Tropomyosin-Rezeptor-Kinase A – Wikipedia

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NTRK1
PBB-Protein NTRK1 image.jpg
Verfügbare Strukturen
PDB Orthologe Suche: PDBe RCSB
Identifikatoren
Aliasse NTRK1, MTC, TRK, TRK1, TRKA, Trk-A, p140-TrkA, neurotrophe Rezeptor-Tyrosinkinase 1
Externe IDs OMIM: 191315 MGI: 97383 Homologen: 1898 GenCards: NTRK1
Orthologe
Spezies Menschlich Maus
Entrez
Ensemble
UniProt
RefSeq (mRNA)
RefSeq (Protein)
Standort (UCSC) Chr. 1: 156,82 – 156,88 Mb Chr 3: 87,78 – 87,8 Mb
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Wikidata
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Tropomyosin-Rezeptor-Kinase A (TrkA),[5] auch bekannt als Nervenwachstumsfaktor-Rezeptor mit hoher Affinität, neurotropher Tyrosinkinase-Rezeptor Typ 1, oder TRK1-transformierendes Tyrosinkinase-Protein ist ein Protein, das beim Menschen durch die NTRK1 Gen.[6]

Dieses Gen kodiert für ein Mitglied der neurotrophen Tyrosinkinase-Rezeptor (NTKR)-Familie. Diese Kinase ist ein membrangebundener Rezeptor, der bei Neurotrophinbindung sich selbst phosphoryliert (Autophosphorylierung) und Mitglieder des MAPK-Wegs ist. Das Vorhandensein dieser Kinase führt zur Zelldifferenzierung und kann eine Rolle bei der Spezifizierung der Subtypen von sensorischen Neuronen spielen. Mutationen in diesem Gen wurden mit angeborener Schmerzunempfindlichkeit mit Anhidrose, selbstverstümmelndem Verhalten, geistiger Behinderung und/oder kognitiver Beeinträchtigung und bestimmten Krebsarten in Verbindung gebracht. Es wurden alternative Transkriptionsspleißvarianten dieses Gens gefunden, aber bisher wurden nur drei charakterisiert.[7]

Funktion und Interaktion mit NGF[edit]

TrkA ist der katalytische Rezeptor mit hoher Affinität für das Neurotrophin, den Nervenwachstumsfaktor oder “NGF”. Als Kinase vermittelt TrkA die vielfältigen Wirkungen von NGF, die neuronale Differenzierung, neurale Proliferation, Nozizeptorantwort und Vermeidung des programmierten Zelltods umfassen.[8]

Die Bindung von NGF an TrkA führt zu einer Liganden-induzierten Dimerisierung, und ein vorgeschlagener Mechanismus, durch den dieser Rezeptor und Ligand interagieren, besteht darin, dass zwei TrkA-Rezeptoren mit einem einzigen NGF-Liganden assoziieren.[9] Diese Wechselwirkung führt zu einem vernetzenden dimeren Komplex, bei dem Teile der Ligandenbindungsdomänen auf TrkA mit ihren jeweiligen Liganden assoziiert sind.[9] TrkA hat fünf Bindungsdomänen auf seinem extrazellulären Teil, und die Domäne TrkA-d5 faltet sich zu einer Immunglobulin-ähnlichen Domäne, die für die Bindung von NGF kritisch und ausreichend ist.[10] Nach der sofortigen Bindung durch NGF wird der NGF/TrkA-Komplex durch Endozytose von der Synapse zum Zellkörper gebracht, wo er dann das NGF-abhängige Transkriptionsprogramm aktiviert.[9] Bei der Aktivierung werden die Tyrosinreste innerhalb der zytoplasmatischen Domäne von TrkA phosphoryliert, und diese Reste rekrutieren dann Signalmoleküle, indem sie mehreren Wegen folgen, die zur Differenzierung und zum Überleben von Neuronen führen.[11] Zwei Wege, auf denen dieser Komplex das Wachstum fördert, sind der Ras/MAPK-Weg und der PI3K/Akt-Weg.[9]

Familienmitglieder[edit]

Die drei Transmembranrezeptoren TrkA, TrkB und TrkC (kodiert durch die Gene NTRK1, NTRK2 bzw. NTRK3) bilden die Trk-Rezeptorfamilie.[12] Diese Familie von Rezeptoren wird alle durch Protein-Nerven-Wachstumsfaktoren oder Neurotrophine aktiviert. Es gibt auch andere neurotrophe Faktoren, die strukturell mit NGF verwandt sind: BDNF (für Brain-Derived Neurotrophic Factor), NT-3 (für Neurotrophin-3) und NT-4 (für Neurotrophin-4). Während TrkA die Wirkungen von NGF vermittelt, wird TrkB von BDNF, NT-4 und NT-3 gebunden und aktiviert. Darüber hinaus bindet TrkC und wird von NT-3 aktiviert.[13] In einer Studie wurde das Trk-Gen aus embryonalen Stammzellen von Mäusen entfernt, was zu schweren neurologischen Erkrankungen führte, die dazu führten, dass die meisten Mäuse einen Monat nach der Geburt starben.[14] Somit ist Trk der Vermittler der Entwicklungs- und Wachstumsprozesse von NGF und spielt in vielen Organismen eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung des Nervensystems.

Neben TrkA gibt es noch einen weiteren NGF-Rezeptor, den sogenannten „LNGFR“ (für „Nervenwachstumsfaktor-Rezeptor mit niedriger Affinität“). Im Gegensatz zu TrkA spielt der LNGFR eine etwas weniger klare Rolle in der NGF-Biologie. Einige Forscher haben gezeigt, dass LNGFR bindet und als “Senke” für Neurotrophine dient. Zellen, die sowohl den LNGFR- als auch den Trk-Rezeptor exprimieren, könnten daher eine größere Aktivität aufweisen – da sie eine höhere „Mikrokonzentration“ des Neurotrophins aufweisen. Es wurde jedoch auch gezeigt, dass in Abwesenheit eines co-exprimierten TrkA der LNGFR einer Zelle signalisieren kann, durch Apoptose zu sterben – daher können Zellen, die den LNGFR in Abwesenheit von Trk-Rezeptoren exprimieren, eher sterben als in der Gegenwart zu leben eines Neurotrophins.

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Rolle bei Krankheiten[edit]

Es gibt mehrere Studien, die die Rolle von TrkA bei verschiedenen Krankheiten hervorheben.[15] In einer Studie, die an zwei Rattenmodellen durchgeführt wurde, führte eine Hemmung von TrkA mit AR786 zu einer Verringerung von Gelenkschwellungen, Gelenkschäden und Schmerzen, die durch entzündliche Arthritis verursacht werden.[15] Somit ermöglicht das Blockieren der Bindung von NGF die Linderung von Nebenwirkungen von erblicher Arthritis, was möglicherweise ein Modell hervorhebt, das menschliche entzündliche Arthritis unterstützt.[15]

In einer Studie an Patienten mit funktioneller Dyspepsie fanden Wissenschaftler einen signifikanten Anstieg von TrkA und Nervenwachstumsfaktor in der Magenschleimhaut.[16] Der Anstieg von TrkA und Nervenwachstumsfaktor ist bei Patienten mit Verdauungsstörungen und Magenbeschwerden verbunden, daher kann dieser Anstieg mit der Entwicklung einer funktionellen Dyspepsie in Verbindung gebracht werden.[16]

In einer Studie wurde ein völliges Fehlen des TrkA-Rezeptors in von Keratokonus betroffenen Hornhäuten zusammen mit einem erhöhten Spiegel der Repressorisoform des Sp3-Transkriptionsfaktors festgestellt.[17]

Genfusionen, an denen NTRK1 beteiligt ist, haben sich als onkogen erwiesen, was zur konstitutiven TrkA-Aktivierung führt.[18] In einer Forschungsstudie von Vaishnavi A. et al. wird geschätzt, dass NTRK1-Fusionen bei 3,3% der Lungenkrebsfälle auftreten, wie durch Sequenzierung der nächsten Generation oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung festgestellt wurde.[18]

Während Trk A in einigen Kontexten onkogen ist, hat TrkA in anderen Kontexten die Fähigkeit, die terminale Differenzierung in Krebszellen zu induzieren und die Zellteilung zu stoppen. Bei einigen Krebsarten, wie dem Neuroblastom, wird TrkA als guter prognostischer Marker angesehen, da es mit einer spontanen Tumorregression verbunden ist.[19]

Verordnung[edit]

Die Spiegel verschiedener Proteine ​​können durch das “Ubiquitin/Proteasom”-System reguliert werden. In diesem System wird ein kleines (7–8 kd) Protein namens “Ubiquitin” an ein Zielprotein gebunden und dadurch durch eine Struktur namens “Proteasom” zur Zerstörung bestimmt. TrkA zielt auf die proteasomvermittelte Zerstörung durch eine “E3-Ubiquitin-Ligase” namens NEDD4-2 ab.[20] Dieser Mechanismus kann ein eindeutiger Weg sein, um das Überleben eines Neurons zu kontrollieren. Das Ausmaß und möglicherweise die Art der TrkA-Ubiquitinierung kann durch den anderen, nicht verwandten Rezeptor für NGF, p75NTR, reguliert werden.

Interaktionen[edit]

Es wurde gezeigt, dass TrkA interagiert mit:

  • Abl-Gen,[21][22]
  • FRS2,[23]
  • Grb2,[24][25]
  • MATK,[26]
  • NGFB,[27][28][10]
  • PLCG1,[21][23][29][30]
  • RICS,[31]
  • SQSTM1,[32][33][34][35]
  • SH2B1,[21][30]
  • SH2B2,[30] und
  • SHC1.[21][23][30][31][36]

Liganden[edit]

TRKA-Rezeptordomäne 5 (violett) gebunden an NGF (rot)

Kleine Moleküle wie Amitriptylin und Gamboginsäurederivate sollen TrkA aktivieren. Amitriptylin aktiviert TrkA und erleichtert die Heterodimerisierung von TrkA und TrkB in Abwesenheit von NGF. Die Bindung von Amitriptylin an TrkA erfolgt an die Leucin-reiche Region (LRR) der extrazellulären Domäne des Rezeptors, die sich von der NGF-Bindungsstelle unterscheidet. Amitryptilin besitzt sowohl eine neurotrophe Aktivität als auch in-vitro und in-vivo (Mausmodell).[37]Gambogic Amid, ein Derivat der Gamboginsäure, aktiviert selektiv sowohl TrkA (aber nicht TrkB und TrkC) in-vitro und in-vivo durch Wechselwirkung mit der zytoplasmatischen Juxtamembrandomäne von TrkA.[38]

Rolle bei Krebs[edit]

TrkA hat eine doppelte Rolle bei Krebs. TrkA wurde ursprünglich aus einem Dickdarmtumor kloniert; der Krebs trat über eine Translokation auf, die zur Aktivierung der TrkA-Kinase-Domäne führte. Obwohl ursprünglich 1982 als onkogene Fusion identifiziert,[39] erst vor kurzem gab es aufgrund der Identifizierung von NTRK1 (TrkA), NTRK2 (TrkB) und NTRK3 (TrkC) Genfusionen und anderen onkogenen Veränderungen in einer Reihe von Tumorarten. Es wird vermutet, dass der Aktivierungsmechanismus des Human-Trk-Onkogens eine Faltung seiner Kinasedomäne beinhaltet, was dazu führt, dass der Rezeptor konstitutiv aktiv bleibt.[40] Im Gegensatz dazu hat Trk A auch das Potenzial, eine Differenzierung und spontane Rückbildung von Krebs bei Säuglingen zu induzieren.[19]

Inhibitoren in der Entwicklung[edit]

Es gibt mehrere Trk-Inhibitoren, die von der FDA zugelassen wurden und von denen klinisch nachgewiesen wurde, dass sie den Auswirkungen einer Trk-Überexpression entgegenwirken, indem sie als Trk-Inhibitor wirken.[41]

Entrectinib (ehemals RXDX-101) ist ein von Ignyta, Inc. entwickeltes Prüfpräparat mit potenzieller Antitumoraktivität. Es handelt sich um einen selektiven Pan-trk-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der auf Genfusionen in trkA, trkB und trkC abzielt (kodiert durch die NTRK1-, NTRK2- und NTRK3-Gene), der sich derzeit in der klinischen Phase-2-Erprobung befindet.[42]

“”Larotrectinib”” ist ein Inhibitor aller Trk-Rezeptoren (TrkA, TrkB und TrkC) und das Medikament wird zur Behandlung von Tumoren mit Trk-Fusionen verwendet.[12] Eine klinische Studie, in der die Wirksamkeit des Medikaments analysiert wurde, ergab, dass Larotrectinib eine wirksame Antitumorbehandlung war und unabhängig vom Alter des Patienten oder vom Tumortyp effizient wirkte; Darüber hinaus hatte das Medikament keine lang anhaltenden Nebenwirkungen, was die vorteilhafte Verwendung dieses Medikaments bei der Behandlung von Trk-Fusionen unterstreicht.[12]

Verweise[edit]

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    Trk-Rezeptoren
    Alle Neurotrophine binden an eine Klasse von hochhomologen Rezeptor-Tyrosinkinasen, die als Trk-Rezeptoren bekannt sind, von denen drei Typen bekannt sind: TrkA, TrkB und TrkC. Diese Transmembranrezeptoren sind Glykoproteine, deren Molekulargewichte von 140 bis 145 kDa reichen. Jeder Trk-Rezeptortyp neigt dazu, spezifische Neurotrophine zu binden: TrkA ist der Rezeptor für NGF, TrkB der Rezeptor für BDNF und NT-4 und TrkC der Rezeptor für NT-3. Es wurden jedoch einige Überschneidungen in der Spezifität dieser Rezeptoren festgestellt .
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Externe Links[edit]

Weiterlesen[edit]

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  • Micera A, Lambiase A, Stampachiacchiere B, Bonini S, Bonini S, Levi-Schaffer F (2007). „Umbau von Nervenwachstumsfaktor und Gewebereparatur: trkA (NGFR) und p75 (NTR), zwei Rezeptoren ein Schicksal“. Zytokin & Wachstumsfaktor Bewertungen. 18 (3–4): 245–56. mach:10.1016/j.cytogfr.2007.04.004. PMID 17531524.

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