AMP-aktivierte Proteinkinase – Wikipedia

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5′-AMP-aktivierte Proteinkinase oder AMPK oder 5′-Adenosinmonophosphat-aktivierte Proteinkinase ist ein Enzym (EC 2.7.11.31), das eine Rolle bei der zellulären Energiehomöostase spielt, hauptsächlich um die Aufnahme und Oxidation von Glukose und Fettsäuren zu aktivieren, wenn die zelluläre Energie niedrig ist. Es gehört zu einer hochkonservierten eukaryotischen Proteinfamilie und seine Orthologen sind SNF1 in Hefe und SnRK1 in Pflanzen. Es besteht aus drei Proteinen (Untereinheiten), die zusammen ein funktionelles Enzym bilden, das von der Hefe bis zum Menschen konserviert ist. Es wird in einer Reihe von Geweben exprimiert, einschließlich Leber, Gehirn und Skelettmuskel. In Reaktion auf die Bindung von AMP und ADP[1] Der Nettoeffekt der AMPK-Aktivierung ist die Stimulierung der Oxidation von Leberfettsäuren, der Ketogenese, der Stimulation der Oxidation und Glukoseaufnahme von Skelettmuskelfettsäuren und der Glukoseaufnahme, der Hemmung der Cholesterinsynthese, der Lipogenese und der Triglyceridsynthese, der Hemmung der Adipozytenlipogenese, der Hemmung der Adipozytenlipolyse und der Modulation der Insulinsekretion durch Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse.[2]

Es sollte nicht mit cyclischer AMP-aktivierter Proteinkinase (Proteinkinase A) verwechselt werden.[3]

Struktur[edit]

AMPK ist ein heterotrimer Proteinkomplex, der durch α-, β- und γ-Untereinheiten gebildet wird. Jede dieser drei Untereinheiten nimmt eine spezifische Rolle sowohl für die Stabilität als auch für die Aktivität von AMPK ein.[4][5] Insbesondere umfasst die γ-Untereinheit vier bestimmte Cystathionin-Beta-Synthase (CBS) -Domänen, wodurch AMPK in der Lage ist, Verschiebungen im AMP: ATP-Verhältnis empfindlich zu erfassen. Die vier CBS-Domänen erzeugen zwei Bindungsstellen für AMP, die üblicherweise als Bateman-Domänen bezeichnet werden. Die kooperative Bindung eines AMP an eine Bateman-Domäne erhöht die Bindungsaffinität des zweiten AMP an die andere Bateman-Domäne.[6][failed verification] Da AMP beide Bateman-Domänen bindet, erfährt die γ-Untereinheit eine Konformationsänderung, wodurch die auf der α-Untereinheit gefundene katalytische Domäne freigelegt wird. In dieser katalytischen Domäne wird AMPK aktiviert, wenn die Phosphorylierung bei Threonin-172 durch eine vorgeschaltete AMPK-Kinase (AMPKK) stattfindet.[7] Die α-, β- und γ-Untereinheiten können auch in verschiedenen Isoformen gefunden werden: Die γ-Untereinheit kann entweder als γ1-, γ2- oder γ3-Isoform existieren; die β-Untereinheit kann entweder als β1- oder β2-Isoform existieren; und die α-Untereinheit kann entweder als α1- oder α2-Isoform existieren. Obwohl die häufigsten Isoformen, die in den meisten Zellen exprimiert werden, die α1-, β1- und γ1-Isoformen sind, wurde gezeigt, dass die α2-, β2-, γ2- und γ3-Isoformen auch im Herz- und Skelettmuskel exprimiert werden.[4][8][9]

Die folgenden menschlichen Gene codieren AMPK-Untereinheiten:

Die Kristallstruktur der regulatorischen AMPK-Kerndomäne von Säugetieren (αC-terminal, βC-terminal, γ) wurde im Komplex mit AMP gelöst.[10] ADP [11] oder ATP.[12]

Verordnung[edit]

Aufgrund des Vorhandenseins von Isoformen seiner Komponenten gibt es 12 Versionen von AMPK in Säugetieren, von denen jede unterschiedliche Gewebslokalisationen und unterschiedliche Funktionen unter unterschiedlichen Bedingungen aufweisen kann.[13] AMPK wird allosterisch und durch posttranslationale Modifikation reguliert, die zusammenarbeiten.[13]

Wenn der Rest T172 der α-Untereinheit von AMPK phosphoryliert ist, wird AMPK aktiviert; Der Zugang zu diesem Rest durch Phosphatasen wird blockiert, wenn AMP oder ADP den Zugang für blockieren können und ATP AMP und ADP verdrängen kann.[13] Dieser Rest wird von mindestens drei Kinasen phosphoryliert (Leberkinase B1 (LKB1),[14] das in einem Komplex mit STRAD und MO25, Calcium / Calmodulin-abhängiger Proteinkinase-Kinase II- (CAMKK2) und TGFβ-aktivierter Kinase 1 (TAK1) arbeitet und durch drei Phosphatasen (Proteinphosphatase 2A (PP2A) dephosphoryliert wird; Proteinphosphatase; 2C (PP2C) und Mg2 + – / Mn2 + -abhängige Proteinphosphatase 1E (PPM1E)).[13]

AMPK wird allosterisch hauptsächlich durch kompetitive Bindung an seine Gamma-Untereinheit zwischen ATP (das den Phosphatase-Zugang zu T172 ermöglicht) und AMP oder ADP (von denen jedes den Zugang zu Phosphatasen blockiert) reguliert.[1] Es scheint daher, dass AMPK ein Sensor für AMP / ATP- oder ADP / ATP-Verhältnisse und damit für das Energieniveau der Zellen ist.[13] Die Regulation von AMPK durch CaMKK2 erfordert eine direkte Wechselwirkung dieser beiden Proteine ​​über ihre Kinasedomänen. Die Wechselwirkung von CaMKK2 mit AMPK betrifft nur die Alpha- und Beta-Untereinheiten von AMPK (AMPK-Gamma fehlt im CaMKK2-Komplex), wodurch die Regulation von AMPK in diesem Zusammenhang auf Änderungen der Calciumspiegel, nicht jedoch von AMP oder ADP erfolgt.

Es gibt andere Mechanismen, durch die AMPK durch Insulin, Leptin und Diacylglycerin durch Induktion verschiedener anderer Phosphorylierungen gehemmt wird.[13]

AMPK kann durch verschiedene gewebespezifische Ubiquitinierungen inhibiert oder aktiviert werden.[13]

Es wird auch durch mehrere Protein-Protein-Wechselwirkungen reguliert und kann entweder durch oxidative Faktoren aktiviert oder gehemmt werden. Die Rolle der Oxidation bei der Regulierung von AMPK war ab 2016 umstritten.[13]

Funktion[edit]

Wenn AMPK Acetyl-CoA-Carboxylase 1 (ACC1) oder Sterol-regulatorisches Element-bindendes Protein 1c (SREBP1c) phosphoryliert, hemmt es die Synthese von Fettsäuren, Cholesterin und Triglyceriden und aktiviert die Fettsäureaufnahme und β-Oxidation.[13]

AMPK stimuliert die Glukoseaufnahme im Skelettmuskel durch Phosphorylierung des Rab-GTPase-aktivierenden Proteins TBC1D1, das letztendlich die Fusion von GLUT1-Vesikeln mit der Plasmamembran induziert.[13] AMPK stimuliert die Glykolyse durch Aktivierung der Phosphorylierung von 6-Phosphofructo-2-kinase / Fructose-2,6-bisphosphatase 2/3 und Aktivierung der Phosphorylierung von Glykogenphosphorylase und hemmt die Glykogensynthese durch inhibitorische Phosphorylierung von Glykogensynthase.[13] In der Leber hemmt AMPK die Glukoneogenese durch Hemmung von Transkriptionsfaktoren, einschließlich Hepatozyten-Kernfaktor 4 (HNF4) und CREB-reguliertem Transkriptionskoaktivator 2 (CRTC2).[13]

AMPK hemmt den energieintensiven Proteinbiosynthesevorgang und kann durch Phosphorylierung von TSC2, RPTOR, Transkriptionsinitiationsfaktor 1A.66 und eEF2K auch einen Wechsel von der cap-abhängigen Translation zur cap-unabhängigen Translation erzwingen, die weniger Energie benötigt.[13] Wenn TSC2 aktiviert ist, wird mTORC1 gesperrt. Infolge der Hemmung von mTORC1 durch AMPK kommt die Proteinsynthese zum Stillstand. Die Aktivierung von AMPK bedeutet eine niedrige Energie in der Zelle, so dass alle Energie verbrauchenden Wege wie die Proteinsynthese gehemmt werden und Wege, die Energie erzeugen, aktiviert werden, um angemessene Energieniveaus in der Zelle wiederherzustellen.[15]

AMPK aktiviert die Autophagie durch direkte und indirekte Aktivierung von ULK1.[13] AMPK scheint auch die Biogenese der Mitochondrien zu stimulieren, indem es PGC-1α reguliert, was wiederum die Gentranskription in Mitochondrien fördert.[13] AMPK aktiviert auch die antioxidative Abwehr.[13]

Klinische Bedeutung[edit]

Übung / Training[edit]

Viele biochemische Anpassungen des Skelettmuskels, die während eines einzelnen Trainings oder einer längeren Trainingsdauer stattfinden, wie z. B. eine erhöhte Biogenese und Kapazität der Mitochondrien,[16][17] erhöhtes Muskelglykogen,[18] und eine Zunahme von Enzymen, die auf die Glukoseaufnahme in Zellen wie GLUT4 und Hexokinase II spezialisiert sind [19][20] Es wird angenommen, dass AMPK teilweise vermittelt wird, wenn es aktiviert wird.[21][22] Darüber hinaus können neuere Entdeckungen möglicherweise eine direkte AMPK-Rolle bei der Erhöhung der Blutversorgung trainierter / trainierter Muskelzellen durch Stimulierung und Stabilisierung sowohl der Vaskulogenese als auch der Angiogenese nahe legen.[23] Zusammengenommen treten diese Anpassungen höchstwahrscheinlich als Ergebnis sowohl vorübergehender als auch anhaltender Erhöhungen der AMPK-Aktivität auf, die durch Erhöhungen des AMP: ATP-Verhältnisses während einzelner Trainingseinheiten und Langzeittraining verursacht werden.

Während eines einzelnen akuten Trainings ermöglicht AMPK den kontrahierenden Muskelzellen, sich an die Energieprobleme anzupassen, indem die Expression von Hexokinase II erhöht wird.[18] Translokation von GLUT4 zur Plasmamembran,[24][25][26][27] zur Glukoseaufnahme und durch Stimulierung der Glykolyse.[28] Wenn die Trainingseinheiten ein langfristiges Trainingsprogramm durchlaufen, erleichtern AMPK und andere Signale die Kontraktion der Muskelanpassungen, indem sie die Muskelzellaktivität zu einem Stoffwechselübergang eskortieren, was zu einem Ansatz der Fettsäureoxidation zur ATP-Erzeugung im Gegensatz zu einem glykolytischen Ansatz führt. AMPK erreicht diesen Übergang zum oxidativen Stoffwechsel durch Hochregulieren und Aktivieren oxidativer Enzyme wie Hexokinase II, PPARalpha, PPARdelta, PGC-1, UCP-3, Cytochrom C und TFAM.[21][18][20][29][30][31][32]

Die AMPK-Aktivität nimmt mit dem Training zu und der LKB1 / MO25 / STRAD-Komplex wird als das wichtigste stromaufwärts gelegene AMPKK der 5′-AMP-aktivierten Proteinkinase angesehen, die die α-Untereinheit von AMPK bei Thr-172 phosphoryliert.[7][33][34][14] Diese Tatsache ist rätselhaft, wenn man bedenkt, dass die AMPK-Proteinhäufigkeit im Skelettgewebe mit Ausdauertraining zwar zunimmt, das Aktivitätsniveau jedoch mit dem Ausdauertraining sowohl im trainierten als auch im nicht trainierten Gewebe abnimmt.[35][36][37][38] Gegenwärtig ist die Aktivität von AMPK unmittelbar nach einem 2-stündigen Training einer ausdauertrainierten Ratte unklar. Es ist möglich, dass ein direkter Zusammenhang zwischen der beobachteten Abnahme der AMPK-Aktivität im ausdauertrainierten Skelettmuskel und der offensichtlichen Abnahme der AMPK-Reaktion auf Training mit Ausdauertraining besteht.

Kontroverse über die Rolle von AMPK bei der Anpassung des Bewegungstrainings

Obwohl angenommen wurde, dass die AMPKalpha2-Aktivierung für mitochondriale Anpassungen an das Training wichtig ist, widerspricht eine kürzlich durchgeführte Studie, die die Reaktion auf das Training bei AMPKa2-Knockout-Mäusen untersucht, dieser Idee.[39] Ihre Studie verglich die Reaktion auf das Training mehrerer Proteine ​​und Enzyme bei Wildtyp- und AMPKalpha2-Knockout-Mäusen. Und obwohl die Knockout-Mäuse niedrigere Basalmarker der Mitochondriendichte (COX-1, CS und HAD) hatten, nahmen diese Marker nach dem Training ähnlich wie die Wildtyp-Mäuse zu. Diese Ergebnisse werden durch eine andere Studie gestützt, die ebenfalls keinen Unterschied in der mitochondrialen Anpassung an das Training zwischen Wildtyp- und Knockout-Mäusen zeigt.[40]

Maximale Lebensdauer[edit]

Das C. elegans Das Homolog von AMPK, aak-2, wurde von Michael Ristow und Kollegen gezeigt, dass es für die Verlängerung der Lebensdauer in Zuständen der Glukoserestriktion erforderlich ist, die einen Prozess namens Mitohormese vermitteln.[41]

Fettstoffwechsel[edit]

Eine der Auswirkungen von Bewegung ist eine Erhöhung des Fettsäurestoffwechsels, der der Zelle mehr Energie liefert. Einer der Schlüsselwege bei der Regulation der Fettsäureoxidation durch AMPK ist die Phosphorylierung und Inaktivierung der Acetyl-CoA-Carboxylase.[23] Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC) wandelt Acetyl-CoA in Malonyl-CoA um, einen Inhibitor der Carnitin-Palmitoyltransferase 1 (CPT-1). CPT-1 transportiert Fettsäuren zur Oxidation in die Mitochondrien. Die Inaktivierung von ACC führt daher zu einem erhöhten Fettsäuretransport und anschließender Oxidation. Es wird auch angenommen, dass die Abnahme von Malonyl-CoA als Ergebnis von Malonyl-CoA-Decarboxylase (MCD) auftritt, die durch AMPK reguliert werden kann.[16] MCD ist ein Antagonist von ACC, der Malonyl-CoA zu Acetyl-CoA decarboxyliert, was zu einer Verringerung von Malonyl-CoA und einer erhöhten Oxidation von CPT-1 und Fettsäuren führt. AMPK spielt auch eine wichtige Rolle im Fettstoffwechsel in der Leber. Es ist seit langem bekannt, dass hepatisches ACC in der Leber durch Phosphorylierung reguliert wurde.[17] AMPK phosphoryliert und inaktiviert auch 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase (HMGCR), ein Schlüsselenzym in der Cholesterinsynthese.[24] HMGR wandelt 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA, das aus Acetyl-CoA hergestellt wird, in Mevalonsäure um, die dann mehrere weitere Stoffwechselschritte hinuntergeht, um Cholesterin zu werden. AMPK hilft daher, die Oxidation von Fettsäuren und die Cholesterinsynthese zu regulieren.

Glukosetransport[edit]

Insulin ist ein Hormon, das hilft, den Glukosespiegel im Körper zu regulieren. Wenn der Blutzucker hoch ist, wird Insulin von den Langerhans-Inseln freigesetzt. Insulin erleichtert dann unter anderem die Aufnahme von Glucose in Zellen durch erhöhte Expression und Translokation des Glucosetransporters GLUT-4.[22] Unter Trainingsbedingungen ist der Blutzuckerspiegel jedoch nicht unbedingt hoch und Insulin ist nicht unbedingt aktiviert, dennoch können die Muskeln Glukose einbringen. AMPK scheint teilweise für diese durch körperliche Betätigung verursachte Glukoseaufnahme verantwortlich zu sein. Goodyear et al.[19] beobachteten, dass mit dem Training die Konzentration von GLUT-4 in der Plasmamembran erhöht, in den Mikrosomenmembranen jedoch verringert wurde, was darauf hindeutet, dass das Training die Translokation von vesikulärem GLUT-4 zur Plasmamembran erleichtert. Während akutes Training die GLUT-4-Translokation erhöht, erhöht Ausdauertraining die Gesamtmenge des verfügbaren GLUT-4-Proteins.[20] Es wurde gezeigt, dass sowohl die elektrische Kontraktion als auch die Behandlung mit AICA-Ribonukleotid (AICAR) die AMPK-Aktivierung, die Glukoseaufnahme und die GLUT-4-Translokation im perfundierten Rattenhinterbeinmuskel erhöhen und die durch körperliche Betätigung induzierte Glukoseaufnahme mit AMPK verbinden.[42][18][29] Chronische AICAR-Injektionen, die einige der Auswirkungen des Ausdauertrainings simulieren, erhöhen auch die Gesamtmenge an GLUT-4-Protein in der Muskelzelle.[30]

Zwei Proteine ​​sind für die Regulation der GLUT-4-Expression auf Transkriptionsebene essentiell – Myozyten-Enhancer-Faktor 2 (MEF2) und GLUT4-Enhancer-Faktor (GEF). Mutationen in den DNA-Bindungsregionen für eines dieser Proteine ​​führen zur Ablation der Transgen-GLUT-4-Expression.[25][26] Diese Ergebnisse führten 2005 zu einer Studie, die zeigte, dass AMPK GEF direkt phosphoryliert, MEF2 jedoch nicht direkt zu aktivieren scheint.[27] Es wurde jedoch gezeigt, dass eine AICAR-Behandlung den Transport beider Proteine ​​in den Kern sowie die Bindung beider an die GLUT-4-Promotorregion erhöht.[27]

Neben GLUT-4 ist ein weiteres Protein am Kohlenhydratstoffwechsel beteiligt, das es zu erwähnen gilt. Das Enzym Hexokinase phosphoryliert einen Zucker mit sechs Kohlenstoffatomen, insbesondere Glucose, was der erste Schritt in der Glykolyse ist. Wenn Glucose in die Zelle transportiert wird, wird sie durch Hexokinase phosphoryliert. Diese Phosphorylierung verhindert, dass Glucose die Zelle verlässt, und durch Ändern der Glucosestruktur durch Phosphorylierung wird die Konzentration von Glucosemolekülen verringert, wodurch ein Gradient für den Transport von mehr Glucose in die Zelle aufrechterhalten wird. Die Hexokinase II-Transkription ist bei Behandlung mit AICAR sowohl im roten als auch im weißen Skelettmuskel erhöht.[31] Bei chronischen Injektionen von AICAR steigt der Gesamtproteingehalt von Hexokinase II im Skelettmuskel der Ratte an.[43]

Mitochondrien[edit]

Mitochondriale Enzyme wie Cytochrom C, Succinatdehydrogenase, Malatdehydrogenase, α-Ketoglutaratdehydrogenase und Citrat-Synthase erhöhen die Expression und Aktivität als Reaktion auf körperliche Betätigung.[37]Die AICAR-Stimulation von AMPK erhöht die Cytochrom-c- und δ-Aminolevulinat-Synthase (ALAS), ein geschwindigkeitsbestimmendes Enzym, das an der Produktion von Häm beteiligt ist. Malatdehydrogenase und Succinatdehydrogenase erhöhen ebenso wie die Citrat-Synthase-Aktivität bei Ratten, die mit AICAR-Injektionen behandelt wurden.[38] Umgekehrt gibt es bei LKB1-Knockout-Mäusen eine Abnahme der Cytochrom-C- und Citrat-Synthase-Aktivität, selbst wenn die Mäuse durch freiwilliges Training “trainiert” werden.[44]

AMPK ist für eine erhöhte Expression von Peroxisom-Proliferator-aktiviertem Rezeptor-Gamma-Coaktivator-1 & agr; (PGC-1 & agr;) im Skelettmuskel als Reaktion auf Kreatinmangel erforderlich.[45] PGC-1α ist ein Transkriptionsregulator für Gene, die an der Fettsäureoxidation und Glukoneogenese beteiligt sind, und gilt als Hauptregulator für die mitochondriale Biogenese.[46]

Zu diesem Zweck wird die Aktivität von Transkriptionsfaktoren wie dem nuklearen Atmungsfaktor 1 (NRF-1), dem Myozytenverstärkerfaktor 2 (MEF2), dem Wirtszellfaktor (HCF) und anderen erhöht.[6][28] Es hat auch eine positive Rückkopplungsschleife, die den eigenen Ausdruck verbessert.[47] Sowohl MEF2 als auch cAMP-Antwortelement (CRE) sind für die kontraktionsinduzierte PGC-1α-Promotoraktivität wesentlich.[28] LKB1-Knockout-Mäuse zeigen eine Abnahme von PGC-1 & agr; sowie mitochondrialen Proteinen.[44]

Schilddrüsenhormone[edit]

AMPK und Schilddrüsenhormon regulieren einige ähnliche Prozesse. In Kenntnis dieser Ähnlichkeiten haben Winder und Hardie et al. entwarf ein Experiment, um festzustellen, ob AMPK durch Schilddrüsenhormon beeinflusst wurde.[48] Sie fanden heraus, dass alle Untereinheiten von AMPK im Skelettmuskel, insbesondere im Soleus und im roten Quadrizeps, unter Behandlung mit Schilddrüsenhormon erhöht waren. Es gab auch einen Anstieg von Phospho-ACC, einem Marker für die AMPK-Aktivität.

Glukose-Sensorsysteme[edit]

Es wurde berichtet, dass der Verlust von AMPK die Empfindlichkeit von Glucose-Sensing-Zellen durch schlecht definierte Mechanismen verändert. Der Verlust der AMPKα2-Untereinheit in Betazellen der Bauchspeicheldrüse und hypothalamischen Neuronen verringert die Empfindlichkeit dieser Zellen gegenüber Änderungen der extrazellulären Glukosekonzentration.[49][50][51][52] Darüber hinaus verringert die Exposition von Ratten gegenüber wiederkehrenden Insulin-induzierten Hypoglykämien / Glukopenien die Aktivierung von AMPK im Hypothalamus und unterdrückt gleichzeitig die gegenregulatorische Reaktion auf Hypoglykämien.
[53][54] Die pharmakologische Aktivierung von AMPK durch Abgabe des AMPK-aktivierenden Arzneimittels AICAR direkt in den Hypothalamus kann die gegenregulatorische Reaktion auf Hypoglykämie erhöhen.[55]

Lysosomale Schäden, entzündliche Erkrankungen und Metformin[edit]

AMPK wird für Lysosomen rekrutiert und über mehrere Systeme von klinischer Bedeutung an den Lysosomen reguliert. Dies schließt den AXIN-LKB1-Komplex ein, der als Reaktion auf Glukosebeschränkungen wirkt, die unabhängig von der AMP-Erfassung funktionieren. Er erkennt niedrige Glukose als Abwesenheit von Fruktose-1,6-bisphosphat über einen dynamischen Satz von Wechselwirkungen zwischen lysosomal lokalisierter V-ATPase-Aldolase im Kontakt mit dem endoplasmatischen Retikulum lokalisiertes TRPV.[56] Ein zweites AMPK-Steuerungssystem[57] Die Lokalisierung auf Lysosomen hängt vom Galectin-9-TAK1-System und den Ubiquitinierungsreaktionen ab, die durch deubiquitinierende Enzyme wie USP9X gesteuert werden und zu einer AMPK-Aktivierung als Reaktion auf lysosomale Schäden führen.[57] ein Zustand, der biochemisch, physikalisch über Proteinaggregate wie proteopathisches Tau bei Alzheimer-Krankheit auftreten kann,[58][59]kristalline Kieselsäure, die Silikose verursacht,[59]Cholesterinkristalle, die eine Entzündung über das NLRP3-Inflammasom und den Bruch atherosklerotischer Läsionen verursachen,[60]Uratkristalle, die mit Gicht oder während einer mikrobiellen Invasion wie Mycobacterium tuberculosis assoziiert sind[59][61] oder Coronaviren, die SARS verursachen.[62] Beide oben genannten lysosomal lokalisierten Systeme, die AMPK steuern, aktivieren es als Reaktion auf Metformin.[57][63] ein weit verbreitetes Antidiabetikum.

Unterdrückung und Förderung von Tumoren[edit]

Einige Hinweise deuten darauf hin, dass AMPK eine Rolle bei der Tumorsuppression spielen kann. Studien haben gezeigt, dass AMPK die meisten oder sogar alle tumorunterdrückenden Eigenschaften der Leberkinase B1 (LKB1) ausüben kann.[14] Darüber hinaus fanden Studien, in denen der AMPK-Aktivator Metformin zur Behandlung von Diabetes verwendet wurde, eine Korrelation mit einem im Vergleich zu anderen Medikamenten verringerten Krebsrisiko. Gen-Knockout- und Knockdown-Studien mit Mäusen ergaben, dass Mäuse ohne das AMPK-exprimierende Gen ein höheres Risiko für die Entwicklung von Lymphomen hatten. Da das Gen jedoch global und nicht nur in B-Zellen ausgeschaltet wurde, konnte nicht geschlossen werden, dass AMP-Knockout zellautonom war Effekte in Tumorvorläuferzellen.[64]

Im Gegensatz dazu haben einige Studien AMPK mit einer Rolle als Tumorpromotor verbunden, indem sie Krebszellen vor Stress schützen. Sobald sich in einem Organismus Krebszellen gebildet haben, kann AMPK vom Schutz vor Krebs zum Schutz des Krebses selbst wechseln. Studien haben gezeigt, dass Tumorzellen mit AMPK-Knockout anfälliger für den Tod durch Glukosemangel oder Ablösung der extrazellulären Matrix sind, was darauf hinweisen kann, dass AMPK eine Rolle bei der Verhinderung dieser beiden Ergebnisse spielt. Es gibt keine direkten Hinweise darauf, dass die Hemmung von AMPK eine wirksame Krebsbehandlung beim Menschen darstellt.[64]

Kontroverse über die Rolle bei der Anpassung an Bewegung / Training[edit]

Eine scheinbar paradoxe Rolle von AMPK tritt auf, wenn wir das Energieerfassungsenzym in Bezug auf Bewegung und Langzeittraining genauer betrachten. Ähnlich wie bei einer kurzfristigen akuten Trainingsskala zeigen Langzeit-Ausdauertrainingsstudien auch einen Anstieg der oxidativen Stoffwechselenzyme, von GLUT-4, der Größe und Menge der Mitochondrien und eine erhöhte Abhängigkeit von der Oxidation von Fettsäuren. Winder et al. berichteten im Jahr 2002, dass trotz der Beobachtung dieser erhöhten oxidativen biochemischen Anpassungen an das Langzeit-Ausdauertraining (ähnlich den oben genannten) die AMPK-Reaktion (Aktivierung von AMPK mit Beginn des Trainings) auf akute Trainingsanfälle im roten Quadrizeps (RQ) abnahm. mit Training (3 – siehe Abb.1). Umgekehrt wurden in der Studie nicht die gleichen Ergebnisse bei weißen Quadrizeps- (WQ) und Soleus- (SOL) Muskeln beobachtet wie bei RQ. Die trainierten Ratten, die für diese Ausdauerstudie verwendet wurden, liefen 5 Tage / Woche in zwei 1-stündigen Sitzungen morgens und nachmittags auf Laufbändern. Die Ratten liefen auch bis zu 31 m / min (Grad 15%). Schließlich wurden die Ratten nach dem Training entweder in Ruhe oder nach 10 Minuten getötet. der Übung.

Da die AMPK-Reaktion auf Training mit zunehmender Trainingsdauer abnimmt, stellen sich viele Fragen, die die AMPK-Rolle in Bezug auf biochemische Anpassungen an Training und Ausdauertraining in Frage stellen würden. Dies ist teilweise auf die deutliche Zunahme der mitochondrialen Biogenese, die Hochregulation von GLUT-4, UCP-3, Hexokinase II zusammen mit anderen metabolischen und mitochondrialen Enzymen zurückzuführen, obwohl die AMPK-Aktivität mit dem Training abnimmt. Fragen stellen sich auch, weil Skelettmuskelzellen, die diese Abnahme der AMPK-Aktivität als Reaktion auf Ausdauertraining ausdrücken, auch einen oxidativ abhängigen Ansatz für den Stoffwechsel beizubehalten scheinen, von dem ebenfalls angenommen wird, dass er in gewissem Maße durch die AMPK-Aktivität reguliert wird.[29][30]

Wenn die AMPK-Reaktion auf Training teilweise für biochemische Anpassungen an das Training verantwortlich ist, wie können diese Anpassungen an das Training beibehalten werden, wenn die AMPK-Reaktion auf Training durch Training abgeschwächt wird? Es wird angenommen, dass diese adaptiven Rollen für das Training durch die AMPK-Aktivität aufrechterhalten werden und dass die Zunahme der AMPK-Aktivität als Reaktion auf das Training im trainierten Skelettmuskel aufgrund biochemischer Anpassungen, die das Training selbst im Muskelgewebe stimulierte, um die zu reduzieren, noch nicht beobachtet wurde Stoffwechselbedarf für AMPK-Aktivierung. Mit anderen Worten, aufgrund früherer Anpassungen an das Training wird AMPK nicht aktiviert und es wird keine weitere Anpassung stattfinden, bis die intrazellulären ATP-Spiegel durch eine Energiebelastung mit noch höherer Intensität als vor diesen vorherigen Anpassungen erschöpft sind.

Siehe auch[edit]

Verweise[edit]

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Externe Links[edit]