Kalziumfreisetzung aktivierter Kanal – Wikipedia

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Calciumfreisetzung aktivierte Kanäle (CRAC) sind spezialisierte Plasmamembran Ca2+ Ionenkanäle. Wenn Calciumionen (Ca2+) sind aus dem endoplasmatischen Retikulum (einem Hauptvorrat von Ca2+) von Säugerzellen wird der CRAC-Kanal aktiviert, um den Kalziumspiegel im endoplasmatischen Retikulum langsam wieder aufzufüllen. Die Ca2+ Freisetzungsaktiviertes Ca2+ (CRAC) Kanal (CRAC-C) Familie (TC# 1.A.52) ist ein Mitglied der Cation Diffusion Facilitator (CDF) Superfamilie. Diese Proteine ​​haben typischerweise zwischen 4 und 6 transmembrane α-helicale Spanner (TMS). Die 4 TMS-CRAC-Kanäle entstanden durch den Verlust von 2TMSs von 6TMS-CDF-Trägern, ein Beispiel für eine „umgekehrte“ Evolution.[1]

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Homologie[edit]

Es gibt mehrere Proteine, die zur CRAC-C-Familie gehören. Eine Liste der derzeit klassifizierten Mitglieder der CRAC-C-Familie finden Sie im Transporter-Klassifizierungsdatenbank. Diese Klassifizierung basiert auf Sequenzähnlichkeit, die zufällig auch mit funktionellen und strukturellen Ähnlichkeiten zwischen Homologen übereinstimmt.

Struktur[edit]

Fast alle CRAC-Homologe sind etwa 250 Reste lang, aber einige sind bis zu 100 Reste länger (z Drosophila melanogaster Olf186-F, TC# 1.A.52.1.5).

Das Plasmamembranprotein “Orai” (ORAI1 und ORAI2 beim Menschen) bildet die Pore des CRAC-Kanals. Das Protein ORAI1 ist ein struktureller Bestandteil des Calciumkanals CRAC. ORAI1 interagiert mit dem STIM1-Protein. STIM1 ist ein Transmembranprotein des endoplasmatischen Retikulums (ER). STIM1 kann die Konzentration von Ca . messen2+ innerhalb der Notaufnahme. Wenn die Konzentration von Ca2+ innerhalb des ER wird niedrig, STIM1-Proteine ​​aggregieren und interagieren mit ORAI1, das sich in der Zelloberflächenmembran befindet.[2] Wenn die Konzentration von Ca2+ innerhalb des ER einen oberen Sollwert erreicht, assoziiert ein anderes Protein, SARAF (TMEM66), mit STIM1, um den speicherbetriebenen Calciumkanal (SOCE) zu inaktivieren.[3]

Die Kristallstruktur von Orai aus Drosophila melanogaster wurde bei einer Auflösung von 3,35 Angström bestimmt (PDB: 4HKR​).[4] Der Calciumkanal besteht aus einer hexameren Anordnung von Orai-Untereinheiten, die um eine zentrale Ionenpore angeordnet sind. Die Pore durchquert die Membran und erstreckt sich in das Zytosol. Ein Ring aus Glutamatresten auf seiner extrazellulären Seite bildet den Selektivitätsfilter. Eine basische Region nahe der intrazellulären Seite kann Anionen binden, die den geschlossenen Zustand stabilisieren können. Die Architektur des Kanals unterscheidet sich deutlich von anderen Ionenkanälen und bietet Einblicke in die Prinzipien der selektiven Calciumpermeation und des Gatings.[4]

Funktion[edit]

In elektrisch nicht erregbaren Zellen (dh Blutzellen) Ca2+ Einstrom ist für die Regulierung einer Vielzahl kinetisch unterschiedlicher Prozesse, die Exozytose, Enzymkontrolle, Genregulation, Zellwachstum und -proliferation sowie Apoptose beinhalten, wesentlich. Der kapazitive Calciumeintrag scheint auch ein wichtiges Mittel der Signalübertragung zu sein. Die große Ca2+ Der Eintrittsweg in diese Zellen ist der speicherbetriebene, bei dem die Entleerung von intrazellulärem Ca2+ speichert Ca . aktiviert2+ Zustrom (speicherbetriebene Ca2+ Eintritt oder kapazitives Ca2+ Eintrag). Dies wird oft als speicherbetriebener Strom oder SOC bezeichnet.[5]

Ein üblicher Mechanismus, durch den solche zytoplasmatischen Calciumsignale erzeugt werden, umfasst Rezeptoren, die an die Aktivierung von Phospholipase C gekoppelt sind. Phospholipase C erzeugt Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP3), das wiederum die Freisetzung von Ca . vermittelt2+ aus intrazellulären Speichern (Bestandteile des endoplasmatischen Retikulums), wodurch Calcium in das Zytosol abgegeben werden kann. In den meisten Zellen fällt der Ca2+ Konzentration im Lumen des Ca2+-Speicherung von Organellen aktiviert anschließend die Plasmamembran Ca2+ Kanäle.

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STIM-Komplex[edit]

STIM1 ist ein Ca2+-Sensorprotein, das auf die elektrische Signalübertragung im endoplasmatischen Retikulum (ER) spezialisiert ist.[6] Es interagiert mit und vermittelt die speicherabhängige Regulierung von Orai1- und TRPC1-Kanälen. TRPC1+STIM1-abhängiges SOC erfordert funktionsfähiges Orai1.[7] STIM1 ist das mechanistische „missing link“ zwischen dem ER und der Plasmamembran. STIM-Proteine ​​spüren die Erschöpfung von luminalem Ca2+ aus dem ER und lösen die Aktivierung von CRAC-Kanälen in der Oberflächenmembran nach Ca . aus2+ Speichererschöpfung. Der Prozess umfasst die Oligomerisierung, dann die Translokation zu Verbindungen neben der Plasmamembran, durch die die CRAC-Kanäle zu Clustern organisiert werden und sich dann öffnen, um einen SOC-Eintritt zu bewirken.[8]

Lymphozyten[edit]

Der primäre Mechanismus von extrazellulärem Ca2+ Eintritt in Lymphozyten umfasst CRAC-Kanäle. STIM1 ist eine entscheidende Komponente des CRAC-Einstrommechanismus in Lymphozyten und fungiert als Sensor für niedriges Ca2+ Konzentration im ER und ein Aktivator des Ca2+ selektiver Kanal ORAI1 in der Plasmamembran. Yarkoni und Cambier (2011) berichteten, dass sich die STIM1-Expression in murinen T- und B-Lymphozyten unterscheidet; reife T-Zellen exprimieren etwa 4-mal mehr STIM1 als reife B-Zellen. Durch den physiologischen Expressionsbereich bestimmen die STIM1-Spiegel die Höhe von Ca2+ Einstromreaktionen, die einer BCR-induzierten Erschöpfung des intrazellulären Speichers folgen.[9]

SCID[edit]

Antigenstimulation von Immunzellen löst Ca . aus2+ Eintritt durch tetrameres Ca2+ freisetzungsaktiviertes Ca2+ (CRAC)-Kanäle, die die Immunantwort auf Krankheitserreger fördern, indem sie den Transkriptionsfaktor NFAT aktivieren. Zellen von Patienten mit einer Form des hereditären Schweren Kombinierten Immunschwäche-Syndroms (SCID) sind bei im Laden operierten Ca . defekt2+ Eintrag und CRAC-Kanalfunktion.[10] Der genetische Defekt bei diesen Patienten scheint in ORAI1 (TM-Protein 142A; TMEM142a) zu liegen, das vier mutmaßliche Transmembransegmente enthält.[11] SCID-Patienten sind homozygot für eine einzelne Missense-Mutation in ORAI1 und die Expression von Wildtyp-ORAI1 in SCID-T-Zellen stellt das gespeicherte Ca . wieder her2+ Einstrom und der CRAC-Strom (ICRAC).

SOCE[edit]

Store Operated Calcium Entry (SOCE) wird verwendet, um das basale Calcium zu regulieren, intrazelluläres Ca . aufzufüllen2+ Geschäfte und führen eine breite Palette von spezialisierten Aktivitäten durch. STIM und Orai sind die wesentlichen Komponenten, die die Rekonstitution von Ca . ermöglichen2+ freisetzungsaktiviertes Ca2+ (CRAC) Kanäle, die SOCE vermitteln. Paltyet al. (2012) berichteten über die molekulare Identifizierung von SARAF als negativem Regulator von SOCE. Es ist ein membranständiges Protein des endoplasmatischen Retikulums, das mit STIM assoziiert, um langsames Ca . zu erleichtern2+-abhängige Inaktivierung von SOCE. SARAF spielt eine Schlüsselrolle bei der Gestaltung von zytosolischem Ca2+ Signale und Bestimmung des Gehalts des wichtigsten intrazellulären Ca2+ speichert, eine Rolle, die wahrscheinlich wichtig für den Schutz der Zellen vor Ca . ist2+Überfüllung.[3]

Siehe auch[edit]

Verweise[edit]

  1. ^ Matias MG, Gomolplitinant KM, Tamang DG, Saier MH (Juni 2010). „Tierische Ca2+-freisetzungsaktivierte Ca2+ (CRAC)-Kanäle scheinen homolog zu sein und von den allgegenwärtigen Kationendiffusionsförderern abgeleitet zu sein.“. BMC-Forschungsnotizen. 3: 158. doi:10.1186/1756-0500-3-158. PMC 2894845. PMID 20525303.
  2. ^ Feske S (Juli 2010). “CRAC-Kanalopathien”. Pflügers Archiv. 460 (2): 417–35. mach:10.1007/s00424-009-0777-5. PMC 2885504. PMID 20111871.
  3. ^ ein B Palty R, Raveh A, Kaminsky I, Meller R, Reuveny E (April 2012). „SARAF inaktiviert die im Laden betriebenen Kalziumeintrittsmaschinen, um eine übermäßige Kalziumnachfüllung zu verhindern“. Zelle. 149 (2): 425–38. mach:10.1016/j.cell.2012.01.055. PMID 22464749.
  4. ^ ein B Hou X, Pedi L, Diver MM, Long SB (Dezember 2012). „Kristallstruktur des durch Kalziumfreisetzung aktivierten Kalziumkanals Orai“. Wissenschaft. 338 (6112): 1308–13. Bibcode:2012Sc…338.1308H. mach:10.1126/science.1228757. PMC 3695727. PMID 23180775.
  5. ^ Parekh AB, Putney JW (April 2005). „Speicher-betriebene Kalziumkanäle“. Physiologische Bewertungen. 85 (2): 757–810. mach:10.1152/physrev.00057.2003. PMID 15788710.
  6. ^ Bird GS, Hwang SY, Smyth JT, Fukushima M, Boyles RR, Putney JW (November 2009). “STIM1 ist ein Kalziumsensor, der auf die digitale Signalisierung spezialisiert ist”. Aktuelle Biologie. 19 (20): 1724–9. mach:10.1016/j.cub.2009.08.022. PMC 3552312. PMID 19765994.
  7. ^ Cheng KT, Liu X, Ong HL, Ambudkar IS (Mai 2008). “Funktionale Anforderung für Orai1 in speicherbetriebenen TRPC1-STIM1-Kanälen”. Die Zeitschrift für biologische Chemie. 283 (19): 12935–40. mach:10.1074/jbc.C800008200. PMC 2442339. PMID 18326500.
  8. ^ Cahalan MD (Juni 2009). „STIMulation des speicherbetriebenen Ca(2+)-Eintrags“. Natur Zellbiologie. 11 (6): 669–77. mach:10.1038/ncb0609-669. PMC 2721799. PMID 19488056.
  9. ^ Yarkoni Y, Cambier JC (September 2011). “Die unterschiedliche STIM1-Expression in T- und B-Zell-Untergruppen deutet auf eine Rolle bei der Bestimmung der Antigenrezeptor-Signalamplitude hin”. Molekulare Immunologie. 48 (15-16): 1851-8. mach:10.1016/j.molimm.2011.05.006. PMC 3163766. PMID 21663969.
  10. ^ Y. Zhou, S. Ramachandran, M. Oh-Hora, A. Rao, PG Hogan (März 2010). „Porenarchitektur des speicherbetriebenen Kalziumkanals ORAI1“. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (11): 4896–901. Bibcode:2010PNAS..107.4896Z. mach:10.1073/pnas.1001169107. PMC 2841875. PMID 20194792.
  11. ^ Hogan PG, Rao A (Mai 2007). „Sezieren von ICRAC, einem speicherbetriebenen Kalziumstrom“. Trends in den biochemischen Wissenschaften. 32 (5): 235–45. mach:10.1016/j.tibs.2007.03.009. PMID 17434311.

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