Synaptische Plastizität – Wikipedia

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Fähigkeit einer Synapse, sich im Laufe der Zeit entsprechend ihrer Aktivität zu stärken oder zu schwächen

In den Neurowissenschaften, synaptische Plastizität ist die Fähigkeit von Synapsen, sich im Laufe der Zeit als Reaktion auf eine Zunahme oder Abnahme ihrer Aktivität zu stärken oder zu schwächen.[1] Da postuliert wird, dass Erinnerungen durch stark miteinander verbundene neuronale Schaltkreise im Gehirn repräsentiert werden, ist die synaptische Plastizität eine der wichtigen neurochemischen Grundlagen von Lernen und Gedächtnis (siehe hebbianische Theorie).

Plastische Veränderungen resultieren oft aus der Veränderung der Anzahl der Neurotransmitter-Rezeptoren, die sich an einer Synapse befinden.[2] Es gibt mehrere zugrunde liegende Mechanismen, die zusammenarbeiten, um synaptische Plastizität zu erreichen, einschließlich Änderungen in der Menge an Neurotransmittern, die in eine Synapse freigesetzt werden, und Änderungen, wie effektiv Zellen auf diese Neurotransmitter reagieren.[3] Es wurde festgestellt, dass die synaptische Plastizität sowohl in exzitatorischen als auch in inhibitorischen Synapsen von der postsynaptischen Calciumfreisetzung abhängt.[2]

Historische Entdeckungen[edit]

1973 beschrieben Terje Lømo und Tim Bliss erstmals in einer Veröffentlichung in der Zeitschrift für Physiologie. Das beschriebene Experiment wurde an der Synapse zwischen dem Perforationspfad und dem Gyrus dentatus im Hippocampi von narkotisierten Kaninchen durchgeführt. Sie konnten zeigen, dass ein tetanischer (100 Hz) Stimulus auf Fasern des perforierten Pfades zu einer dramatischen und lang anhaltenden Verstärkung der postsynaptischen Reaktion von Zellen führte, mit denen diese Fasern im Gyrus dentatus synapsen. Im selben Jahr veröffentlichte das Paar sehr ähnliche Daten, die von wachen Kaninchen aufgezeichnet wurden. Diese Entdeckung war aufgrund der vorgeschlagenen Rolle des Hippocampus bei bestimmten Gedächtnisformen von besonderem Interesse.

Biochemische Mechanismen[edit]

Zwei molekulare Mechanismen für die synaptische Plastizität betreffen die NMDA- und AMPA-Glutamatrezeptoren. Die Öffnung von NMDA-Kanälen (die sich auf den Grad der zellulären Depolarisation bezieht) führt zu einem Anstieg des postsynaptischen Ca2+ Konzentration und dies wurde mit der Langzeitpotenzierung, LTP (sowie mit der Proteinkinase-Aktivierung) in Verbindung gebracht; Eine starke Depolarisation der postsynaptischen Zelle verdrängt die Magnesiumionen, die NMDA-Ionenkanäle blockieren, vollständig und lässt Kalziumionen in eine Zelle eintreten – wahrscheinlich verursacht LTP, während eine schwächere Depolarisation das Mg . nur teilweise verdrängt2+ Ionen, was zu weniger Ca . führt2+ Eintritt in das postsynaptische Neuron und niedrigeres intrazelluläres Ca2+ Konzentrationen (die Proteinphosphatasen aktivieren und eine Langzeitdepression, LTD) induzieren.[4]

Diese aktivierten Proteinkinasen dienen dazu, postsynaptische exzitatorische Rezeptoren (zB AMPA-Rezeptoren) zu phosphorylieren, die Kationenleitung zu verbessern und dadurch die Synapse zu potenzieren. Außerdem rekrutieren diese Signale zusätzliche Rezeptoren in die postsynaptische Membran, wodurch die Produktion eines modifizierten Rezeptortyps stimuliert wird, wodurch ein Calciumeinstrom erleichtert wird. Dies wiederum erhöht die postsynaptische Erregung durch einen gegebenen präsynaptischen Reiz. Dieser Prozess kann durch die Aktivität von Proteinphosphatasen umgekehrt werden, die diese Kationenkanäle dephosphorylieren.[5]

Der zweite Mechanismus hängt von einer Second-Messenger-Kaskade ab, die die Gentranskription und Veränderungen der Konzentrationen von Schlüsselproteinen an den Knaufsynapsen wie CaMKII und PKAII reguliert. Die Aktivierung des Second-Messenger-Signalwegs führt zu erhöhten CaMKII- und PKAII-Spiegeln in der dendritischen Wirbelsäule. Diese Proteinkinasen wurden mit dem Wachstum des Volumens der dendritischen Wirbelsäule und LTP-Prozessen wie der Zugabe von AMPA-Rezeptoren zur Plasmamembran und der Phosphorylierung von Ionenkanälen für eine verbesserte Permeabilität in Verbindung gebracht.[6] Die Lokalisierung oder Kompartimentierung von aktivierten Proteinen erfolgt in Gegenwart ihres gegebenen Stimulus, der lokale Effekte in der dendritischen Wirbelsäule erzeugt. Der Calciumeinstrom von NMDA-Rezeptoren ist für die Aktivierung von CaMKII notwendig. Diese Aktivierung wird bei fokaler Stimulation an Stacheln lokalisiert und wird inaktiviert, bevor sie sich auf benachbarte Stacheln oder den Schaft ausbreitet, was auf einen wichtigen Mechanismus der LTP insofern hinweist, als bestimmte Veränderungen der Proteinaktivierung lokalisiert oder unterteilt werden können, um die Reaktionsfähigkeit einzelner dendritischer Stacheln zu erhöhen. Einzelne dendritische Dornen sind in der Lage, einzigartige Reaktionen auf präsynaptische Zellen auszubilden.[7] Dieser zweite Mechanismus kann durch Proteinphosphorylierung ausgelöst werden, dauert aber länger und hält länger an, wodurch der Mechanismus für eine dauerhafte Gedächtnisspeicherung bereitgestellt wird. Die Dauer des LTP kann durch den Abbau dieser zweiten Botenstoffe reguliert werden. Phosphodiesterase zum Beispiel baut den sekundären Botenstoff cAMP ab, der mit einer erhöhten AMPA-Rezeptorsynthese im postsynaptischen Neuron in Verbindung gebracht wird[citation needed].

Lang anhaltende Veränderungen in der Wirksamkeit synaptischer Verbindungen (Langzeitpotenzierung oder LTP) zwischen zwei Neuronen können das Herstellen und Unterbrechen von synaptischen Kontakten beinhalten. Gene wie Activin ß-A, das eine Untereinheit von Activin A kodiert, werden während der LTP im Frühstadium hochreguliert. Das Aktivinmolekül moduliert die Aktindynamik in dendritischen Dornen durch den MAP-Kinase-Weg. Durch die Veränderung der F-Aktin-Zytoskelettstruktur der dendritischen Dornen werden die Dornenhälse verlängert, was zu einer erhöhten elektrischen Isolation führt.[8] Das Endergebnis ist die langfristige Aufrechterhaltung von LTP.[9]

Die Anzahl der Ionenkanäle auf der postsynaptischen Membran beeinflusst die Stärke der Synapse.[10] Die Forschung legt nahe, dass sich die Dichte der Rezeptoren auf postsynaptischen Membranen ändert, was die Erregbarkeit des Neurons als Reaktion auf Reize beeinflusst. In einem dynamischen Prozess, der im Gleichgewicht gehalten wird, werden N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDA-Rezeptor) und AMPA-Rezeptoren durch Exozytose an die Membran angelagert und durch Endozytose entfernt.[11][12][13] Diese Prozesse und damit auch die Zahl der Rezeptoren auf der Membran können durch synaptische Aktivität verändert werden.[11][13] Experimente haben gezeigt, dass AMPA-Rezeptoren durch vesikuläre Membranfusion mit der postsynaptischen Membran über die Proteinkinase CaMKII, die durch den Einstrom von Kalzium durch NMDA-Rezeptoren aktiviert wird, an die Synapse geliefert werden. CaMKII verbessert auch die AMPA-Ionenleitfähigkeit durch Phosphorylierung.[14]

Bei hochfrequenter NMDA-Rezeptoraktivierung kommt es zu einer erhöhten Expression eines Proteins PSD-95, das die synaptische Kapazität für AMPA-Rezeptoren erhöht.[15] Dies führt zu einem langfristigen Anstieg der AMPA-Rezeptoren und damit der synaptischen Stärke und Plastizität.

Wird die Stärke einer Synapse nur durch Stimulation verstärkt oder durch ihr Fehlen geschwächt, entsteht eine positive Rückkopplungsschleife, die dazu führt, dass manche Zellen nie und manche zu viel feuern. Aber es gibt auch zwei regulatorische Formen der Plastizität, die als Skalierung und Metaplastizität bezeichnet werden, um negatives Feedback zu geben.[13] Synaptische Skalierung ist ein primärer Mechanismus, durch den ein Neuron in der Lage ist, die Feuerrate nach oben oder unten zu stabilisieren.[16]

Die synaptische Skalierung dient dazu, die Stärke der Synapsen relativ zueinander zu erhalten, indem die Amplituden kleiner exzitatorischer postsynaptischer Potentiale als Reaktion auf eine kontinuierliche Erregung verringert und nach längerer Blockierung oder Hemmung erhöht wird.[13] Dieser Effekt tritt allmählich über Stunden oder Tage auf, indem die Anzahl der NMDA-Rezeptoren an der Synapse verändert wird (Pérez-Otaño und Ehlers, 2005). Metaplastizität variiert den Schwellenwert, bei dem Plastizität auftritt, was integrierte Reaktionen auf synaptische Aktivität über die Zeit hinweg ermöglicht und gesättigte Zustände von LTP und LTD verhindert. Da LTP und LTD (Langzeitdepression) auf den Einstrom von Ca . angewiesen sind2+ über NMDA-Kanäle kann die Metaplastizität auf Veränderungen der NMDA-Rezeptoren, veränderte Calciumpufferung, veränderte Zustände von Kinasen oder Phosphatasen und ein Priming der Proteinsynthesemaschinerie zurückzuführen sein.[17] Die synaptische Skalierung ist ein primärer Mechanismus, durch den ein Neuron auf seine unterschiedlichen Eingaben selektiv ist.[18]

Die von LTP/LTD beeinflussten und durch Skalierung und Metaplastizität modifizierten neuronalen Schaltkreise führen in hebbianischer Weise zu einer Entwicklung und Regulation von reverberativen neuronalen Schaltkreisen, die sich als Gedächtnis manifestieren, während die Veränderungen der neuronalen Schaltkreise, die auf der Ebene der Synapse beginnen, eine wesentlicher Bestandteil der Lernfähigkeit eines Organismus.[19]

Es gibt auch ein spezifisches Element biochemischer Wechselwirkungen, um synaptische Plastizität zu erzeugen, nämlich die Bedeutung des Ortes. Prozesse finden an Mikrodomänen statt – wie die Exozytose von AMPA-Rezeptoren wird durch das t-SNARE STX4 räumlich reguliert.[20] Die Spezifität ist auch ein wichtiger Aspekt der CAMKII-Signalgebung, die Nanodomänen-Calcium umfasst.[7]

Der räumliche Gradient der PKA zwischen dendritischen Dornen und Schäften ist auch wichtig für die Stärke und Regulation der synaptischen Plastizität.[6] Es ist wichtig, sich daran zu erinnern, dass die biochemischen Mechanismen, die die synaptische Plastizität verändern, auf der Ebene einzelner Synapsen eines Neurons ablaufen. Da die biochemischen Mechanismen auf diese „Mikrodomänen“ beschränkt sind, beeinflusst die resultierende synaptische Plastizität nur die spezifische Synapse, an der sie stattgefunden hat.

Theoretische Mechanismen[edit]

Ein bidirektionales Modell der synaptischen Plastizität, das sowohl LTP als auch LTD beschreibt, hat sich für eine Reihe verschiedener Lernmechanismen in der Computational Neuroscience, in neuronalen Netzwerken und in der Biophysik als notwendig erwiesen. Drei Haupthypothesen für die molekulare Natur dieser Plastizität wurden gut untersucht, und keine muss der ausschließliche Mechanismus sein:

  1. Änderung der Wahrscheinlichkeit der Glutamatfreisetzung.
  2. Einsetzen oder Entfernen von postsynaptischen AMPA-Rezeptoren.
  3. Phosphorylierung und Dephosphorylierung induzieren eine Änderung der AMPA-Rezeptor-Leitfähigkeit.

Von diesen wurde kürzlich mathematisch untersucht, ob die beiden letztgenannten Hypothesen eine identische kalziumabhängige Dynamik aufweisen, was starke theoretische Beweise für ein kalziumbasiertes Plastizitätsmodell liefert, das in einem linearen Modell, bei dem die Gesamtzahl der Rezeptoren konserviert ist, wie folgt aussieht

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