personen mit A1AD können in den Dreißigern oder Vierzigern auch ohne Raucheranamnese eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung (Emphysem) entwickeln, obwohl das Rauchen das Risiko erheblich erhöht.[7] Zu den Symptomen können Atemnot (bei Anstrengung und später in Ruhe), Keuchen und Auswurf gehören. Die Symptome können wiederkehrenden Infektionen der Atemwege oder Asthma ähneln.[8]

Schwerwiegendere Formen von A1AD können eine beeinträchtigte Leberfunktion sein, die zu Leberzirrhose und Leberversagen führt (15%). Bei Neugeborenen kann ein Alpha-1-Antitrypsin-Mangel zu einem früh einsetzenden Ikterus führen, gefolgt von einem verlängerten Ikterus. Es ist ein Hauptgrund für eine Lebertransplantation bei Neugeborenen.[9]

 after-content-x4
Zustände, die mit einem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel verbunden sind und auf einen Mangel an AAT im Kreislauf zurückzuführen sind, der eine ungehemmte Entzündung der Lunge und eine Akkumulation von mutiertem AAT in der Leber ermöglicht

Abgesehen von COPD und chronischer Lebererkrankung ist α1-antitrypsin-Mangel wurde mit nekrotisierender Panniculitis (einem Hautzustand) und mit Granulomatose mit Polyangiitis in Verbindung gebracht, bei der eine Entzündung der Blutgefäße eine Reihe von Organen betreffen kann, vorwiegend jedoch die Lunge und die Nieren.[10]

Genetik[edit]

Serpin-Peptidase-Inhibitor, Klade A, Mitglied 1 (SERPINA1) ist das Gen, das das Protein Alpha-1-Antitrypsin codiert. SERPINA1 wurde auf Chromosom 14q32 lokalisiert. Über 75 Mutationen der SERPINA1 Es wurden Gene identifiziert, von denen viele klinisch signifikante Auswirkungen haben.[11] Die häufigste Ursache für einen schweren Mangel, PiZ, ist eine einzelne Basenpaarsubstitution, die zu einer Mutation von Glutaminsäure zu Lysin an Position 342 führt (dbSNP: rs28929474), während PiS durch eine Mutation von Glutaminsäure zu Valin an Position 264 (dbSNP) verursacht wird : rs17580). Andere seltenere Formen wurden beschrieben[citation needed].

Pathophysiologie[edit]

Mikrophotographie einer Leberbiopsie eines Patienten mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel. Das PAS mit Diastasefärbung zeigt die Diastase-resistenten rosa Kügelchen, die für diese Krankheit charakteristisch sind.

A1AT wird in der Leber produziert und eine seiner Funktionen besteht darin, die Lunge vor neutrophiler Elastase zu schützen, einem Enzym, das das Bindegewebe stören kann.[7] Normale Blutspiegel von Alpha-1-Antitrypsin können je nach Analysemethode variieren, liegen jedoch typischerweise bei 1,0 bis 2,7 g / l.[12] Bei Personen mit PiSS-, PiMZ- und PiSZ-Genotypen sind die A1AT-Blutspiegel auf 40 bis 60% der normalen Spiegel reduziert; Dies reicht normalerweise aus, um die Lunge vor den Auswirkungen von Elastase bei Menschen zu schützen, die nicht rauchen. Bei Personen mit dem PiZZ-Genotyp liegen die A1AT-Spiegel jedoch unter 15% des Normalwerts, und es ist wahrscheinlich, dass sie in jungen Jahren ein panlobuläres Emphysem entwickeln. Zwischen 10 und 15% dieser Menschen entwickeln eine Leberfibrose oder Leberzirrhose, da das A1AT nicht richtig ausgeschieden wird und sich daher in der Leber ansammelt.[13] Eine Leberbiopsie in solchen Fällen zeigt PAS-positive, Diastase-resistente Granulate. Im Gegensatz zu Glykogen und anderen Diastase-sensitiven Mucinen (dh die Diastase-Behandlung deaktiviert die PAS-Färbung) färben sich Hepatozyten mit A1AT-Mangel auch nach der Diastase-Behandlung mit PAS – ein Zustand, der daher als “Diastase-resistent” bezeichnet wird.[citation needed]

Zigarettenrauch ist besonders schädlich für Personen mit A1AD.[7] Zusätzlich zur Erhöhung der Entzündungsreaktion in den Atemwegen inaktiviert Zigarettenrauch Alpha-1-Antitrypsin direkt, indem er essentielle Methioninreste zu Sulfoxidformen oxidiert und die Enzymaktivität um den Faktor 2.000 verringert.[citation needed]

Diagnose[edit]

Emphysem aufgrund eines Alpha-1-Antitrypsin-Mangels

Computertomographie der Lunge mit Emphysem und Bullae in den unteren Lappen eines Patienten mit Typ-ZZ-Alpha-1-Antitrypsin-Mangel. Es gibt auch eine erhöhte Lungendichte in Bereichen mit Kompression des Lungengewebes durch die Bullae.

A1AT-Mangel bleibt bei vielen Patienten unerkannt. Patienten werden normalerweise als COPD ohne zugrunde liegende Ursache eingestuft. Es wird geschätzt, dass etwa 1% aller COPD-Patienten tatsächlich einen A1AT-Mangel haben. Tests werden bei Patienten mit COPD, ungeklärter Lebererkrankung, ungeklärter Bronchiektasie, Granulomatose mit Polyangiitis oder nekrotisierender Panniculitis empfohlen.[10] Amerikanische Richtlinien empfehlen, dass alle Menschen mit COPD getestet werden.[10] Britische Richtlinien empfehlen dies nur bei Personen, die in jungen Jahren an COPD erkranken, mit einer begrenzten Raucheranamnese oder einer Familienanamnese.[14] Der erste durchgeführte Test ist der A1AT-Serumspiegel. Ein niedriger A1AT-Spiegel bestätigt die Diagnose, und eine weitere Bewertung mit A1AT-Protein-Phänotypisierung und A1AT-Genotypisierung sollte anschließend durchgeführt werden.[15]

Da die Proteinelektrophorese A1AT und andere Nebenproteine ​​an der Alpha-1-Position (Agarosegel) nicht vollständig unterscheidet, kann Antitrypsin direkter und spezifischer unter Verwendung einer nephelometrischen oder immunoturbidimetrischen Methode gemessen werden. Daher ist die Proteinelektrophorese nützlich zum Screening und zur Identifizierung von Personen, bei denen ein Mangel wahrscheinlich ist. A1AT wird weiter durch isoelektrische Fokussierung (IEF) im pH-Bereich von 4,5 bis 5,5 analysiert, wobei das Protein in einem Gel gemäß seinem isoelektrischen Punkt oder seiner Ladung in einem pH-Gradienten wandert. Normales A1AT wird als M bezeichnet, da es zum Zentrum eines solchen IEF-Gels wandert. Andere Varianten sind weniger funktionell und werden als AL und NZ bezeichnet, je nachdem, ob sie proximal oder distal zur M-Bande verlaufen. Das Vorhandensein abweichender Banden auf IEF kann das Vorhandensein eines Alpha-1-Antitrypsin-Mangels anzeigen. Da die Anzahl der identifizierten Mutationen die Anzahl der Buchstaben im Alphabet überschritten hat, wurden den jüngsten Entdeckungen in diesem Bereich Indizes hinzugefügt, wie bei der oben beschriebenen Pittsburgh-Mutation. Da jede Person zwei Kopien des A1AT-Gens hat, kann eine Heterozygote mit zwei verschiedenen Kopien des Gens zwei verschiedene Banden aufweisen, die sich bei der Elektrofokussierung zeigen, obwohl eine Heterozygote mit einer Nullmutante, die die Expression des Gens aufhebt, nur eine Bande zeigt. In Bluttestergebnissen werden die IEF-Ergebnisse als z. B. PiMM notiert, wobei Pi für Proteaseinhibitor steht und “MM” das Bandenmuster dieser Person ist.[citation needed]

Andere Nachweismethoden umfassen die Verwendung von Enzym-gebundenen Immunsorbens-Assays in vitro und die radiale Immundiffusion. Die Alpha-1-Antitrypsinspiegel im Blut hängen vom Genotyp ab. Einige mutierte Formen falten sich nicht richtig und zielen daher auf die Zerstörung im Proteasom ab, während andere zur Polymerisation neigen und danach im endoplasmatischen Retikulum zurückgehalten werden. Die Serumspiegel einiger der gängigen Genotypen sind:[citation needed]

  • PiMM: 100% (normal)
  • PiMS: 80% des normalen A1AT-Serumspiegels
  • PiSS: 60% des normalen A1AT-Serumspiegels
  • PiMZ: 60% des normalen A1AT-Serumspiegels
  • PiSZ: 40% des normalen A1AT-Serumspiegels
  • PiZZ: 10–15% (schwerer Alpha-1-Antitrypsin-Mangel)

Behandlung[edit]

Die Behandlung von Lungenerkrankungen kann Bronchodilatatoren, inhalative Steroide und, wenn Infektionen auftreten, Antibiotika umfassen.[2]Es können auch intravenöse Infusionen des A1AT-Proteins oder eine Lungentransplantation bei schweren Erkrankungen empfohlen werden.[2] Bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung kann eine Lebertransplantation eine Option sein.[2] Es wird auch empfohlen, das Rauchen zu vermeiden und sich gegen Influenza, Pneumokokken und Hepatitis impfen zu lassen.[2]

Menschen mit Lungenerkrankungen aufgrund von A1AD erhalten möglicherweise intravenöse Infusionen von Alpha-1-Antitrypsin, das aus gespendetem menschlichem Plasma gewonnen wird. Es wird angenommen, dass diese Augmentationstherapie den Krankheitsverlauf stoppt und jede weitere Schädigung der Lunge stoppt. Langzeitstudien zur Wirksamkeit der A1AT-Ersatztherapie liegen nicht vor.[16] Es wird derzeit empfohlen, dass Patienten die Augmentationstherapie erst nach dem Einsetzen der Emphysemsymptome beginnen.[15]

Ab 2015 gab es vier Hersteller von IV-Augmentationstherapien in den USA, Kanada und mehreren europäischen Ländern. IV-Therapien sind die Standardmethode für die Abgabe einer Augmentationstherapie. Forscher erforschen inhalative Therapien.[citation needed]

Eine Augmentationstherapie ist für Menschen mit Lebererkrankungen nicht geeignet. Die Behandlung von A1AD-bedingten Leberschäden konzentriert sich auf die Linderung der Krankheitssymptome. In schweren Fällen kann eine Lebertransplantation erforderlich sein.[citation needed]

Epidemiologie[edit]

Vertrieb von PiZZ in Europa

Menschen nordeuropäischer und iberischer Abstammung sind dem höchsten Risiko für A1AD ausgesetzt. Vier Prozent von ihnen tragen das PiZ-Allel; zwischen 1 in 625 und 1 in 2000 sind homozygot.

Eine andere Studie ergab eine Häufigkeit von 1 von 1550 Personen und eine Genfrequenz von 0,026. Die höchste Prävalenz der PiZZ-Variante wurde in den nord- und westeuropäischen Ländern mit einer mittleren Genfrequenz von 0,0140 verzeichnet.[17]

Geschichte[edit]

A1AD wurde 1963 von Carl-Bertil Laurell (1919–2001) an der Universität von Lund in Schweden entdeckt.[18]

Laurell machte zusammen mit einem medizinischen Bewohner, Sten Eriksson, die Entdeckung, nachdem er das Fehlen des α festgestellt hatte1 Bande bei Proteinelektrophorese in fünf von 1500 Proben; Bei drei der fünf Patienten wurde in jungen Jahren ein Emphysem entwickelt.

Der Zusammenhang mit Lebererkrankungen wurde sechs Jahre später hergestellt, als Harvey Sharp et al. beschrieben A1AD im Zusammenhang mit Lebererkrankungen.[19]

Forschung[edit]

Rekombinante und inhalative Formen von A1AT werden untersucht. Andere experimentelle Therapien zielen auf die Verhinderung der Polymerbildung in der Leber ab.[20]

Verweise[edit]

  1. ^ ein b c d e f G h ich j k l m n Ö p “Alpha-1-Antitrypsin-Mangel”. Genetics Home Referenz. Januar 2013. Abgerufen 12. Dezember 2017.
  2. ^ ein b c d e f G h ich j k l m n “Alpha-1-Antitrypsin-Mangel”. GARD. 2016. Abgerufen 12. Dezember 2017.
  3. ^ ein b Stradling, John; Stanton, Andrew; Rahman, Najib M.; Nickol, Annabel H.; Davies, Helen E. (2010). Oxford Fallbeispiele in der Atemwegsmedizin. OUP Oxford. p. 129. ISBN 9780199556373.
  4. ^ Clark, VC (Mai 2017). “Lebertransplantation bei Alpha-1-Antitrypsin-Mangel”. Kliniken für Lebererkrankungen. 21 (2): 355–365. doi:10.1016 / j.cld.2016.12.008. PMID 28364818.
  5. ^ ein b Marciniuk, DD; Hernandez, P; Balter, M; Bourbeau, J; Chapman, KR; Ford, GT; Lauzon, JL; Maltais, F; O’Donnell, DE; Goodridge, D; Seltsam, C; Cave, AJ; Curren, K; Muthuri, S; COPD Clinical Assembly der Canadian Thoracic Society Alpha-1-Experte für Antitrypsin-Mangel Working Group, 2012 (2012). “Alpha-1-Antitrypsin-Mangel zielgerichtete Tests und Augmentationstherapie: eine klinische Praxisrichtlinie der Canadian Thoracic Society”. Canadian Respiratory Journal. 19 (2): 109–16. doi:10.1155 / 2012/920918. PMC 3373286. PMID 22536580.
  6. ^ Köhnlein, Thomas; Welte, T. (2007). Alpha-1-Antitrypsin-Mangel: Klinische Aspekte und Management. UNI-MED Verlag AG. p. 16. ISBN 9781848151154.
  7. ^ ein b c Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Hrsg. (2005). Robbins und Cotran Pathologische Grundlagen der Krankheit (7. Aufl.). Elsevier / Saunders. S. 911–2. ISBN 978-0-7216-0187-8.
  8. ^ Vestbo J (2013). “Diagnose und Bewertung” (PDF). Globale Strategie zur Diagnose, Behandlung und Prävention chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen. Globale Initiative für chronisch obstruktive Lungenerkrankung. S. 9–17. Archiviert von das Original (PDF) am 28. März 2016.
  9. ^ Patel, Dhiren; Teckman, Jeffrey H. (November 2018). “Alpha-1-Antitrypsin-Mangel-Lebererkrankung”. Kliniken für Lebererkrankungen. 22 (4): 643–655. doi:10.1016 / j.cld.2018.06.010. PMID 30266154.
  10. ^ ein b c Sandhaus, Robert A.; Turino, Gerard; Brantly, Mark L.; Campos, Michael; Cross, Carroll E.; Goodman, Kenneth; Hogarth, D. Kyle; Knight, Shandra L.; Stocks, James M. (2016). “Die Diagnose und Behandlung von Alpha-1-Antitrypsin-Mangel bei Erwachsenen”. Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen. 3 (3): 668–682. doi:10.15326 / jcopdf.3.3.2015.0182. PMC 5556762. PMID 28848891.
  11. ^ Silverman, Edwin K.; Sandhaus, Robert A. (25. Juni 2009). “Alpha1-Antitrypsin-Mangel”. New England Journal of Medicine. 360 (26): 2749–2757. doi:10.1056 / NEJMcp0900449. ISSN 0028-4793. PMID 19553648.
  12. ^ Donato, Leslie; Jenkins; et al. (2012). “Referenz- und Interpretationsbereiche für die Quantifizierung von α1-Antitrypsin nach Phänotyp in erwachsenen und pädiatrischen Populationen”. American Journal of Clinical Pathology. 138 (3): 398–405. doi:10.1309 / AJCPMEEJK32ACYFP. PMID 22912357. Abgerufen 17. Januar 2014.
  13. ^ Townsend, SA; Edgar, RG; Ellis, PR; Kantas, D; Newsome, PN; Turner, AM (2018). “Systematische Überprüfung: die Naturgeschichte des Alpha-1-Antitrypsin-Mangels und der damit verbundenen Lebererkrankung”. Ernährungspharmakologie & Therapeutik. 47 (7): 877–885. doi:10.1111 / apt.14537. PMID 29446109.
  14. ^ “Chronisch obstruktive Lungenerkrankung in über 16 Jahren: Diagnose und Behandlung”. www.nice.org.uk.. Nationales Institut für Exzellenz in Gesundheit und Pflege. Dezember 2018. Abgerufen 11. August 2019.
  15. ^ ein b Silverman EK, Sandhaus RA (2009). “Alpha1-Antitrypsin-Mangel”. New England Journal of Medicine. 360 (26): 2749–2757. doi:10.1056 / NEJMcp0900449. PMID 19553648.
  16. ^ Gøtzsche, Peter C.; Johansen, Helle Krogh (20. September 2016). “Intravenöse Alpha-1-Antitrypsin-Augmentationstherapie zur Behandlung von Patienten mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel und Lungenerkrankungen”. Die Cochrane Database of Systematic Reviews. 9: CD007851. doi:10.1002 / 14651858.CD007851.pub3. ISSN 1469-493X. PMC 6457738. PMID 27644166.
  17. ^ Luisetti, M; Seersholm, N. (Februar 2004). “Alpha1-Antitrypsin-Mangel. 1: Epidemiologie des Alpha1-Antitrypsin-Mangels”. Thorax. 59 (2): 164–9. doi:10.1136 / thorax.2003.006494. PMC 1746939. PMID 14760160.
  18. ^ Laurell CB, Eriksson S. (1963). “Das elektrophoretische Alpha1-Globulin-Muster des Serums bei Alpha1-Antitrypsin-Mangel”. Scand J Clin Lab Invest. 15 (2): 132–140. doi:10.1080 / 00365516309051324.
  19. ^ Sharp H., Bridges R., Krivit W., Freier E. (1969). “Zirrhose in Verbindung mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel: eine zuvor nicht erkannte Erbkrankheit”. J Lab Clin Med. 73 (6): 934–9. PMID 4182334.
  20. ^ Mohanka M, Khemasuwan D, Stoller JK (Juni 2012). “Eine Überprüfung der Augmentationstherapie für Alpha-1-Antitrypsin-Mangel”. Gutachten Biol Ther. 12 (6): 685–700. doi:10.1517 / 14712598.2012.676638. PMID 22500781. S2CID 25391936.

Externe Links[edit]

after-content-x4