Proteinbiosynthese – Wikipedia

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Zusammenbau von Proteinen in biologischen Zellen

Proteinbiosynthese beginnend mit der Transkription und posttranskriptionellen Modifikationen im Zellkern. Dann wird die reife mRNA in das Zytoplasma exportiert, wo sie translatiert wird. Die Polypeptidkette faltet sich dann und wird posttranslational modifiziert.

Proteinbiosynthese (oder Proteinsynthese) ist ein biologischer Kernprozess, der innerhalb von Zellen abläuft und den Verlust von zellulären Proteinen (durch Abbau oder Export) durch die Produktion neuer Proteine ​​ausgleicht. Proteine ​​erfüllen als Enzyme, Strukturproteine ​​oder Hormone eine Reihe wichtiger Funktionen. Die Proteinsynthese ist sowohl für Prokaryoten als auch für Eukaryoten ein sehr ähnlicher Prozess, aber es gibt einige deutliche Unterschiede.[1]

Die Proteinsynthese kann grob in zwei Phasen unterteilt werden – Transkription und Translation. Während der Transkription wird ein DNA-Abschnitt, der für ein Protein kodiert, ein sogenanntes Gen, in ein Template-Molekül namens Messenger-RNA (mRNA) umgewandelt. Diese Umwandlung erfolgt durch Enzyme, sogenannte RNA-Polymerasen, im Zellkern.[2] In Eukaryoten wird diese mRNA zunächst in einer vorzeitigen Form (Prä-mRNA) produziert, die posttranskriptionelle Modifikationen durchläuft, um reife mRNA zu produzieren. Die reife mRNA wird aus dem Zellkern über Kernporen in das Zytoplasma der Zelle exportiert, damit die Translation stattfindet. Während der Translation wird die mRNA von Ribosomen gelesen, die die Nukleotidsequenz der mRNA verwenden, um die Aminosäuresequenz zu bestimmen. Die Ribosomen katalysieren die Bildung kovalenter Peptidbindungen zwischen den kodierten Aminosäuren, um eine Polypeptidkette zu bilden.

Nach der Translation muss sich die Polypeptidkette falten, um ein funktionelles Protein zu bilden; um beispielsweise als Enzym zu funktionieren, muss sich die Polypeptidkette korrekt falten, um ein funktionelles aktives Zentrum zu erzeugen. Um eine funktionelle dreidimensionale (3D) Form anzunehmen, muss die Polypeptidkette zunächst eine Reihe kleinerer darunterliegender Strukturen bilden, die als Sekundärstrukturen bezeichnet werden. Die Polypeptidkette in diesen Sekundärstrukturen faltet sich dann, um die gesamte 3D-Tertiärstruktur zu erzeugen. Einmal richtig gefaltet, kann das Protein durch verschiedene posttranslationale Modifikationen weiter reifen. Posttranslationale Modifikationen können die Funktionsfähigkeit des Proteins verändern, wo es sich innerhalb der Zelle befindet (zB Zytoplasma oder Zellkern) und die Fähigkeit des Proteins, mit anderen Proteinen zu interagieren.[3]

Die Proteinbiosynthese spielt eine Schlüsselrolle bei Krankheiten, da Veränderungen und Fehler in diesem Prozess durch zugrunde liegende DNA-Mutationen oder Proteinfehlfaltungen oft die zugrunde liegenden Ursachen einer Krankheit sind. DNA-Mutationen verändern die nachfolgende mRNA-Sequenz, die dann die mRNA-kodierte Aminosäuresequenz verändert. Mutationen können bewirken, dass die Polypeptidkette kürzer wird, indem eine Stoppsequenz erzeugt wird, die eine frühe Beendigung der Translation bewirkt. Alternativ ändert eine Mutation in der mRNA-Sequenz die spezifische Aminosäure, die an dieser Position in der Polypeptidkette kodiert wird. Diese Aminosäureänderung kann die Funktionsfähigkeit des Proteins beeinträchtigen oder sich richtig falten.[4] Falsch gefaltete Proteine ​​werden oft mit Krankheiten in Verbindung gebracht, da falsch gefaltete Proteine ​​dazu neigen, zusammenzukleben und dichte Proteinklumpen zu bilden. Diese Klumpen werden mit einer Reihe von Krankheiten in Verbindung gebracht, oft neurologisch, einschließlich der Alzheimer-Krankheit und der Parkinson-Krankheit.[5]

Transkription[edit]

Die Transkription erfolgt im Kern unter Verwendung von DNA als Matrize, um mRNA zu produzieren. In Eukaryoten wird dieses mRNA-Molekül als Prä-mRNA bezeichnet, da es im Kern posttranskriptionelle Modifikationen durchläuft, um ein reifes mRNA-Molekül zu produzieren. Bei Prokaryonten sind jedoch keine posttranskriptionellen Modifikationen erforderlich, so dass das reife mRNA-Molekül sofort durch Transkription produziert wird.[1]

Veranschaulichen Sie die Struktur eines Nukleotids mit den 5 markierten Kohlenstoffatomen, um die 5′-Natur der Phosphatgruppe und die 3′-Natur der Hydroxylgruppe zu demonstrieren, die zur Bildung der verbindenden Phosphodiesterbindungen erforderlich sind form

Veranschaulicht die intrinsische Direktionalität des DNA-Moleküls, wobei der kodierende Strang von 5′ bis 3′ verläuft und der komplementäre Matrizenstrang von 3′ bis 5′ verläuft

Zunächst wirkt ein Enzym, das als Helikase bekannt ist, auf das DNA-Molekül. DNA hat eine antiparallele Doppelhelix-Struktur, die aus zwei komplementären Polynukleotidsträngen besteht, die durch Wasserstoffbrücken zwischen den Basenpaaren zusammengehalten werden. Die Helikase unterbricht die Wasserstoffbrückenbindungen, was dazu führt, dass sich eine DNA-Region – die einem Gen entspricht – entwickelt, die beiden DNA-Stränge trennt und eine Reihe von Basen freilegt. Obwohl DNA ein doppelsträngiges Molekül ist, fungiert nur einer der Stränge als Matrize für die Prä-mRNA-Synthese – dieser Strang wird als Matrizenstrang bezeichnet. Der andere DNA-Strang (der komplementär zum Matrizenstrang ist) wird als kodierender Strang bezeichnet.[6]

Sowohl DNA als auch RNA haben eine intrinsische Direktionalität, was bedeutet, dass es zwei verschiedene Enden des Moleküls gibt. Diese Eigenschaft der Direktionalität ist auf die asymmetrischen zugrundeliegenden Nukleotid-Untereinheiten zurückzuführen, mit einer Phosphatgruppe auf einer Seite des Pentosezuckers und einer Base auf der anderen. Die fünf Kohlenstoffatome im Pentosezucker sind von 1′ (wobei ‘Prime bedeutet) bis 5′ nummeriert. Daher werden die die Nukleotide verbindenden Phosphodiesterbindungen durch Verbinden der Hydroxylgruppe am 3′-Kohlenstoff eines Nukleotids mit der Phosphatgruppe am 5′-Kohlenstoff eines anderen Nukleotids gebildet. Daher verläuft der kodierende DNA-Strang in 5′ nach 3′-Richtung und der komplementäre DNA-Matrizenstrang in der entgegengesetzten Richtung von 3′ nach 5’.[1]

Veranschaulicht die Umwandlung des DNA-Matrizenstrangs in das prä-mRNA-Molekül durch RNA-Polymerase.

Das Enzym RNA-Polymerase bindet an den exponierten Matrizenstrang und liest vom Gen in 3′ nach 5′ Richtung. Gleichzeitig synthetisiert die RNA-Polymerase einen Einzelstrang von prä-mRNA in 5′-zu-3′-Richtung, indem sie die Bildung von Phosphodiesterbindungen zwischen aktivierten Nukleotiden (frei im Kern) katalysiert, die zur komplementären Basenpaarung mit dem Matrizenstrang fähig sind . Hinter der sich bewegenden RNA-Polymerase verbinden sich die beiden DNA-Stränge wieder, sodass nur 12 Basenpaare DNA gleichzeitig exponiert sind.[6] Die RNA-Polymerase baut das prä-mRNA-Molekül mit einer Geschwindigkeit von 20 Nukleotiden pro Sekunde auf, was die Produktion von Tausenden von prä-mRNA-Molekülen aus demselben Gen in einer Stunde ermöglicht. Trotz der hohen Synthesegeschwindigkeit enthält das RNA-Polymerase-Enzym einen eigenen Korrekturlesemechanismus. Der Korrekturlesemechanismus ermöglicht es der RNA-Polymerase, falsche Nukleotide (die nicht komplementär zum DNA-Matrizenstrang sind) aus dem wachsenden prä-mRNA-Molekül durch eine Exzisionsreaktion zu entfernen.[1] Wenn RNA-Polymerasen eine spezifische DNA-Sequenz erreichen, die die Transkription beendet, löst sich die RNA-Polymerase ab und die Prä-mRNA-Synthese ist abgeschlossen.[6]

Das synthetisierte prä-mRNA-Molekül ist komplementär zum Matrizen-DNA-Strang und teilt die gleiche Nukleotidsequenz wie der kodierende DNA-Strang. Es gibt jedoch einen entscheidenden Unterschied in der Nukleotidzusammensetzung von DNA- und mRNA-Molekülen. DNA besteht aus den Basen – Guanin, Cytosin, Adenin und Thymin (G, C, A und T) – RNA besteht ebenfalls aus vier Basen – Guanin, Cytosin, Adenin und Uracil. In RNA-Molekülen wird die DNA-Base Thymin durch Uracil ersetzt, das mit Adenin eine Basenpaarung eingehen kann. Daher werden im prä-mRNA-Molekül alle komplementären Basen, die im kodierenden DNA-Strang Thymin wären, durch Uracil ersetzt.[7]

Posttranskriptionelle Modifikationen[edit]

Beschreibt den Prozess der posttranskriptionellen Modifizierung von prä-mRNA durch Capping, Polyadenylierung und Spleißen, um ein reifes mRNA-Molekül herzustellen, das für den Export aus dem Zellkern bereit ist.

Sobald die Transkription abgeschlossen ist, durchläuft das prä-mRNA-Molekül posttranskriptionelle Modifikationen, um ein reifes mRNA-Molekül zu produzieren.

Es gibt 3 wichtige Schritte bei posttranskriptionellen Modifikationen:

  1. Hinzufügen einer 5′-Kappe am 5′-Ende des Prä-mRNA-Moleküls
  2. An das 3′-Ende des Prä-mRNA-Moleküls wird ein 3′-Poly(A)-Schwanz hinzugefügt
  3. Entfernung von Introns durch RNA-Spleißen

Die 5′-Kappe wird an das 5′-Ende des prä-mRNA-Moleküls angefügt und besteht aus einem durch Methylierung modifizierten Guaninnukleotid. Der Zweck der 5′-Kappe besteht darin, den Abbau von reifen mRNA-Molekülen vor der Translation zu verhindern. Die Kappe unterstützt auch die Bindung des Ribosoms an die mRNA, um die Translation zu starten [8] und ermöglicht die Differenzierung von mRNA von anderen RNAs in der Zelle.[1] Im Gegensatz dazu wird der 3′-Poly(A)-Schwanz an das 3′-Ende des mRNA-Moleküls angefügt und besteht aus 100-200 Adeninbasen.[8] Diese unterschiedlichen mRNA-Modifikationen ermöglichen es der Zelle, zu erkennen, dass die vollständige mRNA-Botschaft intakt ist, wenn sowohl die 5′-Kappe als auch der 3′-Schwanz vorhanden sind.[1]

Dieses modifizierte Prä-mRNA-Molekül durchläuft dann den Prozess des RNA-Spleißens. Gene bestehen aus einer Reihe von Introns und Exons, Introns sind Nukleotidsequenzen, die kein Protein kodieren, während Exons Nukleotidsequenzen sind, die direkt ein Protein kodieren. Introns und Exons sind sowohl in der zugrunde liegenden DNA-Sequenz als auch im prä-mRNA-Molekül vorhanden, daher muss gespleißt werden, um ein reifes mRNA-Molekül herzustellen, das ein Protein kodiert.[6] Beim Spleißen werden die dazwischenliegenden Introns durch einen Multiproteinkomplex, bekannt als Spleißosom (bestehend aus über 150 Proteinen und RNA), aus dem prä-mRNA-Molekül entfernt.[9] Dieses reife mRNA-Molekül wird dann durch Kernporen in der Hülle des Kerns in das Zytoplasma exportiert.

Übersetzung[edit]

Veranschaulicht den Translationsprozess, der den Zyklus der tRNA-Codon-Anti-Codon-Paarung und des Aminosäureeinbaus in die wachsende Polypeptidkette durch das Ribosom zeigt.
Ein Ribosom auf einem mRNA-Strang mit tRNAs kommt an, führt eine Codon-Anti-Codon-Basenpaarung durch, liefert ihre Aminosäure an die wachsende Polypeptidkette und verlässt sie. Demonstriert die Wirkung des Ribosoms als biologische Maschine, die auf der Nanoskala funktioniert, um eine Translation durchzuführen. Das Ribosom bewegt sich entlang des reifen mRNA-Moleküls, das tRNA enthält und eine Polypeptidkette produziert.

Während der Translation synthetisieren Ribosomen Polypeptidketten aus mRNA-Matrizenmolekülen. Bei Eukaryoten erfolgt die Translation im Zytoplasma der Zelle, wo sich die Ribosomen entweder frei schwebend befinden oder am endoplasmatischen Retikulum befestigt sind. Bei Prokaryonten, denen ein Zellkern fehlt, finden die Prozesse der Transkription und Translation im Zytoplasma statt.[10]

Ribosomen sind komplexe molekulare Maschinen, die aus einer Mischung aus Protein und ribosomaler RNA bestehen, die in zwei Untereinheiten (eine große und eine kleine Untereinheit) angeordnet sind, die das mRNA-Molekül umgeben. Das Ribosom liest das mRNA-Molekül in 5′-3′-Richtung und verwendet es als Matrize, um die Reihenfolge der Aminosäuren in der Polypeptidkette zu bestimmen.[11] Um das mRNA-Molekül zu translatieren, verwendet das Ribosom kleine Moleküle, sogenannte Transfer-RNAs (tRNA), um dem Ribosom die richtigen Aminosäuren zuzuführen. Jede tRNA besteht aus 70-80 Nukleotiden und nimmt aufgrund der Bildung von Wasserstoffbrücken zwischen den Nukleotiden innerhalb des Moleküls eine charakteristische Kleeblattstruktur an. Es gibt etwa 60 verschiedene Arten von tRNAs, jede tRNA bindet an eine bestimmte Sequenz von drei Nukleotiden (bekannt als Codon) innerhalb des mRNA-Moleküls und liefert eine bestimmte Aminosäure.[12]

Das Ribosom heftet sich zunächst am Startcodon (AUG) an die mRNA und beginnt, das Molekül zu translatieren. Die mRNA-Nukleotidsequenz wird in Tripletts gelesen – drei benachbarte Nukleotide im mRNA-Molekül entsprechen einem einzelnen Codon. Jede tRNA hat eine exponierte Sequenz von drei Nukleotiden, bekannt als das Anticodon, die in ihrer Sequenz komplementär zu einem spezifischen Codon sind, das in der mRNA vorhanden sein kann. Zum Beispiel ist das erste angetroffene Codon das Startcodon, das aus den Nukleotiden AUG besteht. Die richtige tRNA mit dem Anticodon (komplementäre 3 Nukleotidsequenz UAC) bindet über das Ribosom an die mRNA. Diese tRNA liefert die dem mRNA-Codon entsprechende Aminosäure, im Fall des Startcodons die Aminosäure Methionin. Das nächste Codon (angrenzend an das Startcodon) wird dann von der richtigen tRNA mit komplementärem Anticodon gebunden und liefert die nächste Aminosäure an das Ribosom. Das Ribosom nutzt dann seine enzymatische Aktivität der Peptidyltransferase, um die Bildung der kovalenten Peptidbindung zwischen den beiden benachbarten Aminosäuren zu katalysieren.[6]

Das Ribosom wandert dann entlang des mRNA-Moleküls zum dritten Codon. Das Ribosom setzt dann das erste tRNA-Molekül frei, da nur zwei tRNA-Moleküle gleichzeitig von einem einzelnen Ribosom zusammengeführt werden können. Die nächste komplementäre tRNA mit dem richtigen Anticodon, das zum dritten Codon komplementär ist, wird ausgewählt, wodurch die nächste Aminosäure an das Ribosom geliefert wird, das kovalent mit der wachsenden Polypeptidkette verbunden ist. Dieser Prozess setzt sich fort, indem sich das Ribosom entlang des mRNA-Moleküls bewegt und bis zu 15 Aminosäuren pro Sekunde zur Polypeptidkette hinzufügt. Hinter dem ersten Ribosom können bis zu 50 weitere Ribosomen an das mRNA-Molekül binden und ein Polysom ​​bilden, dies ermöglicht die gleichzeitige Synthese mehrerer identischer Polypeptidketten.[6] Die Terminierung der wachsenden Polypeptidkette tritt auf, wenn das Ribosom auf ein Stoppcodon (UAA, UAG oder UGA) im mRNA-Molekül trifft. In diesem Fall kann keine tRNA sie erkennen und ein Freisetzungsfaktor induziert die Freisetzung der vollständigen Polypeptidkette aus dem Ribosom.[12] Dr. Har Gobind Khorana, ein aus Indien stammender Wissenschaftler, entschlüsselte die RNA-Sequenzen für etwa 20 Aminosäuren.[citation needed] Für seine Arbeit erhielt er 1968 zusammen mit zwei weiteren Wissenschaftlern den Nobelpreis.

Proteinfaltung[edit]

Zeigt den Prozess der Faltung einer Polypeptidkette von ihrer anfänglichen Primärstruktur bis zur Quartärstruktur.

Sobald die Synthese der Polypeptidkette abgeschlossen ist, faltet sich die Polypeptidkette, um eine spezifische Struktur anzunehmen, die es dem Protein ermöglicht, seine Funktionen auszuführen. Die Grundform der Proteinstruktur wird als Primärstruktur bezeichnet, die einfach die Polypeptidkette ist, dh eine Abfolge kovalent gebundener Aminosäuren. Die Primärstruktur eines Proteins wird von einem Gen kodiert. Daher können jegliche Änderungen an der Sequenz des Gens die Primärstruktur des Proteins und alle nachfolgenden Ebenen der Proteinstruktur verändern, was letztendlich die Gesamtstruktur und Funktion verändert.

Die Primärstruktur eines Proteins (die Polypeptidkette) kann sich dann falten oder wickeln, um die Sekundärstruktur des Proteins zu bilden. Die häufigsten Arten von Sekundärstrukturen sind als Alpha-Helix oder Beta-Faltblatt bekannt. Dies sind kleine Strukturen, die durch Wasserstoffbrückenbindungen innerhalb der Polypeptidkette entstehen. Diese Sekundärstruktur faltet sich dann, um die Tertiärstruktur des Proteins zu erzeugen. Die Tertiärstruktur ist die gesamte 3D-Struktur des Proteins, die aus verschiedenen Sekundärstrukturen besteht, die sich zusammenfalten. In der Tertiärstruktur werden wichtige Proteinmerkmale, z. B. das aktive Zentrum, gefaltet und gebildet, damit das Protein funktionieren kann. Schließlich können einige Proteine ​​eine komplexe Quartärstruktur annehmen. Die meisten Proteine ​​bestehen aus einer einzelnen Polypeptidkette, einige Proteine ​​bestehen jedoch aus mehreren Polypeptidketten (bekannt als Untereinheiten), die sich falten und wechselwirken, um die Quartärstruktur zu bilden. Daher ist das Gesamtprotein ein Komplex aus mehreren Untereinheiten, der aus mehreren gefalteten Untereinheiten von Polypeptidketten besteht, zB Hämoglobin.[13]

Posttranslationale Modifikationen[edit]

Wenn die Proteinfaltung in den reifen, funktionellen 3D-Zustand abgeschlossen ist, ist dies nicht unbedingt das Ende des Proteinreifungsweges. Ein gefaltetes Protein kann durch posttranslationale Modifikationen noch weiter verarbeitet werden. Es gibt über 200 bekannte Arten von posttranslationalen Modifikationen. Diese Modifikationen können die Proteinaktivität, die Fähigkeit des Proteins, mit anderen Proteinen zu interagieren und wo das Protein innerhalb der Zelle gefunden wird, zB im Zellkern oder Zytoplasma, verändern.[14] Durch posttranslationale Modifikationen wird die Vielfalt der vom Genom kodierten Proteine ​​um 2 bis 3 Größenordnungen erweitert.[15]

Es gibt vier Hauptklassen der posttranslationalen Modifikation:[3]

  1. Dekollete
  2. Addition chemischer Gruppen
  3. Zugabe komplexer Moleküle
  4. Bildung intramolekularer Bindungen

Dekollete[edit]

Zeigt eine posttranslationale Modifikation des Proteins durch Proteasespaltung, was veranschaulicht, dass bereits bestehende Bindungen erhalten bleiben, selbst wenn die Polypeptidkette gespalten wird.

Die Spaltung von Proteinen ist eine irreversible posttranslationale Modifikation, die von Enzymen, den sogenannten Proteasen, durchgeführt wird. Diese Proteasen sind oft hochspezifisch und verursachen eine Hydrolyse einer begrenzten Anzahl von Peptidbindungen innerhalb des Zielproteins. Das resultierende verkürzte Protein hat eine veränderte Polypeptidkette mit unterschiedlichen Aminosäuren am Anfang und Ende der Kette. Diese posttranslationale Modifikation verändert häufig die Proteinfunktion, das Protein kann durch die Spaltung inaktiviert oder aktiviert werden und kann neue biologische Aktivitäten entfalten.[16]

Addition chemischer Gruppen[edit]

Zeigt die posttranslationale Modifikation von Protein durch Methylierung, Acetylierung und Phosphorylierung

Nach der Translation können kleine chemische Gruppen an Aminosäuren innerhalb der reifen Proteinstruktur hinzugefügt werden.[17] Beispiele für Verfahren, die dem Zielprotein chemische Gruppen hinzufügen, umfassen Methylierung, Acetylierung und Phosphorylierung.

Methylierung ist die durch Methyltransferase-Enzyme katalysierte reversible Anlagerung einer Methylgruppe an eine Aminosäure. Die Methylierung erfolgt an mindestens 9 der 20 gängigen Aminosäuren, jedoch hauptsächlich an den Aminosäuren Lysin und Arginin. Ein Beispiel für ein Protein, das üblicherweise methyliert wird, ist ein Histon. Histone sind Proteine, die im Zellkern vorkommen. DNA ist eng um Histone gewickelt und wird von anderen Proteinen und Wechselwirkungen zwischen negativen Ladungen in der DNA und positiven Ladungen auf dem Histon an Ort und Stelle gehalten. Ein hochspezifisches Muster der Aminosäuremethylierung auf den Histonproteinen wird verwendet, um zu bestimmen, welche DNA-Regionen fest gewunden und nicht transkribierbar sind und welche Regionen lose gewunden und transkribierbar sind.[18]

Die histonbasierte Regulation der DNA-Transkription wird auch durch Acetylierung modifiziert. Acetylierung ist die reversible kovalente Addition einer Acetylgruppe an eine Lysin-Aminosäure durch das Enzym Acetyltransferase. Die Acetylgruppe wird von einem als Acetyl-Coenzym A bekannten Donormolekül entfernt und auf das Zielprotein übertragen.[19]Histone werden an ihren Lysinresten durch Enzyme, die als Histon-Acetyltransferase bekannt sind, acetyliert. Die Wirkung der Acetylierung besteht darin, die Ladungswechselwirkungen zwischen dem Histon und der DNA zu schwächen, wodurch mehr Gene in der DNA für die Transkription zugänglich gemacht werden.[20]

Die letzte, vorherrschende posttranslationale Modifikation der chemischen Gruppe ist die Phosphorylierung. Phosphorylierung ist die reversible, kovalente Anlagerung einer Phosphatgruppe an bestimmte Aminosäuren (Serin, Threonin und Tyrosin) innerhalb des Proteins. Die Phosphatgruppe wird durch eine Proteinkinase vom Donormolekül ATP entfernt und auf die Hydroxylgruppe der Zielaminosäure übertragen, wodurch als Nebenprodukt Adenosindiphosphat entsteht. Dieser Vorgang kann rückgängig gemacht und die Phosphatgruppe durch das Enzym Protein Phosphatase entfernt werden. Die Phosphorylierung kann eine Bindungsstelle auf dem phosphorylierten Protein erzeugen, die es ihm ermöglicht, mit anderen Proteinen zu interagieren und große Multiproteinkomplexe zu erzeugen. Alternativ kann die Phosphorylierung das Niveau der Proteinaktivität ändern, indem die Fähigkeit des Proteins, sein Substrat zu binden, verändert wird.[1]

Zugabe komplexer Moleküle[edit]

Veranschaulicht den Strukturunterschied zwischen N-gebundener und O-gebundener Glykosylierung an einer Polypeptidkette.

Posttranslationale Modifikationen können komplexere, große Moleküle in die gefaltete Proteinstruktur einbauen. Ein gängiges Beispiel hierfür ist die Glykosylierung, die Addition eines Polysaccharidmoleküls, die weithin als die häufigste posttranslationale Modifikation angesehen wird.[15]

Bei der Glykosylierung wird ein Polysaccharidmolekül (bekannt als Glykan) durch Glykosyltransferasen-Enzyme kovalent an das Zielprotein angefügt und durch Glykosidasen im endoplasmatischen Retikulum und Golgi-Apparat modifiziert. Die Glykosylierung kann eine entscheidende Rolle bei der Bestimmung der endgültigen, gefalteten 3D-Struktur des Zielproteins spielen. In einigen Fällen ist eine Glykosylierung für eine korrekte Faltung erforderlich. Die N-gebundene Glykosylierung fördert die Proteinfaltung durch Erhöhung der Löslichkeit und vermittelt die Proteinbindung an Proteinchaperone. Chaperone sind Proteine, die für die Faltung und den Erhalt der Struktur anderer Proteine ​​verantwortlich sind.[1]

Es gibt grob zwei Arten der Glykosylierung, die N-gebundene Glykosylierung und die O-gebundene Glykosylierung. Die N-gebundene Glykosylierung beginnt im endoplasmatischen Retikulum mit der Zugabe eines Vorläufer-Glykans. Das Vorläufer-Glykan wird im Golgi-Apparat modifiziert, um komplexes Glykan herzustellen, das kovalent an den Stickstoff in einer Asparagin-Aminosäure gebunden ist. Im Gegensatz dazu ist die O-verknüpfte Glykosylierung die sequentielle kovalente Addition einzelner Zucker an den Sauerstoff in den Aminosäuren Serin und Threonin innerhalb der reifen Proteinstruktur.[1]

Bildung kovalenter Bindungen[edit]

Zeigt die Bildung kovalenter Disulfidbindungen als posttranslationale Modifikation. Disulfidbindungen können sich entweder innerhalb einer einzelnen Polypeptidkette (links) oder zwischen Polypeptidketten in einem Proteinkomplex mit mehreren Untereinheiten (rechts) bilden.

Viele innerhalb der Zelle produzierte Proteine ​​werden außerhalb der Zelle sezerniert, um als extrazelluläre Proteine ​​zu fungieren. Extrazelluläre Proteine ​​sind einer Vielzahl von Bedingungen ausgesetzt. Um die 3D-Proteinstruktur zu stabilisieren, werden entweder innerhalb des Proteins oder zwischen den verschiedenen Polypeptidketten in der Quartärstruktur kovalente Bindungen gebildet. Der am weitesten verbreitete Typ ist eine Disulfidbrücke (auch als Disulfidbrücke bekannt). Eine Disulfidbindung wird zwischen zwei Cystein-Aminosäuren unter Verwendung ihrer chemischen Seitenkettengruppen gebildet, die ein Schwefelatom enthalten, diese chemischen Gruppen sind als funktionelle Thiolgruppen bekannt. Disulfidbindungen wirken, um die bereits vorhandene Struktur des Proteins zu stabilisieren. Disulfidbindungen werden in einer Oxidationsreaktion zwischen zwei Thiolgruppen gebildet und benötigen daher eine oxidierende Umgebung, um zu reagieren. Als Ergebnis werden Disulfidbindungen typischerweise in der oxidierenden Umgebung des endoplasmatischen Retikulums gebildet, katalysiert durch Enzyme, die Proteindisulfidisomerasen genannt werden. Disulfidbrücken werden im Zytoplasma selten gebildet, da es sich um eine reduzierende Umgebung handelt.[1]

Rolle der Proteinsynthese bei Krankheiten[edit]

Viele Krankheiten werden durch Mutationen in Genen verursacht, aufgrund der direkten Verbindung zwischen der DNA-Nukleotidsequenz und der Aminosäuresequenz des kodierten Proteins. Veränderungen der Primärstruktur des Proteins können zu einer Fehlfaltung oder Fehlfunktion des Proteins führen. Mutationen innerhalb eines einzelnen Gens wurden als Ursache für mehrere Krankheiten identifiziert, einschließlich der Sichelzellanämie, die als Einzelgen-Störungen bekannt ist.

Sichelzellenanämie[edit]

Ein Vergleich zwischen einer gesunden Person und einem Patienten mit Sichelzellenanämie, der die unterschiedlichen Formen der roten Blutkörperchen und den unterschiedlichen Blutfluss in den Blutgefäßen veranschaulicht.

Sichelzellanämie ist eine Gruppe von Krankheiten, die durch eine Mutation in einer Untereinheit von Hämoglobin verursacht wird, einem Protein, das in roten Blutkörperchen vorkommt, das für den Sauerstofftransport verantwortlich ist. Die gefährlichste der Sichelzellenanämie ist die Sichelzellenanämie. Sichelzellanämie ist die häufigste homozygot-rezessive Einzelgenstörung, was bedeutet, dass der Betroffene eine Mutation in beiden Kopien des betroffenen Gens (eine von jedem Elternteil geerbt) tragen muss, um an der Krankheit zu leiden. Hämoglobin hat eine komplexe Quartärstruktur und besteht aus vier Polypeptid-Untereinheiten – zwei A-Untereinheiten und zwei B-Untereinheiten.[21] Patienten, die an Sichelzellenanämie leiden, haben eine Missense- oder Substitutionsmutation im Gen, das für die Hämoglobin-B-Untereinheit-Polypeptidkette kodiert. Eine Missense-Mutation bedeutet, dass die Nukleotidmutation das gesamte Codontriplett so verändert, dass eine andere Aminosäure mit dem neuen Codon gepaart wird. Bei Sichelzellenanämie ist die häufigste Missense-Mutation eine einzelne Nukleotidmutation von Thymin zu Adenin im Hämoglobin-B-Untereinheitsgen.[22] Dies ändert Codon 6 von der Kodierung der Aminosäure Glutaminsäure zu der Kodierung von Valin.[21]

Diese Änderung in der Primärstruktur der Hämoglobin-B-Untereinheit-Polypeptidkette verändert die Funktionalität des Hämoglobin-Multi-Untereinheit-Komplexes unter Bedingungen mit niedrigem Sauerstoffgehalt. Wenn rote Blutkörperchen Sauerstoff in das Körpergewebe abgeben, beginnt das mutierte Hämoglobin-Protein zusammenzukleben, um eine halbfeste Struktur innerhalb der roten Blutkörperchen zu bilden. Dies verzerrt die Form der roten Blutkörperchen, was zu der charakteristischen “Sichel”-Form führt und verringert die Zellflexibilität. Dieses starre, verzerrte rote Blutkörperchen kann sich in Blutgefäßen ansammeln und eine Blockade verursachen. Die Blockade verhindert den Blutfluss zum Gewebe und kann zum Absterben des Gewebes führen, was dem Individuum große Schmerzen bereitet.[23]

Siehe auch[edit]

Verweise[edit]

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