Hemmfaktor für die Migration von Makrophagen – Wikipedia

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Hemmfaktor für die Makrophagenmigration (MIF), auch bekannt als Glykosylierungshemmender Faktor (GIF), L-Dopachrom-Isomerase, oder Phenylpyruvat-Tautomerase ist ein Protein, das beim Menschen von der kodiert wird MIF Gen.[1][2] MIF ist ein wichtiger Regulator der angeborenen Immunität.[3] Die MIF-Protein-Superfamilie umfasst auch ein zweites Mitglied mit funktionell verwandten Eigenschaften, das D-Dopachrom-Tautomerase (D-DT).[4]CD74 ist ein Oberflächenrezeptor für MIF.[5]

Bakterienantigene stimulieren weiße Blutkörperchen, um MIF in den Blutkreislauf freizusetzen.[6] Das zirkulierende MIF bindet an CD74 anderer Immunzellen, um eine akute Immunantwort auszulösen. Daher wird MIF als entzündliches Zytokin klassifiziert. Darüber hinaus stimulieren Glukokortikoide auch weiße Blutkörperchen, um MIF freizusetzen, und daher wirkt MIF teilweise den hemmenden Wirkungen entgegen, die Glukokortikoide auf das Immunsystem haben. Schließlich aktiviert ein Trauma die vordere Hypophyse, um MIF freizusetzen.[7]

Struktur[edit]

Der Hemmfaktor für die Makrophagenmigration bildet ein Trimer, das aus drei identischen Untereinheiten besteht. Jedes dieser Monomere enthält zwei antiparallele Alpha-Helices und ein viersträngiges Beta-Faltblatt. Die Monomere umgeben einen zentralen Kanal mit dreifacher Rotationssymmetrie.[8][9]

Reaktion auf Verletzungen[edit]

Zytokine spielen eine wichtige Rolle bei der Förderung der Wundheilung und der Gewebereparatur. Eine Zellverletzung führt zu einer MIF-Freisetzung, die dann mit CD74 interagiert. Die MIF-CD74-Signalübertragung aktiviert überlebensfördernde und proliferative Signalwege, die den Wirt während einer Verletzung schützen.[10]

Enzymatische Aktivität[edit]

MIF enthält zwei Motive mit katalytischer Aktivität. Das erste ist ein 27-Aminosäuren-Motiv am N-Terminus, das als Phenylpyruvat-Tautomerase fungiert und die Umwandlung von 2-Carboxy-2,3-dihydroindol-5,6-chinon (Dopachrom) in 5,6-Dihydroxyindol-katalysieren kann 2-Carbonsäure (DHICA).[11][12] MIF enthält auch eine katalytische Cys-Ala-Leu-Cys-Stelle zwischen den Resten 57 und 60, die als Disulfidreduktase zu fungieren scheint.[13]

Funktion[edit]

Dieses Gen codiert ein Lymphokin, das an der zellvermittelten Immunität, Immunregulation und Entzündung beteiligt ist.[14][15][16] MIF spielt eine Rolle bei der Regulation der Makrophagenfunktion in der Wirtsabwehr durch die Unterdrückung der entzündungshemmenden Wirkung von Glukokortikoiden.[16][17][18] Dieses Lymphokin und das JAB1-Protein bilden im Cytosol nahe der peripheren Plasmamembran einen Komplex, der auf eine Rolle bei den Integrin-Signalwegen hinweisen kann.[19]

Wirkmechanismus[edit]

MIF bindet an CD74,[20] Induzieren seiner Phosphorylierung und der Rekrutierung von CD44, das dann Nichtrezeptor-Tyrosinkinasen aktiviert, was letztendlich zu einer extrazellulären signalregulierten Kinase-Phosphorylierung führt.[21] Zusätzlich zu ERK aktiviert die Stimulation von CD74 andere Signalwege wie PI3K-Akt-, NF-κB- und AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) -Pfade.[22]

Interaktionen[edit]

Es wurde berichtet, dass der Hemmfaktor für die Makrophagenmigration mit Folgendem interagiert:

Klinische Bedeutung[edit]

MIF ist ein potenzielles Medikamentenziel für Sepsis, rheumatoide Arthritis und Krebs.[36][37]

Von Parasiten produzierte MIF-Homologe[edit]

Von Parasiten produziertes MIF-Zytokin bei Immunhinterziehung, Invasion und Pathogenese

Mehrere Protozoenparasiten produzieren Homologe MIF, die ähnliche entzündliche Funktionen wie menschliches MIF haben und eine Rolle bei ihrer Pathogenese, Invasion und Immunevasion spielen.[38][39] Eine präklinische Studie zeigte, dass die Blockierung des Parasiten-MIF das Ergebnis bei schweren Protozoeninfektionen verbessert.[40] Beispiele für Protozoen mit MIF-Homologen, über die berichtet wurde:

Verweise[edit]

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Externe Links[edit]