Automatisierte Insulinabgabesysteme – Wikipedia

Automatisierte Insulinabgabesysteme sind automatisierte (oder halbautomatisierte) Systeme, die Menschen mit Diabetes, hauptsächlich Typ 1, helfen sollen, indem sie die Insulinabgabe automatisch anpassen, um ihnen zu helfen, ihren Blutzuckerspiegel zu kontrollieren. Derzeit verfügbare Systeme (Stand Oktober 2020) können nur ein einziges Hormon-Insulin abgeben (und regulieren). Andere Systeme, die derzeit in der Entwicklung sind, zielen darauf ab, die derzeitigen Systeme zu verbessern, indem ein oder mehrere zusätzliche Hormone hinzugefügt werden, die nach Bedarf abgegeben werden können, um der endokrinen Funktionalität einer gesunden Bauchspeicheldrüse näher zu kommen.

Die endokrine Funktionalität der Bauchspeicheldrüse wird durch Inselzellen bereitgestellt, die die Hormone Insulin und Glucagon produzieren. Die künstliche Pankreastechnologie ahmt die Sekretion dieser Hormone in den Blutkreislauf als Reaktion auf den sich ändernden Blutzuckerspiegel des Körpers nach. Die Aufrechterhaltung eines ausgeglichenen Blutzuckerspiegels ist entscheidend für die Funktion von Gehirn, Leber und Nieren.^[1] Daher ist es für Typ-1-Patienten erforderlich, dass die Spiegel ausgeglichen bleiben, wenn der Körper selbst kein Insulin produzieren kann.^[1]

Automatisierte Insulinabgabesysteme werden häufig mit dem Begriff bezeichnet künstliche Bauchspeicheldrüse, aber der Begriff hat keine genaue, allgemein akzeptierte Definition. Für andere Anwendungen als die automatisierte Insulinabgabe siehe Künstliche Bauchspeicheldrüse (Begriffsklärung).

Table of Contents

Gesamtübersicht[edit]

Geschichte[edit]

Das erste automatisierte Insulinabgabesystem war als Biostator bekannt.

Klassen von AID-Systemen[edit]

Derzeit verfügbare AID-Systeme lassen sich aufgrund ihrer Fähigkeiten in vier große Klassen einteilen. Die ersten veröffentlichten Systeme- aussetzen Systeme – können nur die Insulinabgabe stoppen. Schleife Systeme können die Lieferung sowohl nach oben als auch nach unten modulieren.

Schwellenwert aussetzen[edit]

Schwellenwert aussetzen Systeme sind die einfachste Form der Automatisierung der Insulinabgabe. Sie stoppen den konstanten Insulinfluss von einer Pumpe (bekannt als Basalinsulin), wenn ein angeschlossenes CGM einen Glukosespiegel unter einem voreingestellten Schwellenwert meldet. Durch Anhalten der basalen Abgabe wird die normale vorprogrammierte Abgaberate gestoppt, es kann jedoch kein bereits infundiertes Insulin entfernt werden, sodass die Gesamtwirksamkeit von Schwellenwert-Suspensionssystemen aufgrund der relativ langsamen Pharmakokinetik von subkutan abgegebenem Insulin begrenzt ist.

Predictive Low Glucose Suspend[edit]

Ein Schritt vorwärts von Schwellenwert-Suspend-Systemen, Predictive Low Glucose Suspend (PLGS) -Systeme verwenden ein mathematisches Modell, um vorhergesagte zukünftige Blutzuckerspiegel basierend auf den jüngsten Messwerten eines CGM zu extrapolieren. Dies ermöglicht es dem System, die Insulinabgabe bis zu 30 Minuten vor einem vorhergesagten hypoglykämischen Ereignis anzuhalten, wodurch die Zeit für die langsame Pharmakokinetik von Insulin hinzugefügt werden kann, um zu reflektieren, dass die Abgabe gestoppt wurde.

Hybrid Closed Loop[edit]

HCL-Systeme (Hybrid Closed Loop) erweitern die Funktionen von PGLS-Systemen weiter, indem sie die basalen Insulinabgaberaten als Reaktion auf die Werte eines kontinuierlichen Glukosemonitors nach oben und unten anpassen. Durch diese Modulation des Basalinsulins kann das System das Ausmaß und die Dauer sowohl hyperglykämischer als auch hypoglykämischer Ereignisse reduzieren.

Advanced Hybrid Closed Loop[edit]

Zusätzlich zur Modulation des Basalinsulins Advanced Hybrid Closed Loop Systeme haben die Fähigkeit, Insulinbolusse abzugeben, um einen erhöhten Blutzucker zu korrigieren.

Erforderliche Komponenten[edit]

Ein automatisiertes Insulinabgabesystem besteht aus drei verschiedenen Komponenten: einem kontinuierlichen Glukosemonitor zur Bestimmung des Blutzuckerspiegels, einer Pumpe zur Insulinabgabe und einem Algorithmus, der die Daten des CGM verwendet, um Befehle an die Pumpe zu senden. In den USA ermöglicht die Food and Drug Administration (FDA) die unabhängige Zulassung jeder Komponente, was schnellere Zulassungen und inkrementelle Innovationen ermöglicht. Jede Komponente wird nachstehend ausführlicher erläutert.

Kontinuierlicher Glukosemonitor (CGM)[edit]

Künstliches Pankreas-Feedback-System

Kontinuierliche Glukosemonitore (CGMs) sind medizinische Geräte, die eine Schätzung der Glukosekonzentration im Blut eines Patienten auf der Grundlage des in der subkutanen interstitiellen Flüssigkeit vorhandenen Glukosespiegels extrapolieren. Ein dünner, biokompatibler Sensordraht, der mit einem Glukose-reaktiven Enzym beschichtet ist, wird in die Haut eingeführt, damit das System die erzeugte Spannung ablesen und basierend darauf den Blutzucker schätzen kann. Der größte Vorteil eines CGM gegenüber einem herkömmlichen Fingerstick-Blutzuckermessgerät besteht darin, dass das CGM alle 60 Sekunden einen neuen Messwert erfassen kann (obwohl die meisten nur alle 5 Minuten einen Messwert erfassen), wodurch eine Abtastfrequenz ermöglicht wird, die in der Lage ist nicht nur ein aktueller Blutzuckerspiegel, sondern eine Aufzeichnung vergangener Messungen; Computersysteme können vergangene kurzfristige Trends in die Zukunft projizieren und Patienten zeigen, wohin ihr Blutzuckerspiegel wahrscheinlich geht.

Frühe CGMs waren nicht besonders genau, aber dennoch nützlich, um allgemeine Trends zu beobachten und aufzuzeichnen und Warnungen bei schnellen Änderungen der Blutzuckerwerte zu geben.

Kontinuierliche Blutzuckermessgeräte gehören zu den Geräten, aus denen ein künstliches Pankreas-Gerätesystem besteht, das andere ist eine Insulinpumpe und ein Blutzuckermessgerät zur Kalibrierung des Geräts.^[2] Kontinuierliche Glukosemonitore sind ein neuerer Durchbruch und haben nach der Zulassung durch die FDA begonnen, auf den Markt für Patienten zu kommen. Sowohl der herkömmliche als auch der kontinuierliche Monitor erfordern eine manuelle Insulinabgabe oder Kohlenhydrataufnahme, abhängig von den Messwerten der Geräte. Während bei herkömmlichen Blutzuckermessgeräten der Benutzer alle paar Stunden mit dem Finger stechen muss, um Daten zu erhalten, verwenden kontinuierliche Monitore Sensoren, die direkt unter der Haut am Arm oder Bauch angebracht sind, um den Blutzuckerspiegel so oft wie möglich an Empfänger oder Smartphone-Apps zu senden Protokoll.^[3] Die Sensoren können bis zu vierzehn Tage lang verwendet werden. Derzeit sind verschiedene kontinuierliche Monitore von der FDA zugelassen.^[4]

Der erste kontinuierliche Glukosemonitor (CGM) wurde im Dezember 2016 zugelassen. Das von Dexcom entwickelte mobile kontinuierliche Überwachungssystem G5 erfordert, dass Benutzer zweimal täglich mit den Fingern stechen (im Gegensatz zum typischen Durchschnitt von achtmal täglich mit den herkömmlichen Messgeräten) um die Sensoren zu kalibrieren. Die Sensoren halten bis zu sieben Tage. Das Gerät verwendet die Bluetooth-Technologie, um den Benutzer entweder über einen Handempfänger oder eine App auf einem Smartphone zu warnen, wenn der Blutzuckerspiegel einen bestimmten Punkt unterschreitet. Die Kosten für dieses Gerät ohne Mitversicherung belaufen sich auf geschätzte 4.800 USD pro Jahr.^[4]

Blutzuckermessgerät FreeStyle Libre von Abbott.

Das FreeStyle Libre CGM von Abbott Laboratories wurde im September 2017 genehmigt. Vor kurzem wurde die Technologie geändert, um die Verwendung von Smartphones über die LibreLink-App zu unterstützen. Für dieses Gerät sind überhaupt keine Fingerabdrücke erforderlich, und der am Oberarm platzierte Sensor hält 14 Tage. Die geschätzten Kosten für diesen Monitor betragen 1.300 USD pro Jahr.^[4]

Das nächste G6-Modell CGM von Dexcom wurde im März 2018 zugelassen. Es kann bis zu zehn Tage dauern und erfordert keine Kalibrierung der Fingerabdrücke. Wie der Monitor von Medtronic kann er Trends des Glukosespiegels vorhersagen. Es ist kompatibel für die Integration in Insulinpumpen.^[4]

Steueralgorithmus[edit]

Insulinpumpe[edit]

Derzeit verfügbare Systeme[edit]

Mach es selbst[edit]

Kommerziell[edit]

MiniMed 670G[edit]

Im September 2016 genehmigte die FDA das Medtronic MiniMed 670G, das erste zugelassene Hybrid-Closed-Loop-System. Das Gerät erkennt den Grundinsulinbedarf eines Diabetikers und passt seine Abgabe an den Körper automatisch an.^[5] Es besteht aus einem kontinuierlichen Glukosemonitor, einer Insulinpumpe und einem Glukosemessgerät zur Kalibrierung. Es funktioniert automatisch, um den Insulinabgabewert basierend auf der Erfassung des Blutzuckerspiegels durch kontinuierliche Überwachung zu ändern. Dazu werden die Blutzuckerdaten über einen Algorithmus gesendet, der die nachfolgenden Anpassungen analysiert und vornimmt.^[5] Das System verfügt über zwei Modi. Im manuellen Modus kann der Benutzer die Rate auswählen, mit der Basalinsulin abgegeben wird. Der Auto-Modus reguliert den basalen Insulinspiegel alle fünf Minuten anhand der Messwerte des kontinuierlichen Monitors.^[6]

Das Gerät war ursprünglich nur für Personen ab 14 Jahren erhältlich und wurde im Juni 2018 von der FDA für die Anwendung bei Kindern im Alter von 7 bis 14 Jahren zugelassen. Familien haben durch die Verwendung des neuen Systems eine bessere Schlafqualität gemeldet, da sie sich nicht um die manuelle Überprüfung des Blutzuckerspiegels während der Nacht kümmern müssen.^[7] Die vollen Kosten des Systems betragen 3700 US-Dollar, aber Patienten haben die Möglichkeit, es für weniger zu bekommen.^[8]

Systeme in der Entwicklung[edit]

Ilet Bionic Pankreas[edit]

Ein Team an der Boston University arbeitet in Zusammenarbeit mit dem Massachusetts General Hospital an einem künstlichen Pankreas-System mit zwei Hormonen ^[9] 2008 begannen klinische Studien mit ihrem Gerät namens Bionic Pancreas.^[10] 2016 wurde die Public Benefit Corporation Beta Bionics gegründet. Im Zusammenhang mit der Gründung des Unternehmens änderte Beta Bionics den vorläufigen Namen für ihr Gerät von Bionic Pancreas in iLet.^[10] Das Gerät verwendet ein geschlossenes System, um sowohl Insulin als auch Glucagon als Reaktion auf den gemessenen Blutzuckerspiegel abzugeben. Der 2017 vorgestellte iLet-Prototyp der 4. Generation ist zwar noch nicht für den öffentlichen Gebrauch zugelassen, hat jedoch die Größe eines iPhones und eine Touchscreen-Oberfläche. Es enthält zwei Kammern für Insulin und Glucagon, und das Gerät kann für die Verwendung mit nur einem Hormon oder beiden konfiguriert werden.^[11] Während weiterhin Studien durchgeführt werden, hat das iLet eine geplante endgültige Zulassung für das reine Insulin-System im Jahr 2020.^[10]

Inreda Diabetikerin[edit]

In Zusammenarbeit mit dem Academic Medical Center (AMC) in Amsterdam entwickelt Inreda ein geschlossenes System mit Insulin und Glucagon. Der Initiator Robin Koops begann 2004 mit der Entwicklung des Geräts und führte die ersten Tests an sich selbst durch. Nach mehreren sehr erfolgreichen Versuchen erhielt es 2016 die Europäische EG-Lizenz. Das Produkt wird voraussichtlich in der zweiten Hälfte des Jahres 2020 auf den Markt kommen. Eine kleinere, verbesserte Version ist für 2023 geplant.

Nähert sich[edit]

Medizinische Ausrüstung[edit]

Der Ansatz für medizinische Geräte umfasst die Kombination eines kontinuierlichen Glukosemonitors und einer implantierten Insulinpumpe, die zusammen mit einem computergesteuerten Algorithmus die normale Funktion der Bauchspeicheldrüse ersetzen können.^[12][13][14] Die Entwicklung kontinuierlicher Glukosemonitore hat zu Fortschritten in der Technologie der künstlichen Bauchspeicheldrüse mit diesem integrierten System geführt.^[15]

Systeme mit geschlossenem Regelkreis[edit]

Im Gegensatz zum kontinuierlichen Sensor allein erfordert das System mit geschlossenem Regelkreis keine Benutzereingabe als Reaktion auf das Lesen vom Monitor. Das Monitor- und Insulinpumpensystem liefert automatisch die richtige Menge an Hormon, die aus den übertragenen Messwerten berechnet wird. Das System macht das künstliche Pankreas-Gerät aus.^[2][3]

Gegenwärtige Studien[edit]

Ab 2017 und in naher Zukunft werden vier Studien zu verschiedenen künstlichen Pankreas-Systemen durchgeführt. Die Projekte werden vom Nationalen Institut für Diabetes und Verdauungs- und Nierenerkrankungen finanziert und sind der letzte Teil der Prüfung der Geräte, bevor die Zulassung beantragt wird. Die Studienteilnehmer können ihr Leben zu Hause leben, während sie die Geräte verwenden und aus der Ferne auf Sicherheit, Wirksamkeit und eine Reihe anderer Faktoren überwacht werden.^[16]

Die internationale Diabetes-Closed-Loop-Studie,^[17] Unter der Leitung von Forschern der University of Virginia wird ein geschlossenes System namens inControl getestet, das über eine Smartphone-Benutzeroberfläche verfügt. 240 Personen ab 14 Jahren nehmen 6 Monate lang teil.^[16]

Eine von Forschern der University of Cambridge geleitete Ganzjahresstudie begann im Mai 2017 und hat schätzungsweise 150 Teilnehmer im Alter von 6 bis 18 Jahren eingeschlossen.^[16] Das untersuchte künstliche Pankreas-System verwendet ein Smartphone und verfügt über eine Funktion mit niedrigem Glukosespiegel, um die Kontrolle des Glukosespiegels zu verbessern.^[18]

Das Internationale Diabeteszentrum in Minneapolis, Minnesota, plant in Zusammenarbeit mit dem Schneider Children’s Medical Center in Israel eine 6-monatige Studie, die Anfang 2019 beginnen und 112 Jugendliche und junge Erwachsene im Alter von 14 bis 30 Jahren umfassen wird.^[16][19] Das Hauptziel der Studie ist es, das aktuelle Medtronic 670G-System mit einem neuen von Medtronic entwickelten System zu vergleichen. Das neue System verfügt über eine Programmierung, die darauf abzielt, die Glukosekontrolle während der Mahlzeiten zu verbessern, was auf diesem Gebiet immer noch eine große Herausforderung darstellt.^[19]

Die aktuelle 6-monatige Studie des Bionic Pancreas-Teams begann Mitte 2018 und umfasste 312 Teilnehmer ab 18 Jahren.^[16]

Physiologisch[edit]

Das in Frankreich ansässige biotechnologische Unternehmen Defymed entwickelt ein implantierbares bio-künstliches Gerät namens MailPan, das über eine biokompatible Membran mit selektiver Permeabilität zur Einkapselung verschiedener Zelltypen, einschließlich Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse, verfügt.^[20] Die Implantation der Vorrichtung erfordert keine konjunktive immunsuppressive Therapie, da die Membran verhindert, dass Antikörper des Patienten in die Vorrichtung eindringen und die eingekapselten Zellen beschädigen. Nach der chirurgischen Implantation ist die Membranfolie jahrelang lebensfähig. Die Zellen, die das Gerät enthält, können eher aus Stammzellen als aus menschlichen Spendern hergestellt werden und können im Laufe der Zeit auch über Eingangs- und Ausgangsverbindungen ohne Operation ersetzt werden.^[20][21] Defymed wird teilweise von JDRF finanziert, das früher als Juvenile Diabetes Research Foundation bekannt war. Heute wird Defymed als Organisation für alle Altersgruppen und alle Stadien von Typ-1-Diabetes definiert.^[22][23]

Im November 2018 wurde bekannt gegeben, dass Defymed eine Partnerschaft mit dem in Israel ansässigen Unternehmen Kadimastem eingehen wird, einem biopharmazeutischen Unternehmen, das stammzellbasierte regenerative Therapien entwickelt, um ein zweijähriges Stipendium in Höhe von ca. 1,47 Mio. USD für die Entwicklung eines Bio-Künstlichen zu erhalten Bauchspeicheldrüse, die Typ-1-Diabetes behandeln würde.^[20][24] Die Stammzellentechnologie von Kadimastem nutzt die Differenzierung menschlicher embryonaler Stammzellen, um endokrine Pankreaszellen zu erhalten. Dazu gehören insulinproduzierende Beta-Zellen sowie Alpha-Zellen, die Glucagon produzieren. Beide Zellen sind in inselartigen Clustern angeordnet und ahmen die Struktur der Bauchspeicheldrüse nach.^[25] Ziel der Partnerschaft ist es, beide Technologien in einem bio-künstlichen Pankreas-Gerät zu kombinieren, das Insulin als Reaktion auf den Blutzuckerspiegel freisetzt, um es in klinische Testphasen zu bringen.^[20]

Das in San Diego, Kalifornien, ansässige Biotech-Unternehmen ViaCyte hat außerdem ein Produkt entwickelt, mit dem eine Lösung für Typ-1-Diabetes bereitgestellt werden soll, bei der ein Einkapselungsgerät aus einer semipermeablen Membran zum Schutz vor Immunreaktionen verwendet wird. Das Gerät enthält Pankreas-Vorläuferzellen, die von embryonalen Stammzellen unterschieden wurden.^[26][27] Nach einer ambulanten chirurgischen Implantation reifen die Zellen zu endokrinen Zellen, die sich in inselartigen Clustern anordnen und die Funktion der Bauchspeicheldrüse nachahmen, wodurch Insulin und Glucagon produziert werden.^[28][29] Die Technologie wurde von vorklinischen Studien bis zur FDA-Zulassung für klinische Studien der Phase 1 im Jahr 2014 weiterentwickelt und präsentierte zweijährige Daten aus der Studie im Juni 2018.^[26][27] Sie berichteten, dass ihr Produkt namens PEC-Encap bisher bei Patienten mit einer Dosis unter dem therapeutischen Niveau sicher und gut verträglich war. Die eingekapselten Zellen konnten nach der Implantation überleben und reifen, und die Abstoßung des Immunsystems war aufgrund der Schutzmembran verringert. In der zweiten Phase der Studie wird die Wirksamkeit des Produkts bewertet.^[26] ViaCyte hat auch finanzielle Unterstützung von JDRF für dieses Projekt erhalten.^[29]

Initiativen rund um den Globus[edit]

In den USA startete JDRF (ehemals Juvenile Diabetes Research Foundation) 2006 eine mehrjährige Initiative, um die Entwicklung, behördliche Zulassung und Akzeptanz der kontinuierlichen Glukoseüberwachung und der künstlichen Bauchspeicheldrüsentechnologie zu beschleunigen.^[30][31]

Die Bemühungen an der Basis, ein vollautomatisches künstliches Pankreas-System zu schaffen und zu vermarkten, sind auch direkt von Patientenvertretern und der Diabetes-Community unternommen worden.^[32]Bigfoot Biomedical, ein Unternehmen, das von Eltern von Kindern mit T1D gegründet wurde, hat Algorithmen entwickelt und entwickelt ein Gerät mit geschlossenem Regelkreis, das den Blutzucker überwacht und Insulin angemessen bereitstellt.^[33]

Verweise[edit]