Kontaktaktivierungssystem – Wikipedia

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Die beiden Arme des Kontaktsystems. PKas Spaltung von HK setzt BK frei und fördert Entzündungen. Die Spaltung von FXI durch FXIIa initiiert die Koagulation.

In dem Kontaktaktivierungssystem oder CASDrei Proteine ​​im Blut, Faktor XII (FXII), Prekallikrein (PK) und hochmolekulares Kininogen (HK), binden an eine Oberfläche und verursachen Blutgerinnung und Entzündung. FXII und PK sind Proteasen und HK ist ein nichtenzymatischer Co-Faktor. Das CAS kann das Kinin-Kallikrein-System und die Blutgerinnung aktivieren, indem es mehrere nachgeschaltete Proteine ​​aktivieren kann. Das CAS wird initiiert, wenn FXII an eine Oberfläche bindet und eine gegenseitige Aktivierung von FXII und PK auftritt, wobei FXIIa und PKa gebildet werden. FXIIa kann die Gerinnungskaskade durch Spaltung und Aktivierung von Faktor XI (FXI) initiieren, was zur Bildung eines Blutgerinnsels führt. Zusätzlich kann das CAS das Kinin-Kallikrein-System aktivieren, wenn PKa HK unter Bildung von cHK spaltet und ein als Bradykinin (BK) bekanntes Peptid freisetzt. BK und seine Derivate binden an die Bradykininrezeptoren B1 und B2, um Entzündungen zu vermitteln.[1][2][3]

Oberflächen und Aktivierung[edit]

Künstliche negativ geladene Substanzen, die FXII aktivieren, umfassen L-Homocystein, Heparansulfate, Chondroitinsulfate, Dermatansulfat, Harnsäurekristalle, Lipoproteine, Ferritin und Porphyrine. Die physiologischen Substanzen oder Oberflächen, die FXII aktivieren, werden jedoch noch diskutiert. Diese können Proteine ​​wie gC1q-R, aggregierte Proteine, Amyloid, Kollagen, Nukleinsäuren und Polyphosphate umfassen.[4][5][6] Die Fähigkeit von FXII, an negativ geladene Oberflächen zu binden und die Koagulation zu aktivieren, bildet die Grundlage des aPTT-Tests, bei dem künstliche Materialien als Oberfläche für die Kontaktaktivierung fungieren. Dieser Test wird verwendet, um den Kontaktaktivierungsweg (intrinsischer Weg) und den gemeinsamen Gerinnungsweg zu messen.[7] FXII ist ein Zymogen, was bedeutet, dass es verarbeitet werden muss, um seine katalytische Proteaseaktivität zu erreichen. Bei der Bindung an Oberflächen ändert sich die Konformation von FXII, was zu einer geringen Proteaseaktivität führt. Diese Konformationsänderung fördert auch die Spaltung durch PKa und die Spaltung durch FXIIa selbst. FXIIa kann PK-produzierende PKa spalten und ein positives Feedback erzeugen, um beide Enzyme zu aktivieren. HK bindet an PK und muss PK an der Oberfläche zur Aktivierung durch FXII lokalisieren.[8]

Es wurde berichtet, dass Zink entscheidend für die Induktion einer Konformationsänderung sowohl bei FXII als auch bei HK ist, da es für den Aufbau von FXII- und HK-gebundener PK auf einigen negativ geladenen Oberflächen erforderlich ist. Es wird vorgeschlagen, dass Zink die Bindung von FXII und HK an negativ geladene Oberflächen einschließlich gC1q-R und Polyphosphate vermittelt.[9][10][11]

Kontaktfaktoren, die an Bakterien und Viren binden[edit]

Obwohl berichtet wurde, dass die Kontaktfaktoren FXII und HK-gebundene PK mit Endothelzellen (über gC1q-R), Blutplättchen (über Polyphosphat) und Leukozyten interagieren; Es wurde auch gezeigt, dass Bakterien (Streptococcus pyogenes, Salmonella und Escherichia coli) und Viren (Hantavirus und Herpes simplex 1-Virus) an Kontaktfaktoren binden.[12] Negativ geladenes Lipopolysaccharid (LPS) oder oberflächenassoziierte negativ geladene Teichonsäuren aus S. aureus[13] Es wurde gezeigt, dass langkettiges Polyphosphat alle Kontaktaktivierung und Bradykininfreisetzung induziert, wodurch es zu den Wirtsabwehrreaktionen beiträgt[14] durch Aktivieren der Komplementkaskade.[15]

Physiologische Rollen[edit]

Obwohl das Kontaktsystem FXI und die nachfolgende Gerinnungskaskade aktivieren kann und routinemäßig beobachtet wird, dass die Gerinnung in Gegenwart von Medizinprodukten aktiviert wird,[16] Die tatsächliche Rolle des Kontaktsystems bei der normalen physiologischen Koagulation bleibt umstritten. Dies ist hauptsächlich auf die Tatsache zurückzuführen, dass Mängel in den Kontaktsystemproteinen FXII, PK und HK keine Blutungsstörungen hervorrufen.[17]

Die physiologische Rolle des Kontaktaktivierungssystems im Kinin-Kallikrein-System ist klarer. Hier spaltet PKa nach Aktivierung von PK zu PKa durch FXIIa HK. Dies erzeugt gespaltenes HK (cHK) und setzt ein kleines Peptid frei, das als Bradykinin bekannt ist. Dieses Peptid bindet an den Bradykininrezeptor B2 und sein Derivat Des-Arg9-Bradykinin bindet an den Bradykininrezeptor B1. Bei der Ligandenbindung vermitteln diese Rezeptoren Entzündungsreaktionen.[18]

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Rollen bei Krankheiten[edit]

Die Aktivierung des CAS ist mit einem hereditären Angioödem verbunden, einer Störung, die durch Schwellungsepisoden gekennzeichnet ist.[19]Genetische Knockout-Studien an Mausmodellen für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und genetische Verknüpfungsstudien am Menschen haben die Kontaktfaktoren in den Beitrag zu verschiedenen Prozessen für Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich Thrombose einbezogen[20][21][22] und Schlaganfall.[23]

Verweise[edit]

  1. ^ Schmaier, AH (Mai 2014). “Physiologische Aktivitäten des Kontaktaktivierungssystems”. Thromboseforschung. 133 Suppl 1: S41–4. doi:10.1016 / j.thromres.2014.03.018. PMC 4004333. PMID 24759141.
  2. ^ de Maat, S; Tersteeg, C; Herczenik, E; Maas, C (Juni 2014). “Kontaktaktivierung aufspüren – von der Gerinnung in vitro bis zur Entzündung in vivo”. Internationales Journal für Laborhämatologie. 36 (3): 374–81. doi:10.1111 / ijlh.12222. PMID 24750684.
  3. ^ Monika Pathak, Bubacarr Gibril Kaira, Alexandre Slater und Jonas Emsley (2018). “Zellrezeptor- und Cofaktor-Wechselwirkungen des Kontaktaktivierungssystems und des Faktors XI”. Grenzen in der Medizin. 5: 66. doi:10.3389 / fmed.2018.00066. PMC 5871670. PMID 29619369.CS1-Wartung: mehrere Namen: Autorenliste (Link)
  4. ^ Ghebrehiwet, B; Kaplan, AP; Joseph, K; Peerschke, EI (November 2016). “Das Komplement- und Kontaktaktivierungssystem: Partnerschaft in der Pathogenese jenseits des Angioödems”. Immunologische Bewertungen. 274 (1): 281–289. doi:10.1111 / imr.12469. PMID 27782339.
  5. ^ Naudin, C; Burillo, E; Blankenberg, S; Butler, L; Renné, T (November 2017). “Faktor XII Kontaktaktivierung”. Seminare zu Thrombose und Blutstillung. 43 (8): 814–826. doi:10.1055 / s-0036-1598003. PMID 28346966.
  6. ^ Schmaier, AH (Januar 2016). “Die Kontaktaktivierungs- und Kallikrein / Kinin-Systeme: pathophysiologische und physiologische Aktivitäten”. Zeitschrift für Thrombose und Hämostase. 14 (1): 28–39. doi:10.1111 / jth.13194. PMID 26565070.
  7. ^ Naudin, C; Burillo, E; Blankenberg, S; Butler, L; Renné, T (November 2017). “Faktor XII Kontaktaktivierung”. Seminare zu Thrombose und Blutstillung. 43 (8): 814–826. doi:10.1055 / s-0036-1598003. PMID 28346966.
  8. ^ de Maat, S; Tersteeg, C; Herczenik, E; Maas, C (Juni 2014). “Kontaktaktivierung aufspüren – von der Gerinnung in vitro bis zur Entzündung in vivo”. Internationales Journal für Laborhämatologie. 36 (3): 374–81. doi:10.1111 / ijlh.12222. PMID 24750684.
  9. ^ Røjkjær R, Schousboe I (1997). “Teilweise Identifizierung der Zn2 + -Bindungsstellen in Faktor XII und seiner Aktivierungsderivate”. Europäisches Journal für Biochemie. 247 (2): 491–496. doi:10.1111 / j.1432-1033.1997.00491.x. PMID 9266689.
  10. ^ Schousboe I (1993). “Die Kontaktaktivierung im menschlichen Plasma wird durch Zinkionenmodulation von Faktor XII (Hageman-Faktor) ausgelöst.” Blutgerinnungsfibrinolyse. 5 (5): 671–8. PMID 7507361.
  11. ^ Rasmus KBJKJER und Inger SCHOUSBOE (1997). “Der oberflächenabhängige Autoaktivierungsmechanismus von Faktor XII”. EUR. J. Biochem. 243 (1–2): 160–166. doi:10.1111 / j.1432-1033.1997.0160a.x. PMID 9030735.
  12. ^
  13. ^ Kalter ES, van Dijk WC, Timmerman A., Verhoef J., Bouma BN (1983). “Aktivierung von gereinigtem menschlichem Plasma-Präkallikrein, ausgelöst durch Zellwandfraktionen von Escherichia coli und Staphylococcus aureus”. Das Journal of Infectious Diseases. 148 (4): 682–691. doi:10.1093 / infdis / 148.4.682. PMID 6355312.
  14. ^ Morrissey JH, Choi SH und Smith SA (2012). “Polyphosphat: ein uraltes Molekül, das Blutplättchen, Gerinnung und Entzündung verbindet” (PDF). Blut. 119 (25): 5972–5979. doi:10.1182 / blood-2012-03-306605. PMC 3383012. PMID 22517894.
  15. ^ Nickel, KF; Renné, T (2012). “Übersprechen des Plasmakontaktsystems mit Bakterien”. Thromboseforschung. 130: S78 – S83. doi:10.1016 / j.thromres.2012.08.284. PMID 23026673.
  16. ^ Jaffer, IH; Fredenburgh, JC; Hirsh, J; Weitz, JI (Juni 2015). “Medizinprodukte-induzierte Thrombose: Was verursacht sie und wie können wir sie verhindern?”. Zeitschrift für Thrombose und Hämostase. 13 Suppl 1: S72–81. doi:10.1111 / jth.12961. PMID 26149053.
  17. ^ de Maat, S; Tersteeg, C; Herczenik, E; Maas, C (Juni 2014). “Kontaktaktivierung aufspüren – von der Gerinnung in vitro bis zur Entzündung in vivo”. Internationales Journal für Laborhämatologie. 36 (3): 374–81. doi:10.1111 / ijlh.12222. PMID 24750684.
  18. ^ Schmaier, AH (Januar 2016). “Die Kontaktaktivierungs- und Kallikrein / Kinin-Systeme: pathophysiologische und physiologische Aktivitäten”. Zeitschrift für Thrombose und Hämostase. 14 (1): 28–39. doi:10.1111 / jth.13194. PMID 26565070.
  19. ^ De Maat, S; Hofman, ZLM; Maas, C (19. Juni 2018). “Hereditäres Angioödem: Das Plasmakontaktsystem außer Kontrolle”. Zeitschrift für Thrombose und Hämostase. 16 (9): 1674–1685. doi:10.1111 / jth.14209. PMID 29920929.
  20. ^ Fredenburgh JC, Gross PL und Weitz JI (2017). “Neue Antikoagulanzienstrategien” (PDF). Blut. 129 (2): 147–154. doi:10.1182 / blood-2016-09-692996. PMID 27780803.
  21. ^ Pierre-Emmanuel Morange; et al. (2011). “KNG1 Ile581Thr und Anfälligkeit für Venenthrombose” (PDF). Blut. 117 (13): 3692–3694. doi:10.1182 / blood-2010-11-319053. PMID 21270443.
  22. ^ Revenko AS; et al. (2011). “Die selektive Abreicherung von Plasma-Präkallikrein oder Gerinnungsfaktor XII hemmt die Thrombose bei Mäusen ohne erhöhtes Blutungsrisiko.” (PDF). Blut. 118 (19): 5302–5311. doi:10.1182 / blood-2011-05-355248. PMC 4425441. PMID 21821705.
  23. ^ Yi Wu (2015). “Kontaktweg der Gerinnung und Entzündung”. Thrombose. 13: 17. doi:10.1186 / s12959-015-0048-y. PMC 4421925. PMID 25949215.


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