Reticulon 4 Rezeptor – Wikipedia
Retikulon 4-Rezeptor ((RTN4R) auch bekannt als Nogo-66 Rezeptor ((NgR) oder Nogo-Rezeptor 1 ist ein Protein, das beim Menschen von der kodiert wird RTN4R Gen.[4] Dieses Gen codiert den Rezeptor für Retikulon 4, Oligodendrozytemyelin-Glykoprotein und Myelin-assoziiertes Glykoprotein. Dieser Rezeptor vermittelt die Hemmung des axonalen Wachstums und kann eine Rolle bei der Regulierung der Regeneration und Plastizität der Axone im Zentralnervensystem des Erwachsenen spielen.[4]
Funktion[edit]
Der Nogo-66-Rezeptor (NgR) ist ein hochaffiner Bindungsrezeptor für eine Region von Nogo, einem Myelin-assoziierten Protein, das das Axonwachstum hemmt. NgR wurde von Strittmatter und Kollegen identifiziert[5] Verwenden einer Expressionsklonierungsstrategie.
NgR ist an der neuronalen Plastizität und Regeneration beteiligt. Seine relative Bedeutung für die Vermittlung der Myelinhemmung in vitro und in vivo wird derzeit intensiv untersucht, da dieses Protein ein gutes Wirkstoffziel für die Behandlung verschiedener neurologischer Erkrankungen wie Rückenmarksverletzungen und Schlaganfall sein könnte.
Nogo-Weg: Rho-Kinase[edit]
Obwohl der gesamte Weg nicht vollständig verstanden ist, wurde die Beziehung zwischen NgR und neuronalem Wachstum konkretisiert. NgR ist ein Membranprotein, das, wenn es an den Inhibitor des Neuritenwachstums (Nogo) gebunden ist, das Zellwachstum durch Aktivierung der Rho-Kinase (ROCK) hemmt.
NgR-Aktivierung von p75[edit]
Es war bekannt, dass NgR, Nogo und ein anderer Membranrezeptor namens p75 an der Hemmung des Neuritenwachstums beteiligt waren. Durch eine Vielzahl von experimentellen Verfahren haben Wang et al.[6] konnten die biochemische Beziehung zwischen NgR und p75 identifizieren. Zunächst wurde beobachtet, dass beim Ausschalten von p75 bei Mäusen keine Wachstumshemmung mehr beobachtet wurde. Das Abschließen von Bindungsassays und Co-Immunpräzipitationen ergab, dass p75 und NgR nicht über die Zellmembran aneinander gebunden waren. Die Mutation von entweder p75 oder NgR führte jedoch zu verkürztem Protein, das helfen würde, die Bindungswechselwirkungen aufzudecken. Wenn die extrazellulären Domänen der Rezeptoren entfernt wurden, wurde keine Auswuchshemmung beobachtet. Dies würde darauf hinweisen, dass die Rezeptoren extrazellulär interagieren. Darüber hinaus wurde erneut bestätigt, dass Nogo und Myelin-assoziiertes Gylkoprotein (MAG) NgR und nicht p75 binden. Dem Rezeptor p75 fehlt eine Bindungsdomäne für eines dieser Proteine.
Aktivierung von Rho-Protein[edit]
Die Arbeit von Kaplan und Miller[7] zeigt, dass es eine Wechselwirkung zwischen den p75 / NgR-Rezeptoren und dem Rho-GDP-Dissoziationsinhibitor (Rho-GDI) gibt. Kaplan und Miller zeigen, dass Rho-GDI mit p75 assoziiert ist, wenn Nogo an NgR gebunden ist. Wenn Rho-GDI auf p75 gezogen wird, ist es nicht mehr an Rho-BIP gebunden. Dies ermöglicht den Austausch von GTP gegen GDP, das das Rho-Protein aktiviert. Rho-GTP, eine Rho-GTPase, aktiviert dann ROCK, das andere Proteine phosphoryliert, die das Neuritenwachstum hemmen. Wenn Nogo nicht an NgR gebunden ist, wird p75 nicht aktiviert und Rho-GDI bleibt an Rho-GDP gebunden. Das Rho-Protein bleibt an das BIP gebunden und inaktiv. ROCK wird daher nicht aktiviert und kann die Transkriptionsmuster nicht ändern, um das neuronale Wachstum zu hemmen.
Therapeutische Hemmung[edit]
Es ist vernünftig, dass die Hemmung des oben genannten Mechanismus die Genesung von Personen unterstützen könnte, die an Rückenmarksverletzungen leiden. Eine solche Therapie befindet sich derzeit in klinischen Studien. Das Medikament namens Cethrin wird von einer Gruppe namens Alseres hergestellt. Cethrin ist ein ROCK-Inhibitor und wirkt daher auf dem oben genannten Weg, um die Aktivierung von ROCK zu verhindern, so dass ein Neuritenwachstum auftreten kann.[8][9] Cethrin wird während einer Dekompressionsoperation als Paste auf die Verletzungsstelle aufgetragen.
Regulation der Plastizität des visuellen Kortex[edit]
Der Nogo-66-Rezeptor (NgR) begrenzt die erfahrungsbedingte visuelle Kortexplastizität.[10] Bei mutierten Mäusen führte nicht-funktionelles NgR nach der kritischen Phase bis zum Erwachsenenalter zu einer Verbesserung der Plastizität des visuellen Kortex, so dass die Plastizität von Erwachsenen bei mutierten Mäusen der normalen visuellen Plastizität im Gehirn von jugendlichen Mäusen ähnelte.[10] Diese Funktion von NgR ist von besonderem Interesse für die Untersuchung von Sehstörungen, die aus unausgeglichenen Eingaben während der kritischen Phase resultieren können, wie z. B. Amblyopie.[10]
Siehe auch[edit]
Verweise[edit]
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Weiterführende Literatur[edit]
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