Sirtuin 7 – Wikipedia

Posted on by
before-content-x4

NAD-abhängige Deacetylase Sirtuin 7 ist ein Enzym, das beim Menschen durch die SIRT7 Gen.[5][6][7] SIRT7 ist ein Mitglied der Sirtuin-Familie von Säugetieren von Proteinen, die Homologe zum Sir2-Protein der Hefe sind.

after-content-x4

Table of Contents

Funktion[edit]

SIRT7 erleichtert die Transkription von DNA durch DNA-Polymerase I, DNA-Polymerase II und DNA-Polymerase III.[8]

In menschlichen Zellen wurde nur gezeigt, dass SIRT7 mit zwei anderen Molekülen interagiert: RNA-Polymerase I (RNA Pol I) und Upstream Binding Factor (UBF).[6] SIRT7 ist im Nukleolus lokalisiert und interagiert mit RNA Pol I. Chromatin-Immunpräzipitationsstudien zeigen, dass SIRT7 an rDNA lokalisiert, und Coimmunpräzipitation zeigt, dass SIRT7 RNA Pol I bindet. Außerdem interagiert SIRT7 mit UBF, einer Hauptkomponente des RNA-Pol I-Initiationskomplexes .[9] Es ist nicht bekannt, ob SIRT7 RNA Pol I und/oder UBF modifiziert oder nicht, und wenn ja, was diese Modifikationen sind.

SIRT7 wird mehr in stoffwechselaktiven Geweben wie Leber und Milz exprimiert und weniger in nicht proliferierenden Geweben wie Herz und Gehirn.[6] Darüber hinaus wurde gezeigt, dass SIRT7 für die rDNA-Transkription notwendig ist. Der Abbau von SIRT7 in HEK293-Zellen führte zu verringerten rRNA-Spiegeln. Dieselbe Studie ergab, dass dieser SIRT3-Knockdown die Menge an RNA Pol I verringerte, die mit rDNA assoziiert ist, was darauf hindeutet, dass SIRT7 für die rDNA-Transkription erforderlich sein könnte. Knock down SIRT7 führte zu reduzierten RNA-Pol I-Spiegeln, aber die RNA-Pol I-mRNA-Spiegel änderten sich nicht. Dies legt nahe, dass SIRT7 eine entscheidende Rolle bei der Verbindung der Funktion von Chromatin-Remodeling-Komplexen mit der RNA-Pol-I-Maschinerie während der Transkription spielt.[10]

SIRT7 kann dazu beitragen, DNA-Schäden abzuschwächen und dadurch das zelluläre Überleben unter Bedingungen von genomischem Stress zu fördern.[11]Ribosomale DNA (rDNA) ist anfälliger für DNA-Schäden als DNA an anderer Stelle im Genom, so dass rDNA-Instabilität zu zellulärer Seneszenz und damit zu Seneszenz-assoziiertem sekretorischem Phänotyp führen kann.[12] SIRT7 lokalisiert an rDNA und schützt dadurch vor rDNA-Instabilität und zellulärer Seneszenz.[12]

DNA-Reparatur[edit]

Die Verarmung von SIRT7 führt zu einer beeinträchtigten Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen (DSBs) durch den Prozess der nicht-homologen Endverbindung (NHEJ).[13] DSBs sind eine der bedeutendsten Arten von DNA-Schäden, die zu Genominstabilität führen. SIRT7 wird zu DSBs rekrutiert, wo es spezifisch Histon H3 an Lysin 18 deacyliert. Dies beeinflusst die fokale Akkumulation des DNA-Schadensreaktionsfaktors 53BP1, ein Protein, das NHEJ fördert, indem es die DNA vor Endresektion schützt.[13][14]

Es wurde gezeigt, dass die Überexpression von SIRT7 die Effizienz von NHEJ um das 1,5-fache und der homologen Rekombination um das 2,8-fache verbessert.[15]

 after-content-x4

Beschleunigtes Altern[edit]

Sirt7 mutierte Mäuse zeigen phänotypische und molekulare Merkmale des beschleunigten Alterns.[13] Zu diesen Merkmalen gehören eine vorzeitige Krümmung der Wirbelsäule, reduziertes Gewicht und reduzierter Fettgehalt, beeinträchtigte hämatopoetische Stammzellfunktion und Leukopenie sowie Funktionsstörungen mehrerer Organe.[13][14]

Klinische Relevanz[edit]

Es wurde gefunden, dass dieses Gen an der Aufrechterhaltung der onkogenen Transformation beteiligt ist.[16]

Verweise[edit]

  1. ^ ein b c GRCh38: Ensemble-Release 89: ENSG00000187531 – Ensemble, Mai 2017
  2. ^ ein b c GRCm38: Ensemble-Release 89: ENSMUSG00000025138 – Ensemble, Mai 2017
  3. ^ “Menschliche PubMed-Referenz:”. National Center for Biotechnology Information, US National Library of Medicine.
  4. ^ “Maus PubMed-Referenz:”. National Center for Biotechnology Information, US National Library of Medicine.
  5. ^ Frye RA (Juli 2000). „Phylogenetische Klassifizierung von prokaryotischen und eukaryotischen Sir2-ähnlichen Proteinen“. Biochemische und biophysikalische Forschungskommunikation. 273 (2): 793–98. mach:10.1006/bbrc.2000.3000. PMID 10873683.
  6. ^ ein b c Ford E, Voit R, Liszt G, Magin C, Grummt I, Guarente L (Mai 2006). “Säugetier Sir2 Homolog SIRT7 ist ein Aktivator der RNA-Polymerase I-Transkription”. Gene & Entwicklung. 20 (9): 1075–80. mach:10.1011/gad.1399706. PMC 1472467. PMID 16618798.
  7. ^ “Entrez Gen: SIRT7 Sirtuin (Silent Mating Type Information Regulation 2 Homolog) 7 (S. cerevisiae)”.
  8. ^ Blank MF, Grummt I (2017). “Die sieben Gesichter von SIRT7”. Transkription. 8 (2): 67–74. mach:10.1080/21541264.2016.1276658. PMC 5423475. PMID 28067587.
  9. ^ Grob A, Roussel P, Wright JE, McStay B, Hernandez-Verdun D, ​​Sirri V (Februar 2009). “Beteiligung von SIRT7 an der Wiederaufnahme der rDNA-Transkription am Austritt aus der Mitose”. Zeitschrift für Zellwissenschaft. 122 (Teil 4): 489–98. mach:10.1242/jcs.042382. PMC 2714433. PMID 19174463.
  10. ^ Tsai YC, Greco TM, Boonmee A, Miteva Y, Cristea IM (Februar 2012). “Funktionale Proteomik etabliert die Interaktion von SIRT7 mit Chromatin-Remodeling-Komplexen und erweitert seine Rolle bei der Regulation der RNA-Polymerase-I-Transkription”. Molekulare und zelluläre Proteomik. 11 (2): M111.015156. mach:10.1074/mcp.M111.015156. PMC 3277772. PMID 22147730.
  11. ^ Mohrin M, Shin J, Liu Y, Brown K, Luo H, Xi Y, Haynes CM, Chen D (März 2015). “Stammzellalterung. Ein mitochondrialer UPR-vermittelter metabolischer Checkpoint reguliert die Alterung der hämatopoetischen Stammzellen”. Wissenschaft. 347 (6228): 1374–77. Bibcode:2015Wissenschaft…347.1374M. mach:10.1126/science.aaa2361. PMC 4447312. PMID 25792330.
  12. ^ ein b Paredes S, Angulo-Ibanez M, Tasselli L, Chua KF (2018). “Der epigenetische Regulator SIRT7 schützt vor zellulärer Seneszenz von Säugetieren, die durch ribosomale DNA-Instabilität induziert wird”. Zeitschrift für biologische Chemie. 293 (28): 11242–11250. mach:10.1074/jbc.AC118.003325. PMC 6052228. PMID 29728458.
  13. ^ ein b c d Vazquez BN, Thackray JK, Simonet NG, Kane-Goldsmith N, Martinez-Redondo P, Nguyen T, Bunting S, Vaquero A, Tischfield JA, Serrano L (2016). “SIRT7 fördert die Genomintegrität und moduliert die nicht-homologe Endverbindungs-DNA-Reparatur”. EMBO J. 35 (14): 1488–503. mach:10.15252/embj.201593499. PMC 4884211. PMID 27225932.
  14. ^ ein b Vazquez BN, Thackray JK, Serrano L (2017). “Sirtuine und DNA-Schadensreparatur: SIRT7 kommt ins Spiel”. Kern. 8 (2): 107–15. mach:10.1080/19491034.2016.1264552. PMC 5403131. PMID 28406750.
  15. ^ Mao Z, Hine C, Tian X, Seluanov A, Gorbunova V (2011). „SIRT6 fördert die DNA-Reparatur unter Stress, indem es PARP1 aktiviert“. Wissenschaft. 332 (6036): 1443–1446. mach:10.1126/science.1202723. PMC 5472447. PMID 21680843.
  16. ^ Barber MF, Michishita-Kioi E, Xi Y, Tasselli L, Kioi M, Moqtaderi Z, Tennen RI, Paredes S, Young NL, Chen K, Struhl K, Garcia BA, Gozani O, Li W, Chua KF (Juli 2012) . “SIRT7 verknüpft H3K18-Deacetylierung mit der Aufrechterhaltung der onkogenen Transformation” (PDF). Natur. 487 (7405): 114–18. Bibcode:2012Natur.487..114B. mach:10.1038/natur11043. PMC 3412143. PMID 22722849.

10.Die Kristallstruktur der N-terminalen Domäne von humanem SIRT7 zeigt eine Architektur mit drei helikalen Domänen Anu Priyanka,1 Vipul Solanki,1 Raman Parkesh2 und Krishan Gopal Thakur

Weiterlesen[edit]


after-content-x4