Verlust der Heterozygotie – Wikipedia

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Ein Beispiel für den Verlust der Heterozygotie im Laufe der Zeit in einer Population mit Engpässen. Verschiedene Allele in verschiedenen Farben gemalt. Eine diploide Population von 10 Individuen, die sich wiederholt auf drei Individuen reduzierte, führte dazu, dass alle Individuen homozygot waren.

Verlust der Heterozygotie (LOH) ist ein chromosomales Kreuzereignis, das zum Verlust des gesamten Gens und der umgebenden Chromosomenregion führt.[1]

Alle diploiden Zellen, zum Beispiel die meisten menschlichen Körperzellen, enthalten zwei Kopien des Genoms, eine von jedem Elternteil (Chromosomenpaar); jede menschliche Kopie enthält ungefähr 3 Milliarden Basen (Adenin (A), Guanin (G), Cytosin (C) oder Thymin (T)). Für die Mehrheit der Positionen im Genom ist die vorhandene Base zwischen Individuen konsistent, jedoch kann ein kleiner Prozentsatz verschiedene Basen enthalten (normalerweise eine von zwei; zum Beispiel „A“ oder „G“) und diese Positionen werden als Einzelnukleotidpolymorphismen oder . bezeichnet SNPs. Wenn die von jedem Elternteil abgeleiteten genomischen Kopien unterschiedliche Basen für diese polymorphen Regionen (SNPs) aufweisen, wird die Region als heterozygot bezeichnet. Die meisten Chromosomen in somatischen Zellen von Individuen sind gepaart, wodurch SNP-Orte potenziell heterozygot sein können. Manchmal kann jedoch eine Elternkopie einer Region verloren gehen, was dazu führt, dass die Region nur eine Kopie hat. Die einzelne Kopie kann an SNP-Orten nicht heterozygot sein und daher zeigt die Region einen Verlust an Heterozygotie. Der Verlust der Heterozygotie aufgrund des Verlusts einer elterlichen Kopie in einer Region wird in dieser Region auch als Hemizygotie bezeichnet.

Bei Krebs[edit]

Der Verlust der Heterozygotie ist ein häufiges Ereignis bei der Krebsentstehung. Ursprünglich ist ein heterozygoter Zustand erforderlich und weist auf das Fehlen einer funktionellen Tumorsuppressorgen-Kopie in der interessierenden Region hin. Viele Menschen bleiben jedoch mit einem solchen Verlust gesund, weil auf dem anderen Chromosom des Chromosomenpaares noch ein funktionsfähiges Gen vorhanden ist. Die verbleibende Kopie des Tumorsuppressorgens kann durch eine Punktmutation oder über andere Mechanismen inaktiviert werden, was zu einem Verlust der Heterozygotie führt und kein Tumorsuppressorgen zum Schutz des Körpers zurücklässt. Der Verlust der Heterozygotie impliziert keinen homozygoten Zustand (der das Vorhandensein von zwei identischen Allelen in der Zelle erfordern würde).

Knudson-Zwei-Treffer-Hypothese der Tumorentstehung[edit]

  • Erster Treffer: Der erste Treffer wird klassisch als Punktmutation betrachtet, entsteht jedoch im Allgemeinen aufgrund epigenetischer Ereignisse, die eine Kopie eines Tumorsuppressorgens (TSG) wie Rb1 inaktivieren. Bei erblichen Krebssyndromen werden Individuen mit dem ersten Treffer geboren. Das Individuum entwickelt zu diesem Zeitpunkt keinen Krebs, da das verbleibende TSG-Allel am anderen Locus noch normal funktioniert.
  • Zweiter Treffer: Während allgemein angenommen wird, dass der zweite Treffer eine Deletion ist, die zum Verlust des verbleibenden funktionierenden TSG-Allels führt, war der ursprünglich veröffentlichte Mechanismus von RB1-LOH mitotischer Rekombination/Genkonversion/kopienneutralem LOH, nicht Deletion. Es gibt einen entscheidenden Unterschied zwischen Deletion und CN-LOH, da letzterer Mechanismus nicht durch vergleichende genomische Hybridisierung (CGH)-basierte Genkopienzahlzählung nachgewiesen werden kann und eine allelische Genotypisierung erfordert. In jedem Fall hinterlässt LOH nur nicht funktionierende Allele des TSG, und das Individuum kann Krebs entwickeln.

Kopierneutrales LOH[edit]

Kopienneutrales LOH wird daher genannt, weil bei der betroffenen Person keine Nettoänderung der Kopienzahl auftritt. Mögliche Ursachen für kopienneutrales LOH sind erworbene uniparentale Disomie (UPD) und Genkonversion. Bei UPD erhält eine Person aufgrund von Fehlern in Meiose I oder Meiose II zwei Kopien eines Chromosoms oder eines Teils eines Chromosoms von einem Elternteil und keine Kopien vom anderen Elternteil. Diese erworbene Homozygotie könnte zur Entwicklung von Krebs führen, wenn das Individuum ein nicht-funktionelles Allel eines Tumorsuppressorgens erbte.

In Tumorzellen kann kopienneutrales LOH dem zweiten Treffer der Knudson-Hypothese biologisch äquivalent sein.[2] Erworbene UPD ist sowohl bei hämatologischen als auch bei soliden Tumoren recht häufig und soll 20 bis 80 % der LOH bei menschlichen Tumoren ausmachen.[3][4][5][6] Die Bestimmung virtueller Karyotypen mit SNP-basierten Arrays kann die genomweite Kopienzahl und den LOH-Status liefern, einschließlich des Nachweises von kopienneutralem LOH. Kopienneutraler LOH kann nicht durch arrayCGH, FISH oder konventionelle Zytogenetik nachgewiesen werden. SNP-basierte Arrays werden für die virtuelle Karyotypisierung von Tumoren bevorzugt und können an frischem oder in Paraffin eingebettetem Gewebe durchgeführt werden.

Kopierneutrales LOH/uniparentale Disomie
SNP-Array Virtueller Karyotyp eines kolorektalen Karzinoms (gesamte Genomansicht), der Deletionen, Zugewinne, Amplifikationen und erworbene UPD (copy-neutral LOH) zeigt.

Retinoblastom[edit]

Das klassische Beispiel für einen solchen Verlust schützender Gene ist das hereditäre Retinoblastom, bei dem der Beitrag eines Elternteils zum Tumorsuppressor Rb1 fehlerhaft ist. Obwohl die meisten Zellen eine funktionelle zweite Kopie haben, führt der zufällige Verlust von Heterozygotie-Ereignissen in einzelnen Zellen fast immer zur Entwicklung dieses Netzhautkrebses beim kleinen Kind.

Brustkrebs und BRCA1/2[edit]

Die Gene BRCA1 und BRCA2 zeigen einen Verlust der Heterozygotie in Tumorproben von Patienten mit Keimbahnmutationen. BRCA1/2 sind Gene, die Proteine ​​produzieren, die den DNA-Reparaturweg durch Bindung an Rad51 regulieren.

Erkennung[edit]

Der Verlust der Heterozygotie kann bei Krebserkrankungen identifiziert werden, indem das Vorhandensein von Heterozygotie an einem genetischen Locus in der Keimbahn-DNA eines Organismus und das Fehlen von Heterozygotie an diesem Locus in den Krebszellen festgestellt wird. Dies geschieht häufig unter Verwendung polymorpher Marker, wie Mikrosatelliten oder Single-Nukleotid-Polymorphismen, für die die beiden Eltern unterschiedliche Allele beisteuerten. Der genomweite LOH-Status frischer oder in Paraffin eingebetteter Gewebeproben kann durch virtuelle Karyotypisierung unter Verwendung von SNP-Arrays bewertet werden.

Bei asexuellen Organismen[edit]

Es wurde vorgeschlagen, dass LOH die Langlebigkeit asexueller Organismen begrenzen kann.[7][8] Das Minor-Allel in heterozygoten Bereichen des Genoms hat im Vergleich zu de-novo-Mutationen wahrscheinlich leichte Auswirkungen auf die Fitness, da die Selektion Zeit hatte, schädliche Allele zu entfernen. Wenn die allelische Genkonversion das Hauptallel an diesen Stellen entfernt, werden Organismen wahrscheinlich eine leichte Abnahme der Fitness erfahren. Da LOH viel häufiger vorkommt als de-novo-Mutationen und da die Fitness-Konsequenzen eher neutral sind, sollte dieser Prozess Mullers Ratsche schneller antreiben als de-novo-Mutationen. Obwohl dieser Prozess wenig experimentell untersucht wurde, ist bekannt, dass die Hauptsignatur der Asexualität in Metazoen-Genomen genomweites LOH zu sein scheint, eine Art Anti-Meselson-Effekt.

Siehe auch[edit]

Verweise[edit]

  1. ^ [Association of the autoimmune diseases scleroderma with an immunologic response to cancer,] Christine G. Joseph et al., Science, 343:152 (10. Januar 2014)
  2. ^ Mao X, Young BD, Lu YJ. Die Anwendung von Single-Nukleotid-Polymorphismus-Mikroarrays in der Krebsforschung. Curr Genomics. Juni 2007;8(4):219–28.
  3. ^ Gondek LP, Tiu R, O’Keefe CL, Sekeres MA, Theil KS, Maciejewski JP. Chromosomale Läsionen und uniparentale Disomie, die durch SNP-Arrays bei MDS, MDS/MPD und MDS-abgeleiteter AML nachgewiesen wurden. Blut. 1. Februar 2008; 111(3):1534–42.
  4. ^ R. Beroukhim, M. Lin, Y. Park, K. Hao, X. Zhao, LA Garraway et al. Ableiten des Verlusts der Heterozygotie von ungepaarten Tumoren unter Verwendung von hochdichten Oligonukleotid-SNP-Arrays. PLoS-Rechner. Biol. Mai 2006;2(5):e41.
  5. ^ S. Ishikawa, D. Komura, S. Tsuji, K. Nishimura, S. Yamamoto, B. Panda et al. Allelische Dosisanalyse mit Genotypisierungs-Mikroarrays. Biochem Biophys Res Commun. 12. August 2005;333(4):1309–14.
  6. ^ KC Lo, D. Bailey, T. Burkhardt, P. Gardina, Y. Turpaz, JK Cowell. Umfassende Analyse von Verlusten von Heterozygotie-Ereignissen bei Glioblastomen unter Verwendung der 100K SNP-Mapping-Arrays und Vergleich mit Kopienzahl-Anomalien, die durch vergleichende genomische Hybridisierung mit BAC-Arrays definiert wurden. Gene Chromosomen Krebs. 2008 März;47(3):221–37.
  7. ^ Tucker AE, Ackerman MA, Eads BD, Xu S, Lynch M. Populationsgenomische Einblicke in den evolutionären Ursprung und das Schicksal der obligat asexuellen Daphnia pulex. PNAS. 2013; 110:15740.
  8. ^ Archetti M. Rekombination und Verlust der Komplementation: Mehr als das Doppelte der Kosten für die Parthenogenese. J Evolution Biol 2004; 17(5):1084–1097.

Externe Links[edit]