Salicylmethylecgonin – Wikipedia

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Salicylmethylecgonin
Salicylecgonine.png
Identifikatoren

  • Methyl (1R,2R,3S,5S)-3-(2-hydroxybenzoyloxy)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1] Octan-2-carboxylat
CAS-Nummer
PubChem CID
ChemSpider
Chemische und physikalische Daten
Formel C17h21nÖ5
Molmasse 319.357 g·mol-1
3D-Modell (JSmol)

  • CN1[C@H]2CC[C@@H]1[C@H]([C@H](C2)OC(=O)C3=CC=CC=C3O)C(=O)OC

  • InChI=1S/C17H21NO5/c1-18-10-7-8-12(18)15(17(21)22-2)14(9-10)23-16(20)11-5-3-4- 6-13(11)19/h3-6,10,12,14-15,19H,7-9H2,1-2H3/t10-,12+,14-,15+/m0/s1

  • Schlüssel:PEISRHQJLATJPJ-MMMKDXCPSA-N

(verifizieren)

Salicylmethylecgonin, (2′-Hydroxykokain) ist ein Tropanderivat, das sowohl ein synthetisches Analogon als auch ein möglicher aktiver Metabolit von Kokain ist.[1] Seine Potenz in vitro ist etwa 10x so hoch wie Kokain,[2] obwohl es bei Verabreichung an Mäuse nur etwa dreimal stärker als Kokain ist (wahrscheinlich aufgrund eines höheren LogP: 2,89 als das von Kokain: 2,62)[3] Beachten Sie jedoch, dass die Verbindung 2′-Acetoxycocain beim Menschen als Prodrug für Salicylmethylecgonin wirken würde und einen effizienteren Verteilungskoeffizienten hat, der als Abgabesystem wirken würde und diesen Grund für einen Potenzverlust umgehen würde. Salicylmethylecgonin zeigt auch eine erhöhte Verhaltensstimulation im Vergleich zu Kokain, ähnlich den Phenyltropanen.[4] Der Hydroxyzweig verleiht dem Molekül einen QSAR von 10facher Erhöhung gegenüber Kokain in seiner Bindungsstärke für den Dopamintransporter und einer 52fach erhöhten Affinität für den Noradrenalintransporter. Es hat auch eine verringerte Selektivität für den Serotonin-Transporter, jedoch nur aufgrund seiner stärkeren Zunahme bei der NET-Bindung; seine SERT-Affinität ist im Vergleich zu Kokain 4-fach erhöht.[3] In Bezug auf die Gesamtbindungsaffinität (nicht die Aufnahmehemmung) verdrängt es jedoch in allen Monoaminkategorien Liganden insgesamt besser als Kokain.

Bindungsvergleich zwischen Kokain und halbsynthetischem Derivat Ö-Hydroxy-Kokain[4]
Verbindung DAT

[3H]WIN 35428

5-HTT

[3H]Paroxetin

NETZ

[3H]Nisoxetin

Selektivität

5-HTT/DAT

Selektivität

NET/DAT

Kokain 249 ± 37 615 ± 120 2500 ± 70 2.5 10,0
2′(ortho)-Hydroxykokain 25 ± 4 143 ± 21 48 ± 2 5,7 1,9

Das Studium der Molekularmodellierung ergab, dass zusätzlich zu intramolekulare Wasserstoffbrückenbindung zwischen den benachbarten 3β-Carbonyl und das 2′-OH ortho Gruppe von 185d (dh Salicylmethylecgonin), das intähmmolekulare Wasserstoffbrückenbindung zwischen seinen Hydroxy ortho Substituent und der Dopamintransporter waren ebenfalls möglich; und wurde aufgrund seiner Nähe zu den Stickstoff- und Sauerstoffatomen in der para-Hydroxy von Dopamin selbst und seine eigene intrinsische Beziehung zu DAT, wodurch diese gegenseitige Hydroxylfunktionalität sowohl in Salicylmethylecgonin als auch in Dopamin auf ähnliche Weise vermittelt wird. Das heißt, am Serinrest 359 auf DAT beträgt der Abstand des Hydroxys zum Brückenstickstoff auf Salicylmethylecgonin 7,96 Å (nahe dem Abstand zwischen den P-OH & das NH2 Atome von Dopamin mit einem Abstand von 7,83 ). Was bei diesem Analoga eine Rolle spielen kann, ist eine erhöhte Verhaltensstimulation gegenüber seiner Ausgangsverbindung Kokain. Die Meta-Hydroxygruppe von Dopamin hat im Gegensatz dazu einen Abstand von 6,38 Å von ihrem Stickstoff und es wird angenommen, dass sie mit dem 356-Rest auf DAT eingreift.[4]

Siehe auch[edit]

Verweise[edit]

  1. ^

    Singh S, Basmadjian GP, ​​Avor K, Pouw B, Seale TW (1997). “Eine bequeme Synthese von 2′- oder 4′-Hydroxycocain”. Synthetische Kommunikation. 27 (22): 4003–4012. mach:10.1080/00397919708005923.

  2. ^ el-Moselhy TF, Avor KS, Basmadjian GP (September 2001). „2′-substituierte Analoga von Kokain: Synthese und Dopamin-Transporter-Bindungsstärken“. Archiv der Pharmazie. 334 (8–9): 275–8. mach:10.1002/1521-4184(200109)334:8/9<275::aid-ardp275>3.0.co;2-b. PMID 11688137.
  3. ^ ein B Seale TW, Avor K, Singh S, Hall N, Chan HM, Basmadjian GP (November 1997). „2′-Substitution von Kokain erhöht selektiv die Dopamin- und Noradrenalin-Transporterbindung“. NeuroReport. 8 (16): 3571-5. mach:10.1097/00001756-199711100-00030. PMID 9427328. S2CID 24348794.
  4. ^ ein B C Chemie, Design und Struktur-Wirkungs-Beziehung von Kokain-Antagonisten. Satendra Singh et al. Chem.-Nr. Rev. 2000, 100. 925-1024. PubMed; Chemische Bewertungen (Impact Factor: 45,66). 04/2000; 100(3):925-1024 American Chemical Society; 2000 ISSN 0009-2665 ChemInform; 16. Mai 2000, Band 31, Ausgabe 20, doi:10.1002/chin.200020238. Spiegel-Hotlink.


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