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PDIA3
Kennungen
Aliase PDIA3Protein-Disulfid-Isomerase-Familie A, Mitglied 3, ER60, ERp57, ERp60, ERp61, GRP57, GRP58, HEL-S-269, HEL-S-93n, HsT17083, P58, PI-PLC, Protein-Disulfid-Isomerase-Familie A, Mitglied 3
Externe IDs OMIM: 602046 MGI: 95834 HomoloGene: 68454 GeneCards: PDIA3
Orthologen
Spezies Mensch Maus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)
RefSeq (Protein)
Standort (UCSC) Chr 15: 43,75 – 43,77 Mb Chr 2: 121,41 – 121,44 Mb
PubMed-Suche [3] [4]
Wikidata

Proteindisulfid-Isomerase A3 ((PDIA3), auch bekannt als Glucose-reguliertes Protein, 58 kD ((GRP58) ist ein Isomeraseenzym.[5][6][7] Dieses Protein lokalisiert sich im endoplasmatischen Retikulum (ER) und interagiert mit den Lektin-Chaperonen Calreticulin und Calnexin (CNX), um die Faltung neu synthetisierter Glykoproteine ​​zu modulieren. Es wird angenommen, dass Komplexe von Lektinen und diesem Protein die Proteinfaltung vermitteln, indem sie die Bildung von Disulfidbindungen in ihren Glykoproteinsubstraten fördern.[8]

Struktur[edit]

Das PDIA3-Protein besteht aus vier Thioredoxin-ähnlichen Domänen: a, b, b ‘und a’. Die a- und a’-Domänen haben Motive des aktiven Zentrums von Cys-Gly-His-Cys (C57-G58-H59-C60 und C406-G407-H408-C409) und sind katalytisch aktiv.[9][10] Die bb’-Domänen enthalten eine CNX-Bindungsstelle, die aus positiv geladenen, hochkonservierten Resten (K214, K274 und R282) besteht, die mit den negativ geladenen Resten der CNX P-Domäne interagieren. Die b’-Domäne umfasst den größten Teil der Bindungsstelle, aber die β4-β5-Schleife der b-Domäne bietet zusätzlichen Kontakt (K214), um die Wechselwirkung zu verstärken.[10] Eine vorübergehende Disulfidbindung bildet sich zwischen dem N-terminalen Cystein im katalytischen Motiv und einem Substrat. In einem als “Fluchtweg” bezeichneten Schritt wird die Bindung jedoch unterbrochen, wenn das C-terminale Cystein das N-terminale Cystein angreift, um das Substrat freizusetzen.[9]

Funktion[edit]

Das PDIA3-Protein ist eine Thioloxidoreduktase mit Proteindisulfidisomeraseaktivität.[7][9] PDIA3 ist auch Teil des Klasse-I-Peptidbeladungskomplexes des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC), der für die Bildung der endgültigen Antigenkonformation und den Export vom endoplasmatischen Retikulum zur Zelloberfläche wesentlich ist.[9][11] Dieses Protein des endoplasmatischen Retikulums interagiert mit Lectin-Chaperonen wie Calreticulin und CNX, um die Faltung neu synthetisierter Proteine ​​zu modulieren. Es wird angenommen, dass PDIA3 eine Rolle bei der Proteinfaltung spielt, indem es die Bildung von Disulfidbindungen fördert, und dass CNX die Positionierung von Substraten neben den katalytischen Cysteinen erleichtert.[8][9] Diese Funktion ermöglicht es, als Redoxsensor zu dienen, indem mTORC1 aktiviert wird, das dann die mTOR-Komplexanordnung vermittelt, um Zellen an oxidative Schäden anzupassen. Somit reguliert PDIA3 das Zellwachstum und den Tod gemäß den Sauerstoffkonzentrationen, beispielsweise in der hypoxischen Mikroumgebung von Knochen. Zusätzlich aktiviert PDIA3 die Zellverankerung in Knochen durch Assoziation mit Zellteilungs- und Zytoskelettproteinen wie Beta-Actin und Vimentin, um einen Komplex zu bilden, der die TUBB3-Faltung und die ordnungsgemäße Anlagerung der Mikrotubuli an das Kinetochor steuert. PDIA3 spielt auch eine Rolle bei der Zytokin-abhängigen Signalübertragung, einschließlich der STAT3-Signalübertragung.[12]

Klinische Bedeutung[edit]

Es wurde gezeigt, dass die Herunterregulierung der ERp57-Expression mit einer schlechten Prognose bei Gebärmutterhalskrebs im Frühstadium korreliert.[13] Es wurde auch gezeigt, dass ERp57 / PDIA3 spezifische DNA-Fragmente in einer Melanomzelllinie bindet.[14] PDIA3 ist auch an der Knochenmetastasierung beteiligt, die die häufigste Ursache für Fernrückfälle bei Brustkrebs ist.[12] Zusätzlich zu Krebs ist die Überexpression von PDIA3 mit einer Nierenfibrose verbunden, die durch eine übermäßige Synthese und Sekretion von ECM gekennzeichnet ist, was zu ER-Stress führt.[15]

Interaktionen[edit]

Es wurde gezeigt, dass PDIA3 interagiert mit:

Siehe auch[edit]

Verweise[edit]

  1. ^ ein b c GRCh38: Ensembl-Version 89: ENSG00000167004 – Ensembl, Mai 2017
  2. ^ ein b c GRCm38: Ensembl-Version 89: ENSMUSG00000027248 – Ensembl, Mai 2017
  3. ^ “Human PubMed Referenz:”. Nationales Zentrum für biotechnologische Informationen, US National Library of Medicine.
  4. ^ “Maus PubMed Referenz:”. Nationales Zentrum für biotechnologische Informationen, US National Library of Medicine.
  5. ^ Bourdi M, Demady D, Martin JL, Jabbour SK, Martin BM, George JW, Pohl LR (November 1995). “cDNA-Klonierung und Baculovirus-Expression des endoplasmatischen Retikulums P58 der menschlichen Leber: Charakterisierung als Protein-Disulfid-Isomerase-Isoform, jedoch nicht als Protease oder Carnitin-Acyltransferase”. Archiv für Biochemie und Biophysik. 323 (2): 397–403. doi:10.1006 / abbi.1995.0060. PMID 7487104.
  6. ^ Hirano N., Shibasaki F., Sakai R., Tanaka T., Nishida J., Yazaki Y., Takenawa T., Hirai H. (November 1995). “Molekulare Klonierung des humanen Glucose-regulierten Proteins ERp57 / GRP58, einer Thiol-abhängigen Reduktase. Identifizierung seiner sekretorischen Form und induzierbare Expression durch die onkogene Transformation”. Europäisches Journal für Biochemie / FEBS. 234 (1): 336–42. doi:10.1111 / j.1432-1033.1995.336_c.x. PMID 8529662.
  7. ^ ein b Koivunen P., Helaakoski T., Annunen P., Veijola J., Räisänen S., Pihlajaniemi T., Kivirikko KI (Juni 1996). ERp60 ersetzt nicht die Proteindisulfidisomerase als Beta-Untereinheit der Prolyl-4-hydroxylase.. The Biochemical Journal. 316. 316 (2): 599–605. doi:10.1042 / bj3160599. PMC 1217390. PMID 8687406.
  8. ^ ein b Entrez-Gen: PDIA3-Proteindisulfidisomerase-Familie A, Mitglied 3.
  9. ^ ein b c d e f Dong G., Wearsch PA, Peaper DR, Cresswell P., Reinisch KM (Januar 2009). “Einblicke in die MHC-Klasse-I-Peptidbeladung aus der Struktur des Tapasin-ERp57-Thioloxidoreduktase-Heterodimers”. Immunität. 30 (1): 21–32. doi:10.1016 / j.immuni.2008.10.018. PMC 2650231. PMID 19119025.
  10. ^ ein b c d Kozlov G., Maattanen P., Schrag J. D., Pollock S., Cygler M., Nagar B., Thomas DY, Gehring K. (August 2006). “Kristallstruktur der bb’-Domänen der Proteindisulfidisomerase ERp57”. Struktur. 14 (8): 1331–9. doi:10.1016 / j.str.2006.06.019. PMID 16905107.
  11. ^ Garbi N., Tanaka S., Momburg F., Hämmerling GJ (Januar 2006). “Beeinträchtigte Assemblierung des Peptid-Beladungskomplexes des Haupthistokompatibilitätskomplexes der Klasse I in Mäusen, denen die Oxidoreduktase ERp57 fehlt”. Naturimmunologie. 7 (1): 93–102. doi:10.1038 / ni1288. PMID 16311600.
  12. ^ ein b Santana-Codina N., Carretero R., Sanz-Pamplona R., Cabrera T., Guney E., Oliva B., Clezardin P., Olarte OE, Loza-Alvarez P., Méndez-Lucas A., Perales J. C., Sierra A. (August 2013). “Ein in Transkriptom-Proteom integriertes Netzwerk identifiziert die Thioloxidoreduktase des endoplasmatischen Retikulums (ERp57) als Drehscheibe, die die Knochenmetastasierung vermittelt.”. Molekulare und zelluläre Proteomik. 12 (8): 2111–25. doi:10.1074 / mcp.M112.022772. PMC 3734573. PMID 23625662.
  13. ^ Chung H, Cho H, Perry C, Lied J, Ylaya K, Lee H, Kim JH (November 2013). “Eine Herunterregulierung der ERp57-Expression ist mit einer schlechten Prognose bei Gebärmutterhalskrebs im Frühstadium verbunden.”. Biomarker. 18 (7): 573–9. doi:10.3109 / 1354750X.2013.827742. PMID 23957851.
  14. ^ Aureli C., Gaucci E., Arcangeli V., Grillo C., Eufemi M., Chichiarelli S. (Juli 2013). “ERp57 / PDIA3 bindet spezifische DNA-Fragmente in einer Melanomzelllinie”. Gen. 524 (2): 390–5. doi:10.1016 / j.gene.2013.04.004. PMID 23587917.
  15. ^ Dihazi H., Dihazi GH, Bibi A., Eltoweissy M., Mueller CA, Asif AR, Rubel D., Vasko R., Mueller GA (August 2013). “Die Sekretion von ERP57 ist wichtig für die Akkumulation der extrazellulären Matrix und das Fortschreiten der Nierenfibrose und ist ein frühes Anzeichen für den Ausbruch einer Krankheit.”. Journal of Cell Science. 126 (Pt 16): 3649–63. doi:10.1242 / jcs.125088. PMID 23781031.
  16. ^ ein b c d Leach MR, Cohen-Doyle MF, Thomas DY, Williams DB (August 2002). Lokalisierung der Lektin-, ERp57-Bindungs- und Polypeptidbindungsstellen von Calnexin und Calreticulin. Das Journal of Biological Chemistry. 277 (33): 29686–97. doi:10.1074 / jbc.M202405200. PMID 12052826.
  17. ^ Alanen HI, Williamson RA, Howard MJ, Hatahet FS, Salo KE, Kauppila A, Kellokumpu S., Ruddock LW (November 2006). “ERp27, ein neues nicht-katalytisches Mitglied der Familie der Disulfid-Isomerase aus dem endoplasmatischen Retikulum, interagiert mit ERp57.”. Das Journal of Biological Chemistry. 281 (44): 33727–38. doi:10.1074 / jbc.M604314200. PMID 16940051.

Externe Links[edit]