Proteasom (Prosom, Makroschmerz) Untereinheit, alpha 1

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Proteasom-Untereinheit Alpha-Typ-1 ist ein Protein, das beim Menschen durch die PSMA1 Gen.[5][6][7] Dieses Protein ist eine der 17 essentiellen Untereinheiten (Alpha-Untereinheiten 1–7, konstitutive Beta-Untereinheiten 1–7 und induzierbare Untereinheiten einschließlich beta1i, beta2i und beta5i), die zum vollständigen Aufbau des 20S-Proteasom-Komplexes beitragen.

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Struktur[edit]

Proteinexpression[edit]

Das Th-Gen PSMA1 kodiert für ein Mitglied der Peptidase T1A-Familie, d. h. eine 20S-Kern-alpha-Untereinheit.[7] In einer Studie des Mausgens PSMA1, das 98% Homologie mit dem menschlichen Gen aufweist, wurde das Gen isoliert und kloniert und dann als C2-Untereinheit des 20S-Proteasoms (alte Nomenklatur) identifiziert. Das Gen hat 10 Exons, die über eine 12-kb-Region auf dem Mauschromosom 7 verteilt sind. Dieselbe Studie zeigte, dass die Mausgene Psma1 und Pde3b eng miteinander verbunden sind und sich zwischen cM 53 und 53,3 in einer syntenischen Region des menschlichen Chromosoms 11p15 befinden. Das menschliche Protein Proteasom-Untereinheit Alpha-Typ-1 ist auch als 20S-Proteasom-Untereinheit alpha-6 bekannt (basierend auf der systematischen Nomenklatur). Das Protein ist 30 kDa groß und besteht aus 263 Aminosäuren. Der berechnete theoretische pI dieses Proteins beträgt 6,15.

Komplexe Montage[edit]

Das Proteasom ist ein multikatalytischer Proteinasekomplex mit einer hochgeordneten 20S-Kernstruktur. Diese tonnenförmige Kernstruktur besteht aus 4 axial gestapelten Ringen von 28 nicht identischen Untereinheiten: Die beiden Endringe werden jeweils von 7 Alpha-Untereinheiten gebildet und die beiden zentralen Ringe werden von je 7 Beta-Untereinheiten gebildet. Drei Beta-Untereinheiten (beta1, beta2 und beta5) enthalten jeweils ein proteolytisches aktives Zentrum. Proteasomen werden in hoher Konzentration in eukaryontischen Zellen verteilt und spalten Peptide in einem ATP/Ubiquitin-abhängigen Prozess auf einem nicht-lysosomalen Weg.[8][9]

Funktion[edit]

Kristallstrukturen des isolierten 20S-Proteasom-Komplexes zeigen, dass die beiden Ringe der Beta-Untereinheiten eine proteolytische Kammer bilden und alle ihre aktiven Proteolysezentren innerhalb der Kammer beibehalten.[9] Gleichzeitig bilden die Ringe der Alpha-Untereinheiten den Eingang des Substrats, das in die proteolytische Kammer eintritt. In einem inaktivierten 20S-Proteasom-Komplex wird das Tor in die interne proteolytische Kammer durch N-terminale Schwänze einer spezifischen Alpha-Untereinheit geschützt.[10][11] Die proteolytische Kapazität des 20S-Kernpartikels (CP) kann aktiviert werden, wenn CP mit einem oder zwei regulatorischen Partikeln (RP) auf einer oder beiden Seiten von Alpha-Ringen assoziiert. Diese regulatorischen Partikel umfassen 19S-Proteasom-Komplexe, 11S-Proteasom-Komplexe usw. Nach der CP-RP-Assoziation wird sich die Bestätigung bestimmter Alpha-Untereinheiten ändern und folglich die Öffnung des Substrateingangstors verursachen. Neben RPs können die 20S-Proteasomen auch durch andere milde chemische Behandlungen wirksam aktiviert werden, wie z.[11] Als Bestandteil des Alpha-Rings trägt die Proteasom-Untereinheit Alpha-Typ-1 zur Bildung von heptameren Alpha-Ringen und dem Substrateingangstor bei. Das eukaryotische Proteasom erkannte abbaubare Proteine, einschließlich beschädigter Proteine ​​zur Proteinqualitätskontrolle oder wichtiger regulatorischer Proteinkomponenten für dynamische biologische Prozesse. Eine wesentliche Funktion eines modifizierten Proteasoms, des Immunoproteasoms, ist die Verarbeitung von Klasse-I-MHC-Peptiden.

Klinische Bedeutung[edit]

Das Proteasom und seine Untereinheiten sind aus mindestens zwei Gründen von klinischer Bedeutung: (1) ein kompromittierter Komplexaufbau oder ein dysfunktionales Proteasom können mit der zugrunde liegenden Pathophysiologie bestimmter Krankheiten in Verbindung gebracht werden und (2) sie können als Wirkstoffziele für therapeutische genutzt werden Eingriffe. In jüngerer Zeit wurden Anstrengungen unternommen, das Proteasom für die Entwicklung neuer diagnostischer Marker und Strategien zu berücksichtigen. Ein verbessertes und umfassendes Verständnis der Pathophysiologie des Proteasoms soll in Zukunft zu klinischen Anwendungen führen.

Die Proteasomen bilden eine zentrale Komponente für das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) [12] und entsprechende zelluläre Proteinqualitätskontrolle (PQC). Protein-Ubiquitinierung und anschließende Proteolyse und Abbau durch das Proteasom sind wichtige Mechanismen bei der Regulation des Zellzyklus, des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung, der Gentranskription, der Signaltransduktion und der Apoptose.[13] Anschließend führt eine beeinträchtigte Anordnung und Funktion des Proteasomkomplexes zu verringerten proteolytischen Aktivitäten und zur Akkumulation beschädigter oder fehlgefalteter Proteinspezies. Eine solche Proteinakkumulation kann zur Pathogenese und den phänotypischen Eigenschaften bei neurodegenerativen Erkrankungen beitragen,[14][15] Herz-Kreislauf-Erkrankungen,[16][17][18] Entzündungsreaktionen und Autoimmunerkrankungen,[19] und systemische DNA-Schadensreaktionen, die zu Malignomen führen.[20]

Mehrere experimentelle und klinische Studien haben gezeigt, dass Aberrationen und Deregulierungen des UPS zur Pathogenese mehrerer neurodegenerativer und myodegenerativer Erkrankungen beitragen, einschließlich der Alzheimer-Krankheit,[21]Parkinson-Krankheit[22] und Pick-Krankheit,[23]Amyotrophe Lateralsklerose (ALS),[23]Huntington-Krankheit,[22]Creutzfeldt-Jakob-Krankheit,[24] und Motoneuron-Erkrankungen, Polyglutamin (PolyQ)-Erkrankungen, Muskeldystrophien[25] und mehrere seltene Formen neurodegenerativer Erkrankungen im Zusammenhang mit Demenz.[26] Als Teil des Ubiquitin-Proteasom-Systems (UPS) hält das Proteasom die kardiale Proteinhomöostase aufrecht und spielt somit eine bedeutende Rolle bei kardialen ischämischen Verletzungen.[27]ventrikuläre Hypertrophie[28] und Herzinsuffizienz.[29] Darüber hinaus häufen sich die Beweise dafür, dass die UPS eine wesentliche Rolle bei der malignen Transformation spielt. Die UPS-Proteolyse spielt eine wichtige Rolle bei der Reaktion von Krebszellen auf stimulierende Signale, die für die Krebsentstehung entscheidend sind. Dementsprechend sind Genexpression durch Abbau von Transkriptionsfaktoren, wie p53, c-jun, c-Fos, NF-κB, c-Myc, HIF-1α, MATα2, STAT3, sterolregulierte Elementbindungsproteine ​​und Androgenrezeptoren alle von der UPS kontrolliert und somit an der Entstehung verschiedener bösartiger Erkrankungen beteiligt.[30] Darüber hinaus reguliert das UPS den Abbau von Tumorsuppressorgenprodukten wie adenomatöse Polyposis coli (APC) bei Darmkrebs, Retinoblastom (Rb). und von Hippel-Lindau-Tumorsuppressor (VHL) sowie eine Reihe von Proto-Onkogenen (Raf, Myc, Myb, Rel, Src, Mos, ABL). Das UPS ist auch an der Regulierung von Entzündungsreaktionen beteiligt. Diese Aktivität wird normalerweise der Rolle von Proteasomen bei der Aktivierung von NF-κB zugeschrieben, das die Expression von proinflammatorischen Zytokinen wie TNF-α, IL-β, IL-8, Adhäsionsmolekülen (ICAM-1, VCAM-1 .) weiter reguliert , P-Selectin) und Prostaglandine und Stickoxid (NO).[19] Darüber hinaus spielt das UPS auch eine Rolle bei Entzündungsreaktionen als Regulatoren der Leukozytenproliferation, hauptsächlich durch die Proteolyse von Cyclinen und den Abbau von CDK-Inhibitoren.[31] Schließlich weisen Patienten mit Autoimmunerkrankungen mit SLE, Sjögren-Syndrom und rheumatoider Arthritis (RA) überwiegend zirkulierende Proteasomen auf, die als klinische Biomarker verwendet werden können.[32]

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Die Strahlentherapie ist eine kritische Modalität in der Behandlung von Krebs. Dementsprechend wurde die Proteasom-Untereinheit alpha Typ-1 als Strategie zur Strahlensensibilisierung zur Behandlung von nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen untersucht. Die Hemmung des Proteasoms durch den Knockdown von PSMA1 führte zum Verlust der Proteinexpression der Proteasom-Untereinheit alpha Typ-1 und der Chymotrypsin-ähnlichen Aktivität des Proteasoms. Eine Kombination von PSMA1-Knockdown parallel zur Strahlentherapie zur Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms führte zu einer erhöhten Strahlenempfindlichkeit des Tumors und einer verbesserten Tumorkontrolle.[33] Die Studie legt nahe, dass die Proteasom-Hemmung durch PSMA1-Knockdown eine vielversprechende Strategie für die Radiosensibilisierung von nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen durch Hemmung der NF-κB-vermittelten Expression von Fanconi-Anämie/HR-DNA-Reparaturgenen ist.[33]

Verweise[edit]

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Weiterlesen[edit]


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