Tropomyosin-Rezeptor-Kinase C – Wikipedia

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Tropomyosin-Rezeptor-Kinase C (TrkC),[5] auch bekannt als NT-3-Wachstumsfaktor-Rezeptor, neurotropher Tyrosinkinase-Rezeptor Typ 3, oder TrkC-Tyrosinkinase ist ein Protein, das beim Menschen durch die NTRK3 Gen.[6]

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TrkC ist der katalytische Rezeptor mit hoher Affinität für das Neurotrophin NT-3 (Neurotrophin-3). Als solches vermittelt TrkC die vielfältigen Wirkungen dieses neurotrophen Faktors, einschließlich der neuronalen Differenzierung und des Überlebens.

Der TrkC-Rezeptor gehört zur großen Familie der Rezeptor-Tyrosinkinasen. Eine “Tyrosinkinase” ist ein Enzym, das in der Lage ist, bestimmten Tyrosinen auf Zielproteinen oder “Substraten” eine Phosphatgruppe hinzuzufügen. Eine Rezeptor-Tyrosin-Kinase ist eine “Tyrosin-Kinase”, die sich an der Zellmembran befindet und durch Bindung eines Liganden über seine extrazelluläre Domäne aktiviert wird. Andere Beispiele für Tyrosinkinaserezeptoren umfassen den Insulinrezeptor, den IGF-1-Rezeptor, den MuSK-Proteinrezeptor, den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF)-Rezeptor usw. Die “Substrat”-Proteine, die durch TrkC phosphoryliert werden, umfassen PI3-Kinase.

Funktion[edit]

TrkC ist der katalytische Rezeptor mit hoher Affinität für das Neurotrophin-3 (auch bekannt als NTF3 oder NT-3). Ähnlich wie bei anderen NTRK-Rezeptoren und Rezeptor-Tyrosinkinasen im Allgemeinen induziert die Ligandenbindung eine Rezeptordimerisierung, gefolgt von einer trans-Autophosphorylierung an konserviertem Tyrosin in der intrazellulären (zytoplasmatischen) Domäne des Rezeptors. Diese konservierten Tyrosine dienen als Andockstellen für Adapterproteine, die nachgeschaltete Signalkaskaden auslösen. Die Signalübertragung durch PLCG1, PI3K und RAAS, die dem aktivierten NTRK3 nachgeschaltet sind, reguliert das Überleben, die Proliferation und die Motilität der Zellen[7]

Darüber hinaus wurde TrkC als neuartiges synaptogenes Adhäsionsmolekül identifiziert, das für die Entwicklung exzitatorischer Synapsen verantwortlich ist.[8]

Der TrkC-Locus kodiert für mindestens acht Isoformen, einschließlich Formen ohne die Kinasedomäne oder mit Kinaseinsertionen neben der Hauptautophosphorylierungsstelle. Diese Formen entstehen durch alternative Spleißereignisse und werden in verschiedenen Geweben und Zelltypen exprimiert.[9]Die NT-3-Aktivierung der katalytischen TrkC-Isoform fördert sowohl die Proliferation von Neuralleistenzellen als auch die neuronale Differenzierung. Andererseits induziert die Bindung von NT-3 an die nicht-katalytische TrkC-Isoform eine neuronale Differenzierung, aber keine neuronale Proliferation[10]

Familienmitglieder[edit]

Tropomyosin-Rezeptor-Kinasen, auch als neurotrophe Tyrosin-Kinase-Rezeptoren (Trk) bekannt, spielen eine wesentliche Rolle in der Biologie von Neuronen, indem sie Neurotrophin-aktivierte Signale vermitteln. Die Trk-Rezeptorfamilie besteht aus drei Transmembranrezeptoren TrkA, TrkB und TrkC (kodiert durch die Gene NTRK1, NTRK2 bzw. NTRK3).[11] Diese Rezeptorfamilie wird alle durch Neurotrophine aktiviert, einschließlich NGF (für Nervenwachstumsfaktor), BDNF (für Brain Derived Neurotrophic Factor), NT-4 (für Neurotrophin-4) und NT-3 (für Neurotrophin-3). Während TrkA die Wirkungen von NGF vermittelt, wird TrkB von BDNF, NT-4 und NT-3 gebunden und aktiviert. Darüber hinaus bindet TrkC und wird von NT-3 aktiviert.[12] TrkB bindet BDNF und NT-4 stärker als es NT-3 bindet. TrkC bindet NT-3 stärker als TrkB.

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Neben den Trks (TrkC & TrkB) gibt es noch eine weitere NT-3-Rezeptorfamilie, die “LNGFR” (für “Nervenwachstumsfaktor-Rezeptor mit geringer Affinität”) genannt wird. Im Gegensatz zu TrkC spielt der LNGFR in der NT-3-Biologie eine etwas weniger klare Rolle. Einige Forscher haben gezeigt, dass LNGFR bindet und als “Senke” für Neurotrophine dient. Zellen, die sowohl den LNGFR- als auch den Trk-Rezeptor exprimieren, könnten daher eine größere Aktivität aufweisen – da sie eine höhere “Mikrokonzentration” des Neurotrophins aufweisen. Es wurde jedoch auch gezeigt, dass der LNGFR einer Zelle signalisieren kann, dass sie über Apoptose stirbt – daher können Zellen, die den LNGFR in Abwesenheit von Trk-Rezeptoren exprimieren, eher sterben als in Gegenwart eines Neurotrophins zu leben.

Es wurde gezeigt, dass NTRK3 ein Abhängigkeitsrezeptor ist, was bedeutet, dass es in der Lage sein kann, eine Proliferation zu induzieren, wenn es an seinen Liganden NT-3 bindet, jedoch führt das Fehlen von NT-3 zur Induktion von Apoptose durch NTRK3.[13]

Rolle bei Krankheiten[edit]

In den letzten Jahren haben viele Studien gezeigt, dass das Fehlen oder die Deregulierung von TrkC oder dem komplexen TrkC:NT-3 mit verschiedenen Krankheiten in Verbindung gebracht werden kann.

Eine Studie hat gezeigt, dass Mäuse, bei denen entweder NT-3 oder TrkC defekt sind, schwere sensorische Defekte aufweisen. Diese Mäuse haben eine normale Nozizeption, aber sie sind in der Propriozeption defekt, der sensorischen Aktivität, die für die Lokalisierung der Gliedmaßen im Raum verantwortlich ist.[14]

Die Verringerung der TrkC-Expression wurde bei neurodegenerativen Erkrankungen beobachtet, einschließlich Alzheimer (AD), Parkinson (PD) und Huntington-Krankheit (HD).[15]

Die Rolle von NT-3 wurde auch in Modellen der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) mit Verlust von Motoneuronen des Rückenmarks, die TrkC . exprimieren, therapeutisch untersucht[16]

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass TrkC bei Krebs eine Rolle spielt. Die Expression und Funktion von Trk-Subtypen sind abhängig vom Tumortyp. Beispielsweise korreliert die TrkC-Expression beim Neuroblastom mit einer guten Prognose, aber bei Brust-, Prostata- und Bauchspeicheldrüsenkrebs ist die Expression desselben TrkC-Subtyps mit Krebsprogression und Metastasierung verbunden.[17]

Rolle bei Krebs[edit]

Obwohl ursprünglich 1982 als onkogene Fusion identifiziert,[18] erst vor kurzem gab es aufgrund der Identifizierung von NTRK1 (TrkA), NTRK2 (TrkB) und NTRK3 (TrkC) Genfusionen und anderen onkogenen Veränderungen in einer Reihe von Tumorarten. Eine Reihe von Trk-Hemmern befinden sich (im Jahr 2015) in klinischen Studien und haben sich frühzeitig als vielversprechend bei der Schrumpfung menschlicher Tumoren erwiesen.[19] Es wurde gezeigt, dass eine Familie von Neurotrophinrezeptoren, einschließlich NTRK3, eine Vielzahl von pleiotorpischen Reaktionen in malignen Zellen induziert, einschließlich einer erhöhten Invasivität von Tumorzellen und Chemotoxis.[20] Eine erhöhte NTRK3-Expression wurde bei Neuroblastomen nachgewiesen,[21] beim Medulloblastom,[22] und bei neuroektodermalen Hirntumoren.[23]

NTRK3-Methylierung[edit]

Die Promotorregion von NTRK3 enthält eine dichte CpG-Insel, die sich relativ neben der Transkriptionsstartstelle (TSS) befindet. Unter Verwendung von HumanMethylation450-Arrays, quantitativer methylierungsspezifischer PCR (qMSP) und Methylight-Assays wurde gezeigt, dass NTRK3 in allen CRC-Zelllinien und nicht in normalen Epithelproben methyliert ist. Angesichts seiner bevorzugten Methylierung in CRCs und wegen seiner Rolle als Neurotrophinrezeptor wurde vorgeschlagen, dass es eine funktionelle Rolle bei der Entstehung von Dickdarmkrebs spielt.[24] Es wurde auch vorgeschlagen, dass der Methylierungsstatus des NTRK3-Promotors in der Lage ist, CRC-Tumorproben von normalem benachbartem tumorfreien Gewebe zu unterscheiden. Daher kann es als Biomarker für den molekularen Nachweis von CRC angesehen werden, insbesondere in Kombination mit anderen Markern wie SEPT9.[25] NTRK3 wurde auch als eines der Gene im Panel von neun CpG-Methylierungssonden angegeben, die sich in der Promotor- oder Exon-1-Region von acht Genen (einschließlich DDIT3, FES, FLT3, SEPT5, SEPT9, SOX1, SOX17 und NTRK3) für die prognostische Vorhersage befinden bei Patienten mit ESCC (Plattenepithelkarzinom des Ösophagus).[26]

TrkC (NTRK3-Gen)-Inhibitoren in der Entwicklung[edit]

Entrectinib (ehemals RXDX-101) ist ein von Ignyta, Inc. entwickeltes Prüfpräparat mit potenzieller Antitumoraktivität. Es ist ein oraler pan-TRK-, ALK- und ROS1-Inhibitor, der seine Anti-Tumor-Aktivität in murinen, menschlichen Tumorzelllinien und von Patienten stammenden Xenotransplantat-Tumormodellen gezeigt hat. In vitro hemmt Entrectinib die Trk-Familienmitglieder TrkA, TrkB und TrkC bei niedrigen nanomolaren Konzentrationen. Es wird stark an Plasmaproteine ​​​​gebunden (99,5%) und kann leicht durch die Blut-Hirn-Schranke (BHS) diffundieren.[27]

Entrectinib wurde am 15. August 2019 von der FDA zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren mit soliden Tumoren mit neurotropher Tyrosinkinase-Rezeptor-Genfusion zugelassen[28]

Interaktionen[edit]

Es wurde gezeigt, dass TrkC interagiert mit:

Liganden[edit]

Peptidomimetika mit kleinen Molekülen, die auf der β-Turn-NT-3 basieren, mit dem Grund, auf die extrazelluläre Domäne des TrkC-Rezeptors abzuzielen, haben sich als Agonisten von TrkC erwiesen.[40] Posterior-Studien haben gezeigt, dass Peptidomimetika mit einem organischen Rückgrat und einem Pharmakophor, der auf der β-Turn-NT-3-Struktur basiert, auch als Antagonist von TrkC fungieren können.[41]

Verweise[edit]

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Weiterlesen[edit]

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