Proliferierendes Zellkernantigen – Wikipedia

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PCNA
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PDB Orthologe Suche: PDBe RCSB
Bezeichner
Aliase PCNA, ATLD2, proliferierendes Zellkernantigen
Externe IDs OMIM: 176740 MGI: 97503 Homologen: [1945 GenCards: PCNA
Orthologe
Spezies Menschlich Maus
Entrez
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UniProt
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RefSeq (Protein)
Standort (UCSC) Chr. 20: 5,11 – 5,13 Mb n / A
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Kryo-EM-Struktur des DNA-gebundenen prozessiven PolD-PCNA-Komplexes
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Proliferierendes Zellkernantigen (PCNA) ist eine DNA-Klemme, die als Prozessivitätsfaktor für die DNA-Polymerase δ in eukaryontischen Zellen fungiert und für die Replikation essentiell ist. PCNA ist ein Homotrimer und erreicht seine Prozessivität durch Umschließen der DNA, wo es als Gerüst fungiert, um Proteine ​​zu rekrutieren, die an der DNA-Replikation, DNA-Reparatur, Chromatin-Remodellierung und Epigenetik beteiligt sind.[4]

Viele Proteine ​​interagieren mit PCNA über die beiden bekannten PCNA-interagierenden Motive PCNA-interacting peptide (PIP) Box[5] und AlkB-Homolog-2-PCNA-wechselwirkendes Motiv (APIM).[6] Proteine, die über die PIP-Box an PCNA binden, sind hauptsächlich an der DNA-Replikation beteiligt, während Proteine, die über APIM an PCNA binden, hauptsächlich im Zusammenhang mit genotoxischem Stress wichtig sind.[7]

Funktion[edit]

Das von diesem Gen kodierte Protein befindet sich im Zellkern und ist ein Cofaktor der DNA-Polymerase delta. Das kodierte Protein wirkt als Homotrimer und hilft, die Prozessivität der Leitstrangsynthese während der DNA-Replikation zu erhöhen. Als Reaktion auf DNA-Schäden wird dieses Protein ubiquitiniert und ist am RAD6-abhängigen DNA-Reparaturweg beteiligt. Für dieses Gen wurden zwei Transkriptvarianten gefunden, die das gleiche Protein kodieren. Pseudogene dieses Gens wurden auf Chromosom 4 und auf dem X-Chromosom beschrieben.[8]

Expression im Zellkern während der DNA-Synthese[edit]

PCNA wurde ursprünglich als Antigen identifiziert, das in den Zellkernen während der DNA-Synthesephase des Zellzyklus exprimiert wird.[9] Ein Teil des Proteins wurde sequenziert und diese Sequenz wurde verwendet, um die Isolierung eines cDNA-Klons zu ermöglichen.[10] PCNA hilft, das DNA-Polymerase-Delta (Pol δ) zur DNA. PCNA ist geklemmt[11] zur DNA durch die Wirkung des Replikationsfaktors C (RFC),[12] welches ein heteropentameres Mitglied der AAA+ Klasse von ATPasen ist. Die Expression von PCNA steht unter der Kontrolle von E2F-Transkriptionsfaktor-enthaltenden Komplexen.[13][14]

Rolle bei der DNA-Reparatur[edit]

Da DNA-Polymerase-Epsilon an der Resynthese von ausgeschnittenen beschädigten DNA-Strängen während der DNA-Reparatur beteiligt ist, ist PCNA sowohl für die DNA-Synthese als auch für die DNA-Reparatur wichtig.[15][16]

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PCNA ist auch am DNA-Schadenstoleranzweg beteiligt, der als Post-Replication-Repair (PRR) bekannt ist.[17] Bei der PRR gibt es zwei Unterwege: (1) einen Transläsionsweg, der von spezialisierten DNA-Polymerasen durchgeführt wird, die in der Lage sind, beschädigte DNA-Basen in ihre aktiven Zentren einzubauen (im Gegensatz zur normalen replikativen Polymerase, die zum Stillstand kommt) und somit Umgehung des Schadens und (2) ein vorgeschlagener “Templat-Switch”-Weg, von dem angenommen wird, dass er eine Schadensumgehung durch Rekrutierung der homologen Rekombinationsmaschinerie beinhaltet. PCNA ist entscheidend für die Aktivierung dieser Wege und die Wahl, welcher Weg von der Zelle genutzt wird. PCNA wird posttranslational durch Ubiquitin modifiziert.[18] Mono-Ubiquitin der Lysin-Nummer 164 auf PCNA aktiviert den Transläsions-Syntheseweg. Erweiterung dieses Mono-Ubiquitins um eine nicht-kanonische Lysin-63-verknüpfte Poly-Ubiquitin-Kette auf PCNA[18] soll den Template-Switch-Pfad aktivieren. Darüber hinaus Sumoylierung (durch kleinen Ubiquitin-ähnlichen Modifikator, SUMO) von PCNA Lysin-164 (und in geringerem Maße Lysin-127) hemmt der Template-Switch-Pfad.[18] Dieser antagonistische Effekt tritt auf, weil sumoylierte PCNA eine DNA-Helikase namens Srs2 rekrutiert.[19] welches eine Rolle bei der Zerstörung von Rad51-Nukleoproteinfilamenten spielt, die für die Initiation der homologen Rekombination grundlegend sind.

PCNA-bindende Proteine[edit]

PCNA interagiert mit vielen Proteinen.[20]

Interaktionen[edit]

Es wurde gezeigt, dass PCNA interagiert mit:

  • Anhangin A2,[22]
  • CAF-1,[23][24][25]
  • CDC25C,[26]
  • CHTF18,[22]
  • Cyclin D1,[27][28]
  • Cyclin O,[22][29]
  • Cyclin-abhängige Kinase 4,[28][30]
  • Cyclin-abhängiger Kinase-Inhibitor 1C,[31]
  • DNMT1,[32][33][34]
  • EP300,[35]
  • Gründung von Sister Chromatid Cohesion 2,[36]
  • Lappenstrukturspezifische Endonuklease 1,[37][38][39][40][41][42][43]
  • GADD45A,[44][45][46][47][48]
  • GADD45G,[49][50]
  • HDAC1,[51]
  • HUS1,[52]
  • ING1,[53]
  • KCTD13,[54]
  • KIAA0101,[43]
  • Ku70,[22][55]
  • Ku80,[22][55][56]
  • MCL1,[57]
  • MSH3,[22][58][59]
  • MSH6,[22][58][59]
  • MUTYH,[60]
  • P21,[31][39][43][61][62][63][64][65]
  • POLD2,[66]
  • POLD3,[22][67]
  • POLDIP2,[68]
  • POLH,[69]
  • UMFRAGE,[70][71][72]
  • RFC1,[22][61][73][74][75]
  • RFC2,[22][76][77]
  • RFC3,[22][78]
  • RFC4,[22][76]
  • RFC5,[22][74][76]
  • Ubiquitin C[79][80][81]
  • Werner-Syndrom ATP-abhängige Helikase,[82][83]
  • XRCC1,[84] und
  • Y-Box-Bindungsprotein 1.[85]

Proteine, die über APIM mit PCNA interagieren, umfassen das humane AlkB-Homolog 2, TFIIS-L, TFII-I, Rad51B,[6] XPA,[86] ZRANB3,[87] und FBH1.[88]

Antikörper gegen das proliferierende Zellkernantigen (PCNA) oder der monoklonale Antikörper namens Ki-67 können zur Einstufung verschiedener Neoplasmen verwendet werden. z.B Astrozytom. Sie können von diagnostischem und prognostischem Wert sein. Die Bildgebung der Kernverteilung von PCNA (über Antikörpermarkierung) kann verwendet werden, um zwischen der frühen, mittleren und späten S-Phase des Zellzyklus zu unterscheiden.[89] Eine wichtige Einschränkung von Antikörpern besteht jedoch darin, dass Zellen fixiert werden müssen, was zu möglichen Artefakten führt.

Andererseits kann die Untersuchung der Dynamik der Replikation und Reparatur in lebenden Zellen durch Einführung translationaler Fusionen von PCNA durchgeführt werden. Um die Notwendigkeit einer Transfektion zu eliminieren und das Problem schwer zu transfizierender und/oder kurzlebiger Zellen zu umgehen, können zelldurchlässige Replikations- und/oder Reparaturmarker verwendet werden. Diese Peptide bieten den entscheidenden Vorteil, der verwendet werden kann vor Ort in lebendem Gewebe und unterscheiden sogar Zellen, die einer Replikation unterzogen werden, von Zellen, die einer Reparatur unterzogen werden.[90]

PCNA ist ein potenzielles therapeutisches Ziel in der Krebstherapie.[91]

Siehe auch[edit]

Verweise[edit]

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Weiterlesen[edit]

Externe Links[edit]


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