Fusionsgen – Wikipedia

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EIN Fusionsgen ist ein Hybridgen, das aus zwei zuvor unabhängigen Genen gebildet wird. Sie kann durch Translokation, interstitielle Deletion oder Chromosomeninversion auftreten. Es wurde festgestellt, dass Fusionsgene in allen Haupttypen der menschlichen Neoplasie vorherrschen.[1] Die Identifizierung dieser Fusionsgene spielt eine herausragende Rolle als diagnostischer und prognostischer Marker.[2]

Ein Schema, das zeigt, wie ein Fusionsgen auf chromosomaler Ebene auftreten kann.

Geschichte[edit]

Das erste Fusionsgen[3] wurde in den frühen 1980er Jahren in Krebszellen beschrieben. Der Befund basierte auf der Entdeckung eines kleinen abnormalen Markerchromosoms bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie im Jahr 1960 durch Peter Nowell und David Hungerford in Philadelphia – die erste konsistente Chromosomenanomalie, die bei einer menschlichen Malignität entdeckt wurde und später als Philadelphia-Chromosom bezeichnet wurde.[4] 1973 zeigte Janet Rowley in Chicago, dass das Philadelphia-Chromosom durch eine Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 entstanden ist und nicht, wie bisher angenommen, durch eine einfache Deletion des Chromosoms 22. Mehrere Forscher in den frühen 1980er Jahren zeigten, dass die Philadelphia-Chromosom-Translokation zur Bildung eines neuen BCR/ABL1-Fusionsgens führte, das aus dem 3′-Teil des ABL1-Gens an der Bruchstelle auf Chromosom 9 und dem 5′-Teil eines Gens namens BCR im Bruchpunkt von Chromosom 22. 1985 wurde eindeutig festgestellt, dass das Fusionsgen auf Chromosom 22 ein abnormales chimäres BCR/ABL1-Protein mit der Fähigkeit zur Induktion chronischer myeloischer Leukämie produzierte.

Onkogene[edit]

Seit 30 Jahren ist bekannt, dass die entsprechende Genfusion eine wichtige Rolle bei der Tumorgenese spielt.[5] Fusionsgene können zur Tumorbildung beitragen, da Fusionsgene viel mehr aktives abnormales Protein produzieren können als Nicht-Fusionsgene. Fusionsgene sind oft Onkogene, die Krebs verursachen; dazu gehören BCR-ABL,[6] TEL-AML1 (ALL mit t(12; 21)), AML1-ETO (M2 AML mit t(8; 21)) und TMPRSS2-ERG mit einer interstitiellen Deletion auf Chromosom 21, die häufig bei Prostatakrebs auftritt.[7]

Im Fall von TMPRSS2-ERG reguliert das Fusionsprodukt den Prostatakrebs, indem es den Androgenrezeptor (AR)-Signalweg stört und die AR-Expression durch den onkogenen ETS-Transkriptionsfaktor hemmt.[8]

Die meisten Fusionsgene werden bei hämatologischen Krebsarten, Sarkomen und Prostatakrebs gefunden.[9][10]BCAM-AKT2 ist ein Fusionsgen, das spezifisch und einzigartig für hochgradigen serösen Eierstockkrebs ist.[11]

Onkogene Fusionsgene können zu einem Genprodukt mit einer neuen oder unterschiedlichen Funktion der beiden Fusionspartner führen. Alternativ wird ein Proto-Onkogen an einen starken Promotor fusioniert, und dadurch wird die onkogene Funktion durch eine Hochregulierung, die durch den starken Promotor des stromaufwärts gelegenen Fusionspartners verursacht wird, in Funktion gesetzt. Letzteres ist bei Lymphomen üblich, bei denen Onkogene den Promotoren der Immunglobulin-Gene gegenübergestellt sind.[12] Onkogene Fusionstranskripte können auch durch Trans-Splicing- oder Read-Through-Ereignisse verursacht werden.[13]

Da chromosomale Translokationen bei Neoplasien eine so bedeutende Rolle spielen, wurde eine spezialisierte Datenbank für Chromosomenaberrationen und Genfusionen bei Krebs erstellt. Diese Datenbank heißt Mitelman Database of Chromosom Aberrations and Gene Fusions in Cancer.[14]

Diagnose[edit]

Das Vorhandensein bestimmter Chromosomenaberrationen und der daraus resultierenden Fusionsgene wird in der Krebsdiagnostik häufig verwendet, um eine genaue Diagnose zu stellen. Chromosomenbandenanalyse, Fluoreszenz vor Ort Hybridisierung (FISH) und die reverse Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) sind gängige Methoden, die in diagnostischen Labors eingesetzt werden. Diese Methoden haben aufgrund der sehr komplexen Natur der Krebsgenome alle ihre unterschiedlichen Mängel. Jüngste Entwicklungen wie Hochdurchsatz-Sequenzierung[15] und kundenspezifische DNA-Mikroarrays versprechen die Einführung effizienterer Methoden.[16]

Evolution[edit]

Die Genfusion spielt eine Schlüsselrolle in der Evolution der Genarchitektur. Wir können seine Wirkung beobachten, wenn Genfusionen in kodierenden Sequenzen auftreten.[17] Duplikation, Sequenzdivergenz und Rekombination sind die wichtigsten Faktoren bei der Arbeit in der Genevolution.[18] Diese Ereignisse können wahrscheinlich neue Gene aus bereits vorhandenen Teilen hervorbringen. Wenn eine Genfusion in einem nicht-kodierenden Sequenzbereich stattfindet, kann dies zur Fehlregulation der Expression eines Gens führen, das jetzt unter der Kontrolle der cis-regulatorischen Sequenz eines anderen Gens steht. Wenn es in kodierenden Sequenzen passiert, führt die Genfusion zum Zusammenbau eines neuen Gens, dann ermöglicht sie das Auftreten neuer Funktionen durch Hinzufügen von Peptidmodulen zu Multidomänenproteinen.[19] Die Nachweismethoden zur Inventarisierung von Genfusionsereignissen im großen biologischen Maßstab können Erkenntnisse über die multimodulare Architektur von Proteinen liefern.[20][21][22]

Purinbiosynthese[edit]

Die Purine Adenin und Guanin sind zwei der vier informationskodierenden Basen des universellen genetischen Codes. Die Biosynthese dieser Purine erfolgt über ähnliche, aber nicht identische Wege in verschiedenen Arten der drei Lebensbereiche Archaeen, Bakterien und Eukaryoten. Ein wesentliches Unterscheidungsmerkmal der Purin-Biosynthesewege in Bakterien ist die Prävalenz von Genfusionen, bei denen zwei oder mehr Purin-Biosyntheseenzyme von einem einzigen Gen kodiert werden.[23] Solche Genfusionen finden fast ausschließlich zwischen Genen statt, die für Enzyme kodieren, die aufeinanderfolgende Schritte im Biosyntheseweg ausführen. Eukaryontische Arten weisen im Allgemeinen die häufigsten Genfusionen auf, die bei den Bakterien beobachtet werden, haben aber zusätzlich neue Fusionen, die den Stoffwechselfluss potenziell erhöhen.

Erkennung[edit]

In den letzten Jahren ist die Sequenzierungstechnologie der nächsten Generation bereits verfügbar geworden, um bekannte und neue Genfusionsereignisse in einem genomweiten Maßstab zu screenen. Voraussetzung für eine groß angelegte Detektion ist jedoch eine Paired-End-Sequenzierung des Transkriptoms der Zelle. Die Richtung der Fusionsgenerkennung geht hauptsächlich in Richtung Datenanalyse und Visualisierung. Einige Forscher haben bereits ein neues Tool namens Transcriptome Viewer (TViewer) entwickelt, um nachgewiesene Genfusionen direkt auf Transkriptebene zu visualisieren.[24]

Forschungsanträge[edit]

Biologen können auch bewusst Fusionsgene für Forschungszwecke herstellen. Die Fusion von Reportergenen mit den regulatorischen Elementen von interessierenden Genen ermöglicht es der Forschung, die Genexpression zu untersuchen. Reportergenfusionen können verwendet werden, um die Aktivität von Genregulatoren zu messen, die regulatorischen Stellen von Genen (einschließlich der erforderlichen Signale) zu identifizieren, verschiedene Gene zu identifizieren, die als Reaktion auf denselben Stimulus reguliert werden, und insbesondere die Expression gewünschter Gene künstlich zu kontrollieren Zellen.[25] Durch Erzeugen eines Fusionsgens eines interessierenden Proteins und eines grün fluoreszierenden Proteins kann das interessierende Protein beispielsweise in Zellen oder Gewebe unter Verwendung von Fluoreszenzmikroskopie beobachtet werden.[26] Das Protein, das bei der Expression eines Fusionsgens synthetisiert wird, wird als a . bezeichnet Fusionsprotein.

Siehe auch[edit]

Verweise[edit]

  1. ^ Mitelman F, Johansson B, Mertens F (April 2007). „Die Auswirkungen von Translokationen und Genfusionen auf die Krebsverursachung“. Natur Bewertungen. Krebs. 7 (4): 233–45. mach:10.1038/nrc2091. PMID 17361217. S2CID 26093482.
  2. ^ Prensner JR, Chinnaiyan AM (Februar 2009). “Onkogene Genfusionen bei Epithelkarzinomen”. Aktuelle Meinung in Genetik & Entwicklung. 19 (1): 82–91. mach:10.1016/j.gde.2008.11.008. PMC 2676581. PMID 19233641.
  3. ^ Mitelman F, Johansson B, Mertens F (April 2007). „Die Auswirkungen von Translokationen und Genfusionen auf die Krebsverursachung“. Natur Bewertungen. Krebs. 7 (4): 233–45. mach:10.1038/nrc2091. PMID 17361217. S2CID 26093482.
  4. ^ “Nationale Akademie der Wissenschaften” (PDF). Wissenschaft. 132 (3438): 1488–501. November 1960. Bibcode:1960Sc…132.1488.. mach:10.1126/science.132.3438.1488. PMID 17739576.
  5. ^ Edwards PA (Januar 2010). “Fusionsgene und Chromosomentranslokationen bei den häufigsten epithelialen Krebsarten”. Die Zeitschrift für Pathologie. 220 (2): 244–54. mach:10.1002/Pfad.2632. PMID 19921709. S2CID 46435450.
  6. ^ “Nationale Akademie der Wissenschaften” (PDF). Wissenschaft. 132 (3438): 1488–501. November 1960. Bibcode:1960Sc…132.1488.. mach:10.1126/science.132.3438.1488. PMID 17739576.
  7. ^ Tomlins SA, Rhodes DR, Perner S, Dhanasekaran SM, Mehra R, Sun XW, et al. (Oktober 2005). „Wiederkehrende Fusion von TMPRSS2- und ETS-Transkriptionsfaktor-Genen bei Prostatakrebs“. Wissenschaft. 310 (5748): 644–8. Bibcode:2005Sc…310..644T. mach:10.1126/science.1117679. PMID 16254181. S2CID 85788789.
  8. ^ Yu J, Yu J, Mani RS, Cao Q, Brenner CJ, Cao X, et al. (Mai 2010). “Ein integriertes Netzwerk aus Androgenrezeptor-, Polycomb- und TMPRSS2-ERG-Genfusionen bei der Progression von Prostatakrebs”. Krebszelle. 17 (5): 443–54. mach:10.1016/j.ccr.2010.03.018. PMC 2874722. PMID 20478527.
  9. ^ Mitelman F, Johansson B, Mertens F (April 2007). „Die Auswirkungen von Translokationen und Genfusionen auf die Krebsverursachung“. Natur Bewertungen. Krebs. 7 (4): 233–45. mach:10.1038/nrc2091. PMID 17361217. S2CID 26093482.
  10. ^ Teixeira MR (Dezember 2006). „Rezidivierende Fusion Onkogene bei Karzinomen“. Kritische Bewertungen in der Onkogenese. 12 (3–4): 257–71. mach:10.1615/critrevoncog.v12.i3-4.40. PMID 17425505.
  11. ^ Entschlüsselung des Krebstranskriptoms. 2016
  12. ^ Vega F, Medeiros LJ (September 2003). „Chromosomale Translokationen bei Non-Hodgkin-Lymphomen“ . Archiv für Pathologie & Laboratoriumsmedizin. 127 (9): 1148–60. mach:10.5858/2003-127-1148-CTIINL. PMID 12946230.
  13. ^ S. Nacu, W. Yuan, Z. Kan, D. Bhatt, CS Rivers, J. Stinson et al. (Januar 2011). “Tiefe RNA-Sequenzierungsanalyse von Readthrough-Genfusionen in humanem Prostata-Adenokarzinom und Referenzproben”. BMC Medical Genomics. 4 (1): 11. doi:10.1186/1755-8794-4-11. PMC 3041646. PMID 21261984.
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  24. ^ Supper J, Gugenmus C, Wollnik J, Drueke T, Scherf M, Hahn A, et al. (Januar 2013). „Genfusionen erkennen und visualisieren“. Methoden. 59 (1): S24-8. mach:10.1016/j.ymeth.2012.09.013. PMID 23036331.
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Externe Links[edit]

  • ChiTaRS 5.0: Die verbesserte Datenbank chimärer Ttanskripte und RNA-seq-Daten.
  • ChiPPI: Die Server-Protein-Protein-Interaktion chimärer Proteine.
  • ChimerDB 2.0: eine Wissensdatenbank für Fusionsgene aktualisiert.
  • dbCRID: eine neue, umfassende Datenbank zu humanen CR-Ereignissen und assoziierten Erkrankungen (sowohl Tumor als auch Nicht-Tumor) mit detaillierter Dokumentation der CR-Ereignisse.
  • Mitelman-Datenbank: Eine Datenbank setzt Chromosomenaberrationen mit Tumormerkmalen in Beziehung, entweder auf der Grundlage von Einzelfällen oder Assoziationen.