Übersprechen (Biologie) – Wikipedia

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Biologisch Übersprechen bezieht sich auf Fälle, in denen eine oder mehrere Komponenten eines Signalübertragungsweges einen anderen beeinflussen. Dies kann auf verschiedene Weise erreicht werden, wobei die häufigste Form das Übersprechen zwischen Proteinen von Signalkaskaden ist. In diesen Signalübertragungswegen gibt es häufig gemeinsame Komponenten, die mit beiden Wegen interagieren können. Ein komplexeres Übersprechen kann beim Transmembran-Übersprechen zwischen der extrazellulären Matrix (ECM) und dem Zytoskelett beobachtet werden.

Übersprechen zwischen Signalwegen[edit]

Ein Beispiel für ein Übersprechen zwischen Proteinen in einem Signalweg ist die Rolle von cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) bei der Regulierung der Zellproliferation durch Wechselwirkung mit dem Kinaseweg des mitogenaktivierten Proteins (MAP). cAMP ist eine Verbindung, die in Zellen durch Adenylatcyclase als Reaktion auf eine Vielzahl von extrazellulären Signalen synthetisiert wird.[1] cAMP wirkt hauptsächlich als intrazellulärer Second Messenger, dessen intrazellulärer Hauptrezeptor die cAMP-abhängige Proteinkinase (PKA) ist, die durch die Phosphorylierung von Zielproteinen wirkt.[2] Der Signaltransduktionsweg beginnt extrazellulär mit Ligand-Rezeptor-Wechselwirkungen. Dieses Signal wird dann durch die Membran geleitet und stimuliert die Adenylylcyclase auf der inneren Membranoberfläche, um die Umwandlung von ATP in cAMP zu katalysieren.[3][4]

ERK, ein am MAPK-Signalweg beteiligtes Protein, kann durch cAMP aktiviert oder inhibiert werden.[5] cAMP kann ERKs auf verschiedene Weise hemmen, von denen die meisten die cAMP-abhängige Proteinkinase (PKA) und die Hemmung von Ras-abhängigen Signalen an Raf-1 betreffen.[6] CAMP kann jedoch auch die Zellproliferation stimulieren, indem es ERKs stimuliert. Dies geschieht durch die Induktion spezifischer Gene durch Phosphorylierung des Transkriptionsfaktors CREB durch PKA.[5] Obwohl ERKs für diese Phosphorylierung von CREB nicht erforderlich zu sein scheinen, spielt der MAPK-Weg wieder ins Übersprechen, da ERKs erforderlich sind, um Proteine ​​stromabwärts von CREB zu phosphorylieren.[5] Andere bekannte Beispiele für das Erfordernis von ERKs für cAMP-induzierte Transkriptionseffekte umfassen die Induktion des Prolaktin-Gens in Hypophysenzellen und des Dopamin-Beta-Hydroxylat-Gens in Phäochromozytomzellen (PC12).[6] Es gibt eine Reihe verschiedener Mechanismen, durch die cAMP die ERK-Signalübertragung beeinflussen kann. Die meisten Mechanismen, die die cAMP-Hemmung von ERKs beinhalten, entkoppeln Raf-1 von der Ras-Aktivierung durch direkte Wechselwirkung von PKA mit Raf-1 oder indirekt durch PKA-Wechselwirkung mit der GTPase Rap1 [6] (siehe Abbildung 1). PKA kann ERKs auch durch Aktivierung von PTPasen negativ regulieren. Die Mechanismen zur Aktivierung von ERKs durch cAMP sind noch vielfältiger, üblicherweise einschließlich Rap1 oder Ras und sogar cAMP direkt.[6]

1: Ein möglicher Mechanismus der cAMP / PKA-Hemmung der ERK-Aktivierung (MAPK-Weg). Die cAMP-Aktivierung von PKA aktiviert Rap1 über Src. Rap1 phosphoryliert dann Ras und hemmt die Signalübertragung an Raf-1.

Transmembran-Übersprechen[edit]

Über Membranen kann sogar ein Übersprechen beobachtet werden. Membranwechselwirkungen mit der extrazellulären Matrix (ECM) und mit benachbarten Zellen können eine Vielzahl von Reaktionen innerhalb der Zelle auslösen. Die Topographie und die mechanischen Eigenschaften des ECM spielen jedoch auch eine wichtige Rolle für ein starkes, komplexes Übersprechen mit den Zellen, die auf oder in der Matrix wachsen.[7] Beispielsweise werden die Integrin-vermittelte Zytoskelett-Assemblierung und sogar die Zellmotilität durch den physikalischen Zustand der ECM beeinflusst.[7] Die Bindung des α5β1-Integrins an seinen Liganden (Fibronektin) aktiviert die Bildung von fibrillären Adhäsionen und Aktinfilamenten.[5] Wenn das ECM jedoch immobilisiert ist, wird eine solche Matrixreorganisation und Bildung von fibrillären Adhäsionen gehemmt.[7] Es wird wiederum gesehen, dass die Bindung des gleichen Integrins (α5β1) an einen immobilisierten Fibronektinliganden stark phosphorylierte fokale Kontakte / fokale Adhäsion (Zellen, die an der Matrixadhäsion beteiligt sind) innerhalb der Membran bildet und die Zellmigrationsraten verringert[7] In einem anderen Beispiel für Übersprechen kann diese Änderung der Zusammensetzung der fokalen Kontakte im Zytoskelett durch Mitglieder eines weiteren Weges gehemmt werden: Inhibitoren von Myosin-Leichtkettenkinasen oder Rho-Kinasen, H-7 oder ML-7, die die Zellkontraktilität verringern und folglich Motilität.[7] (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Die Matrix kann bereits durch ihren physischen Zustand in andere Pfade innerhalb der Zelle hineinspielen. Die Matriximmobilisierung hemmt die Bildung fibrillärer Adhäsionen und die Matrixreorganisation. Ebenso können Spieler anderer Signalwege innerhalb der Zelle die Struktur des Zytoskeletts und damit die Interaktion der Zelle mit der ECM beeinflussen.

Übersprechen bei der Lymphozytenaktivierung[edit]

Ein komplexeres, spezifisches Beispiel für ein Übersprechen zwischen zwei Hauptsignalwegen kann mit der Wechselwirkung der cAMP- und MAPK-Signalwege bei der Aktivierung von Lymphozyten beobachtet werden. In diesem Fall beeinflussen Komponenten des cAMP-Signalwegs direkt und indirekt den MAPK-Signalweg, der Gene aktivieren soll, an denen Immunität und Lymphozyten beteiligt sind.

Neu gebildetes cAMP wird aus der Membran freigesetzt und diffundiert über den intrazellulären Raum, wo es zur Aktivierung von PKA dient. Die katalytische Untereinheit von PKA muss vier zu aktivierende cAMP-Moleküle binden, woraufhin die Aktivierung aus der Spaltung zwischen der regulatorischen und der katalytischen Untereinheit besteht.[4] Diese Spaltung aktiviert wiederum PKA, indem die katalytischen Stellen der C-Untereinheiten freigelegt werden, die dann eine Reihe von Proteinen in der Zelle phosphorylieren können.[4]

In Lymphozyten steigen die intrazellulären cAMP-Spiegel bei Antigen-Rezeptor-Stimulation und noch mehr als Reaktion auf Prostaglandin E und andere Immunsuppressiva.[8] In diesem Fall dient cAMP dazu, Immunitätsspieler zu hemmen. PKA Typ I kolokalisiert mit den T-Zell- und B-Zell-Antigenrezeptoren[9] und bewirkt eine Hemmung der T- und B-Zell-Aktivierung. PKA wurde sogar als direkter Induktor von Genen hervorgehoben, die zur Immunsuppression beitragen.[10]

Zusätzlich interagiert der cAMP-Weg durch seine Wechselwirkung mit hämatopoetischer PTPase (HePTP) auf indirektere Weise mit dem MAPK-Weg. HePTP wird in allen Leukozyten exprimiert. Bei Überexpression in T-Zellen reduziert HePTP die Transkriptionsaktivierung des Interleukin-2-Promotors, der typischerweise durch den aktivierten T-Zell-Rezeptor durch eine MAPK-Signalkaskade induziert wird.[11] Die Art und Weise, wie HePTP die MAPK-Signalübertragung wirksam hemmt, besteht in der Wechselwirkung mit den MAP-Kinasen Erk1, Erk2 und p38 über eine kurze Sequenz im nicht-katalytischen N-Terminus von HePTP, die als Kinase-Interaktionsmotiv (KIM) bezeichnet wird.[11][12] Die hochspezifische Bindung von Erk und p38 an diese HePTP-Untereinheit führt zu einer schnellen Inaktivierung der Signalkaskade (siehe Abbildung 3).

Abbildung 3: Auch ohne Aktivierung durch einen an den Rezeptor (R1) gebundenen Liganden zeigt der MAPK-Weg normalerweise eine basale Aktivität (in geringen Mengen). HePTP wirkt dieser Aktivität jedoch entgegen.

Da jedoch sowohl HePTP als auch Erk cytosolische Enzyme sind,[13] Es ist vernünftig zu schließen, dass es einen Mechanismus gibt, mit dem die Hemmung von Erk durch HePTP aufhört, um die Translokation von aktiviertem Erk in den Kern zu ermöglichen. Wie in vielen anderen Fällen der Protein-Protein-Wechselwirkung scheint HePTP an den Stellen Thr45 und Ser72 durch Erk und p38 phosphoryliert zu werden.[11] Es ist jedoch wichtig, dass eine dritte Phosphorylierungsstelle im nicht-katalytischen N-Terminus (der KIM-Region) von HePTP gefunden wurde – eine, die über den cAMP-Weg zu einer viel höheren Stöchiometrie phosphoryliert wird.[1] in einem weiteren Fall von Übersprechen zwischen den cAMP- und MAPK-Pfaden.

Die Phosphorylierung dieser dritten Stelle durch PKAs aus dem cAMP-Weg hemmt die Bindung von MAP-Kinasen an HePTP und reguliert dadurch die MAPK / ERK-Signalkaskade hoch. Der MAPK-Weg durch Ras, Raf, Mek und Erk zeigt eine geringe Aktivität in Gegenwart von nichtphosphoryliertem (aktivem) HePTP. Die Aktivierung des cAMP-Weges stimuliert jedoch die Aktivierung von PKA, das wiederum HePTP an Ser23 phosphoryliert. Dies verhindert, dass HePTP an Erk bindet, und befreit den MAPK-Weg von der Hemmung, sodass die nachgeschaltete Signalübertragung fortgesetzt werden kann (siehe Abbildung 4).

4: Die Aktivierung des cAMP-Weges durch Bindung des Liganden an seinen geeigneten Rezeptor (R2) führt zur Aktivierung der cAMP-abhängigen Proteinkinase (PKA) durch Adenylatcyclase (AC). Diese aktivierte PKA phosphoryliert dann HePTP an Ser23, wodurch ihre Fähigkeit, an Erk zu binden, und anschließend der MAPK-Weg gehemmt wird.

Darüber hinaus haben Studien mit glatten Muskelzellen aus dem Vorhof des Herzens gezeigt, dass PKA die Aktivierung von MAP-Kinasen als Reaktion auf den von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktor (PDGF) durch Phosphorylierung der Kinase c-Raf reduzieren kann.[14] Es erscheint daher plausibel, dass PKA im cAMP-Signalweg noch weiter an der Regulation der Lymphozytenaktivierung beteiligt sein könnte, indem nicht nur der Antigen-Rezeptor-MAPK-Signalweg im Endstadium, sondern noch weiter stromaufwärts gehemmt wird.

Notizen und Referenzen[edit]

  1. ^ ein b Saxena, M. (1999), “Übersprechen zwischen cAMP-abhängiger Kinase und MAP-Kinase durch eine Proteintyrosinphosphatase”, Nat. Cell Biol., 1 (5): 305–311, doi:10.1038 / 13024, PMID 10559944
  2. ^ Scott, JD (1991), “Cyclic Nucleotid-abhängige Proteinkinasen”, Pharmacol. Ther., 50 (1): 123–145, doi:10.1016 / 0163-7258 (91) 90075-W, PMID 1653962
  3. ^ Krupinski J.; et al. (1989), “Adenylylcyclase-Aminosäuresequenz: Mögliche kanal- oder transporterähnliche Struktur”, Wissenschaft, 244 (4912): 1558–1564, doi:10.1126 / science.2472670, PMID 2472670
  4. ^ ein b c Wein, Jeffrey. (1999–2008), “Across the Membrane; Intracellular Messengers: cAMP and cGMP”, Stanford University, PSYCH121.
  5. ^ ein b c d Katz; et al. (2000), “Der physikalische Zustand der extrazellulären Matrix reguliert die Struktur und molekulare Zusammensetzung von Zell-Matrix-Adhäsionen”, Mol. Biol. Zelle, 11 (3): 1047–1060, doi:10.1091 / mbc.11.3.1047, PMC 14830, PMID 10712519
  6. ^ ein b c d Philip JS Stork und John M. Schmitt. (2002), “Übersprechen zwischen cAMP- und MAP-Kinase-Signalen bei der Regulation der Zellproliferation”, Trends in der Zellbiologie, 12 (6): 258–266, doi:10.1016 / S0962-8924 (02) 02294-8, PMID 12074885
  7. ^ ein b c d e Geiger, B.; et al. (2001), “Der physikalische Zustand der extrazellulären Matrix reguliert die Struktur und molekulare Zusammensetzung von Zell-Matrix-Adhäsionen”, Nature Reviews Molekulare Zellbiologie, 2 (11): 793–805, doi:10.1038 / 35099066, PMID 11715046
  8. ^ Ledbetter; et al. (1986), “Antikörperbindung an CD5 (Tp67) – und Tp44-T-Zelloberflächenmoleküle: Auswirkungen auf cyclische Nukleotide, zytoplasmatisches freies Calcium und cAMP-vermittelte Suppression”, Journal of Immunology, 137: 3299–3305
  9. ^ Erheben; et al. (1996), “Cyclische AMP-abhängige Proteinkinase (cAK) in menschlichen B-Zellen: Co-Lokalisierung von Typ I-cAK (RIα2C2) mit dem Antigenrezeptor während der Anti-Immunglobulin-induzierten B-Zell-Aktivierung”, EUR. J. Immunol., 26 (6): 1290–1296, doi:10.1002 / eji.1830260617, PMID 8647207
  10. ^ Whisler; et al. (1991), “Cyclische AMP-Modulation der proliferativen Reaktionen menschlicher B-Zellen: Rolle von cAMP-abhängigen Proteinkinasen bei der Verstärkung der Reaktionen von B-Zellen auf Phorboldiester und Ionomycin”, Zelle. Immunol., 142 (2): 398–415, doi:10.1016 / 0008-8749 (92) 90300-e
  11. ^ ein b c Saxena, M.; et al. (1999), “Inhibition der T-Zell-Signalübertragung durch MAP-Kinase-gezielte hämatopoetische Tyrosinphosphatase (HePTP)”, J. Biol. Chem., 274 (17): 11693–700, doi:10.1074 / jbc.274.17.11693, PMID 10206983
  12. ^ Pulido, R. (1998), “PTP-SL- und STEP-Protein-Tyrosinphosphatasen regulieren die Aktivierung der extrazellulären signalregulierten Kinasen ERK1 und ERK2 durch Assoziation durch ein Kinase-Interaktionsmotiv”, EMBO J., 17 (24): 7337–7350, doi:10.1093 / emboj / 17.24.7337, PMC 1171079, PMID 9857190
  13. ^ Cobb; et al. (1994), “Regulation der MAP-Kinase-Kaskade”, Zelle. Mol. Biol. Res., 40 (3): 253–256, PMID 7874203
  14. ^ Gräber; et al. (1993), “Proteinkinase A antagonisiert die von Blutplättchen abgeleitete Wachstumsfaktor-induzierte Signalübertragung durch Mitogen-aktivierte Proteinkinase in menschlichen arteriellen glatten Muskelzellen”, Proc. Natl. Acad. Sci. Vereinigte Staaten von Amerika, 90 (21): 10300–10304, doi:10.1073 / pnas.90.21.10300, PMC 47762, PMID 7694289