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コロナウイルスに対して新規ワクチンが使用されています。このビデオは、mRNAワクチンを使用したワクチン接種がどのように機能するかを示しています。 [初め]

a RNAワクチン また mRNAワクチン （また時代遅れです RNSワクチン ）リボ核酸（主にメッセンジャーRNA、ドイツのボテン-RNS）またはmodRNAに対する活性成分としての作用機構のワクチンです [2] にもとづいて。 RNAワクチンは、免疫応答を引き起こすRNAからタンパク質が作られているため、遺伝的ワクチンの1つです。 RNAワクチンは、ワクチン接種後、RNAテンプレートに従ってワクチン接種体の体の翻訳を使用して抗原が形成されるため、すべてのタンパク質ベースの抗原に対して開発できます。タンパク質は、たとえば、ウイルス、細菌または腫瘍（腫瘍抗原）に由来することができます。

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脂質ナノ粒子中のRNAのパッケージにより、ワクチン接種を受けた人の細胞に容易に含めることができます。 [3] [4] これが患者の細胞の細胞液に到達した後、翻訳を開始し、それが目的のタンパク質を作成し、それからそれに対して向けられた免疫応答を作成します。ただし、ワクチン自体のRNAは適応免疫応答を生成せず、短時間後に細胞内で分解されます。

2020年12月2日、mRNAワクチンは、Covid 19パンデミック中に州の規制当局によって最初に承認されました。 トジナメラン （ブランド名 comirnaty ）。 [5] [6] 他の国では承認が続きました（承認されたワクチンを参照）。

RNAワクチンの有効性とセキュリティは、2002年以来、Covid-19以外の他のアプリケーション分野（さまざまな種類の癌および感染症）よりも、ヒトの臨床研究で調査されています。多数の前臨床データが利用可能です。 [7] [8] [9] [十] [11] [6]

話

予備作業

mRNAは、1961年にシドニーブレンナー、フランソワジェイコブ、マシューメセルソンによって、タンパク質の生合成のための情報キャリアとして最初に記述されました。 [12番目] [13] 1971年、チャールズダニエルレーン等。カエルヒーターで、網状赤血球からウサギから調製された成功したRNA。 [14] 実験は、mRNAカエル加熱細胞からの翻訳機が他の種とはまったく異なる細胞型を受け入れることを示しました。 [14] 1978年、Giorgos dimitriadisは、mRNAが細胞のリポソームに吸収できることを示しました。 [15] [13] 同じ年に、マーク・オストロと他の同僚はmRNAをヒト細胞に輸送することができました。 [16] カチオン性脂質をトランスフェクション試薬として使用した細胞のmRNAの最初の融合は、1989年にカリフォルニアのサルク生物学研究所のロバートW.マローンと、フィリップフェルグナーを含む一部の同僚によって記述されました。 [17] [18] 1年後、J。ウルフ、フィリップフェルグナー、同僚が考慮されました 試験管内で トランスフェクション試薬を使用せずに細胞で生成されたRNA。 [19] [18] 最初のRNAベースの医学はパティシランで、2018年にヨーロッパのEMAと米国のFDAによって承認されました。 [20]

mRNAワクチン

動物のmRNAワクチン検査

1993年と1994年にRNAは、FrédéricMartinon、Pierre Meulien、および同僚によって最初に使用されました [21] [18] そして、少し後にX. Zhou、PeterLiljeström、およびマウスでのワクチン接種の同僚によって説明されました。 [22] [18] Martinonは、RNAワクチンによるワクチン接種が細胞免疫応答を誘発することを示すことができました。 [18] 1995年、ロバート・コリーと同僚は、RNAワクチンとのワクチン接種後、体液性免疫応答も引き起こされたと述べました。 [23] [18] 次の年に、さまざまな形態の適用が調べられ、RNAは筋肉内、皮下、皮下画家、甲状腺内注射（部分的にはプロタミントランスフェクションまたは脂肪症を伴う）、ならびに遺伝的大砲または微小穴の配置によって生物に導入されました。 [24] また、RNAワクチンは、感染剤に対するワクチンとして、がんワクチンとして、およびいくつかのアレルギーでの低感覚についても検査されました。 [24]

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人間のmRNAワクチン

RNAワクチンは、2002年から2003年までのヒトの臨床研究で最初にテストされました。 [25] [18] 2005年、カタリンカリコとドリューワイスマンは、自然免疫応答なしでヌクレオシド修飾RNAの使用を発表しました（より正確には：Toll様受容体3、7、8およびMDA-5、NLRP3、RIG-IおよびNOD2） [24] RNA自体によって過度に活性化されます。 [26] 次の年に、RNAワクチンを検査し、次の年に癌ワクチンとして説明しました。 [7] [27] 2017年、世界保健機関は、RNAワクチンを新しいクラスの有効成分として吸収することを決定しました。 [28] この技術は、mRNAベースのCOVID 19ワクチンの開発の基礎を形成しました。

Covid-19のパンデミックは、RNAワクチンのブレークスルーにつながりました。それにより、Biontech（上級科学者のウールシャヒンとÖzlemTüreciがコンサルタントとしてKatalinKarikóとともに）とモダンと緊急時の米国での主要な科学者Derrick RossiとTal Zaksと） Curevacでの仕事（Steve PascoloとIngmar Hoerrが上級科学者として）も早期に開始されましたが、ワクチンは競争に比べて遅すぎて効果が低かったです。関係するすべての企業にとって、最初は他の目標、主に癌療法の開発を行った準備作業がありました。 2020年、BionTech/ファイザーのタンジナメランは、市場の成熟に達し、人々に予防接種することを承認された世界初のRNAワクチンになりました。 [29] [30] [6] その後、モダニャのmRNA-1273が続きます。

カタリン・カリコ、ドリュー・ワイスマン、フィリップ・フェルグナー、ウール・チャヒン、ÖzlemTüreci、Derrick Rossiは、2022年のブレークスルー賞と2022年のラスカー臨床研究賞のために2022年に2022年にプリンセスフォンアストゥリア賞、カリコとワイスマンを受賞しました。また、2021年、BiontechチームのKatalinKarikó、ÖzlemTüreci、UğurChahinは、Paul-EhrlichとLudwig-Darmstaedter賞を受賞し、（Christoph Huberと）ドイツの将来の賞を受賞しました。

アクションモード

エンドサイトーシスから抗原提示への変換

ウイルス感染症に対する免疫のためにRNAワクチンを使用する場合（生殖病原体やその断片ではなくなったデスポスポーサルとは異なります）、補助物質（トランスフェクション試薬）を伴う抗原のmRNAのみが生物に持ち込まれます。 mRNAトランスフェクトされた細胞が、RNAに従って闘うためにウイルスのこの成分を一時的に産生および提示する場合、ワクチン接種を受けた人々の免疫防御は、抗原を具体的に認識し、実際の感染症の場合、天然の病原体からも保護することを学びます。その結果、ホストは免疫になります。

mRNAが大きすぎる（10 4 10まで 6 Da）単純な拡散を通じて細胞膜を通過する。 [最初に30] さらに、陰イオン性二重層を通過できないように負に負荷がかかります。裸のmRNAは、さまざまな核種と自然免疫系の目標でもあります。したがって、mRNAが毒性または望ましくない免疫原性を引き起こすことなく細胞をトランスフェクトでき​​るように、トランスフェクション試薬が必要です。これにはナノ粒子があり、そのほとんどは脂質またはポリマーのいずれかに基づいています。 [最初に30]

細胞内のRNA脂質ナノ粒子は、エンドサイトーシスの経路の1つを介して行われます。エンドサイトーシスでは、エンドソームは細胞表面によって収縮されます。次に、RNA脂質ナノ粒子を含むエンドソームの内部を酸性化します。これにより、トランスフェクション試薬に正の電荷が生成され、それが負に帯電した分子と水を結合します。その結果、エンドソームはおそらく腫れ、場所で一時的に裂けます（プロトンスポンジ仮説）。 [32] RNA脂質ナノ粒子はサイトゾルに放出されます。 [32] タンパク質は、RNAからの翻訳の過程でリボソームに生成され、抗原として機能します。

細胞のサイトゾル中の抗原の製造（印加mRNAのリボソームタンパク質生合成）後、最初にタンパク質を還元する酵素（特にプロテアソーマを介して）による分解があり、次にタンパク質断片（ペプチド）を抗亜鉛飼料を介してエントラズマ類（ペプチド）に輸出します。そこで、ペプチドはMHC複合体に結合し、細胞表面に分泌され、抗原のエピトープを提示します。主な組織適合性複合体MHCに関するプレゼンテーションIは、スパイク糖タンパク質に対して細胞毒性T細胞が形成される細胞免疫応答を作成します。一方、抗原のエピトープのみがMHC IIに提示され、細胞の外側からエンドサイトーシスによって吸収され、プロテアシルによって分解されています。エピトープのMHC-IIプレゼンテーションは、体液性免疫応答を作成します。 [33] 膜タンパク質が抗原として使用される場合、膜タンパク質は細胞表面にも全長にわたって提示されます。つまり、抗体はそれに結合することができます。

mRNAワクチンの構築

細胞内でmRNAが分解されるほど、より頻繁に翻訳できるようになり、このmRNAテンプレートからより多くのタンパク質が作成されます。 mRNAの生物学的半減期は非常に異なる場合があり、mRNAに応じて数分（たとえば多くの調節タンパク質がある場合）と数時間の間にあります。 [34] mRNAの5 ‘末端にあるキャップ構造と5’および3’端の予測不可能な領域（UTR）は、細胞質エキソリボヌクレアスによって分解される前にmRNAの生物学的半減期を増加させ、より多くの抗原を生成します。 [35] さらに、mRNAの構造は、自然免疫系によって認識されないように、異常なヌクレオシドの設置によって修正できます。このようなヌクレオシド修飾mRNA（modRNA）は、たとえばRNAベースのCovid 19ワクチンで使用されます。アジュバンティアを使用して、免疫応答を強化できます。 [36] RNAワクチン（ワクチン）は、カチオン性ナノエマルジョン（滴下直径100ナノメートル未満のエマルジョン）およびMF59またはMF59のようなアジュバンで配合される場合、より効果的です。 Trimix （CD40L、CD70およびCATL​​R-4のmRNA）。

生物学的半減期の限られた拡張、したがって抗原産生の増加は、複製可能なmRNAによるものです（ 自己増加mRNA 、samna）に到達しました。これは、抗原をコードし、さらにRNAレプリカをコードします。このRNAをコピーする酵素の場合。 Samnaは、遺伝子発現の特定の陽性フィードバック調節において積極的な役割を果たす独自の遺伝子発現のセンサーと刺激装置として機能します。 [35] [37] [38] その結果、ワクチン接種に使用されるRNAの量は、同じワクチン接種効果で減少させることができます。 [39] 50 ng RNAがワクチン接種効果に十分であると説明されたためです。 [40] Samnaは抗原のみをコードするmRNAよりも大幅に大きいため、細胞に含めるメカニズムは異なるはずです。 [41]

製造

生産は通常、in vitro転写によって行われます。ヌクレオシド修飾mRNAは、過度のワクチン接種反応を避けるためにしばしば生成されます。 [42] RNAは、RNAの分解を遅くするために、キャップ構造とポリAテールを搭載しています。 [43] さらに、RNAで特定の5 ‘および3’-UTRを使用して、RNAの分解をさらに遅くします。 [44] [45] 生成されたRNAの品質基準には、安定性、完全性、同一性、純度、均一性が含まれます。 [35]

RNAを細胞に入れるために、トランスフェクション試薬を注入します。 [35] エレクトロポー化、 [46] Gene Cannonによって管理され、 [40] またはワクチン接種が行われます ex vivo 養子細胞移動が続きます。 [47] トランスフェクションの結果は塩基性脂質Aリポソームでした [48] （これにより、脂質ナノ粒子、LNPが作成されます）、 [49] [50] 細胞浸透ペプチド、 [51] プロテイン、プロタミン、 [52] 直径約80 nm（AUNP）のカチオン性ポリマーまたは金ナノ粒子を使用しました。 [50] [35] [53]

RNAワクチンmRNA-1273はカチオン性脂質SM-102として使用され、ALC-0315はトジンアメリカに使用されます。 [54] さらに、中性脂質（ ヘルパー脂質 ）リポソーム（トジンアメランなど）を安定化するために使用され、pH値を安定させるために物質を緩衝するために使用されます。 [54] 積極的に帯電したナノ粒子のため、注射後のRNA 無駄に 細胞によって記録され、RNAの減少はトランスフェクション試薬によって減速されます。 [55] 細胞内のRNAは、受容体媒介エンドサイトーシスによるトランスフェクションに含まれています。 [56] [57] 少なくともDNA（同じ方法がRNAとして使用され、同じ細胞のメカニズムに吸収される）の場合、細胞培養の摂取量と細胞培養の摂取量との間には弱い相関があります。 無駄に [58] また、細胞培養における記録とワクチン接種効果の間に相関関係はありません。 [59] これは、ワクチン接種効果を測定することができるため、予防接種効果は前臨床研究の段階か​​ら最も早い時に推定できることを意味します。どちらのワクチンにも霜の保護としてのサンカ糖が含まれています、 [54] 結果として得られる氷の結晶を凍結するときに小さく保ち、したがって、RNAが断片化できる大きな氷の結晶を介したせん断力を避けるため。 RNAワクチンの生産に関する欧州連合の規制要件が2017年に発表されました。 [60]

ワクチン開発のハードル

RNAワクチンの発症の問題は、RNAが自然免疫応答の活性化により過度の免疫応答を引き起こす可能性があることです。 [35] [六十一] 先天性免疫応答は、RNAをTLRのような受容体に結合することにより活性化されます（TLR 7を含む [62] ）、リグIおよびプロテインキナーゼR [63] RNAに対する過度の免疫応答を最小限に抑えるために、mRNAワクチン配列は哺乳類細胞によって産生されたものを模倣する必要があります。 [六十四] さらに、RNAに対する免疫反応は、修飾されたヌクレオシドによって行うことができます（Pseudouridine、 [65] n 1-メチルプセドゥリディン、 [66] 5-メチルシチジン、 [65] 2′-O-メチル化ヌクレオシド） [六十一] [六十七] [68] または、コドンの最適化と特定の翻訳されていない領域の使用（実際のタンパク質をコードしないmRNAの限界領域） [63] [69] 減らすために、これもRNAを遅くします。さらに、壊れた転写産物とRNA干渉は、mRNAの二本鎖断片に対する作用期間を短縮することができ、mRNAの早期減少につながります。 [35] したがって、目的の長さで最もきれいで一本鎖mRNAを得るためには、多段階RNA洗浄が必要です。 [35] [70] [69] セルロースの吸着により、望ましくない二重鎖RNAを比較的安価に除去できます。 [71] たとえば、特定の精製技術は、ほぼタンパク質液体クロマトグラフィー（FPLC）により、翻訳を増加させ、したがって有効性を高めます。 [72] 細胞のエンドソームで記録されているRNAの最大の割合は、おそらくサイトゾルに到着せず、そこで機能することはできませんが、分解されます。したがって、ワクチン接種用量でより少ないRNAを使用する必要があるために、トランスフェクション効率を向上させる必要があります。 [七十三] 細胞外RNAは、凝固剤および透過性促進因子として知られています。内皮細胞の透過性の増加は浮腫を引き起こす可能性があり、血液凝固の刺激は、血栓のリスクを抱きます。 [74]

他のワクチンタイプとの比較

DNAワクチンとは対照的に、RNAワクチンは細胞核で輸送されず、細胞核および転写に輸入に依存していません。 [35] DNAワクチンとは対照的に、ゲノムDNAに挿入するリスクはありません [41] または、遺伝的バウチャーの兆候、この2つの追加の酵素がヒト細胞では発生しないために必要な場合があります。 [75] したがって、遺伝子治療とは対照的に、体細胞のDNAに変化はありません。 [76] mRNAには、比較的短い生物学的半減期があります。 [77] したがって、セル内の永続的な居場所は除外されます [35] 特に、これは細胞毒性T細胞による免疫応答の過程でとにかく破壊されるためです。 DNAと比較して、RNAは遍在する分解酵素（RNAではバラ）に比較的敏感です。 [78] RNAは、プラスミドDNAよりも製造するためによりコストがかかります。 [24] ウイルスベクター、DNA、RNA、およびサブユニットワクチンでは、完全な病原体は生産に使用されません。つまり、感染保護法と生体造り条例によると、ドイツの生産施設には追加の承認は必要ありません。ビトロ内転写によるRNAワクチンの製造も、生細胞を使用せずに実行されます（無細胞産生）。 [72]

攻撃されたものとは対照的に（効果が弱体化されている効果から後退する）、病原体の個々の成分のみが使用されるため、病原体に復帰（背後突然変異）は発生することはありません。 [35] さらに、RNAワクチンは比較的迅速に大量に生成でき、生産は比較的安価であると考えられています。 [79] [80] ウイルスベクターと比較して、RNA（DNAのような）はベクター免疫を生成しません、 [24] RNA脂質ナノ粒子には、ウイルスベクターとその新しいアプリケーションのウイルスベクトルに早期につながるタンパク質はないためです。致命的なワクチン、サブユニティワクチン、ペプチドワクチン、遺伝子ワクチン（DNAワクチン、RNAワクチン、またはベクターワクチン）などの古いワクチンの種類とは対照的に、サイトゾルに抗原が生成され、湿気だけでなく細胞免疫応答も引き起こしました。

他のタイプのワクチンと比較して強いRNAワクチンの副作用は、製造プロセスに起因する汚染物質に基本的に起因し、おそらく完全に防止できないものです。この点で、目標は、ワクチンをより互換性のあるものにするために、それらをさらに減らすことです。 [81]

臨床研究

COVID 19

RNAワクチンではない人を含むすべてのCOVID-19-バクシン候補の表現については、SARS-COV-2ワクチン候補を参照してください。

さまざまなRNAワクチンは、特にCovid 19ワクチンの2019年末以来、コロナウイルスワクチンの開発におけるワクチン候補です。このタイプのロジスティクスは、このタイプの課題と見なされます。このタイプは、-70°C以下の温度で保管および輸送する必要がある場合があります。 [82] [83]

BNT162

2020年4月22日、このようなワクチンの臨床研究がドイツで初めてポール・エールリッヒ研究所とバーデン・ヴュルテンベルク州倫理委員会によって承認されました。これは、ドイツのバイオテクノロジー会社Biontechとその米国のパートナーのファイザーの候補BNT162です。 [84] [85] mRNA形式は、免疫原性が高いウリジン含有mRNA（ウナ）、ヌクレオシド修飾mRNA（modRNA）およびセルフスタミナmRNA（SARNA）です。 [八十六] 脂質はmRNAトランスフェクション試薬として使用されます。これらのLNPは注射後に安定しており、mRNAとともに細胞に入ることができます。 [八十七] それらは、強力な抗体応答と強力なT-Zell応答（CD8、CD4）を作成します。

Phase-I-Studie
2020年4月29日、臨床検査はBionTechでのフェーズI研究から始まりました。最も有望な4人の候補者は、20のワクチンバリアントのうち選択されました。サブ名は、A1、B1、B2、C2を搭載しています。彼らは、参加者を研究するために引き続きテストされるべきです – リスク患者についても。年齢層は18〜55歳、65〜85歳と18〜85歳に計画されていました。フェーズは次のように計画されました。フェーズI：優先ワクチン候補の特定、用量レベル、用量数、および管理計画（最初の15人の参加者は、すべてのワクチン候補のあらゆる用量でセンチネルコホートを含む）;フェーズII：拡張コホートレベル。およびフェーズIII;主要な段階の最終候補/用量。 [88]

BNT162B1
2020年7月、SARS-COV-2レシピドメイン（RBD）の最適化された抗原をコードしたName bnt162B1を使用したヌクレオシド修飾メッセンジャー-RNA（modRNA）の候補の予備臨床データがオンライン印刷サーバーで公開されました。 [89]

BNT162B2

別のバリアントであるBNT162B2は、フェーズIIおよびフェーズIIIの研究を使用したさらなるレビューのために、さらなるレビューのために選択されました。 2020年11月に研究を完了した後、95％の有効性が決定されました。 [90] 12月の初めに、英国の麻薬局MHRAはワクチンの送達を承認しました。 トジナメラン 救急医療のために提案されました（「一時的な緊急承認」）。カナダと米国を含む、他の国でのさらなる緊急または暫定承認が続きました。 EUでは、12月21日に取引名に基づいて条件付き市場の承認がありました comirnaty 。他の多くの国では、ワクチンは登録プロセスにあります（Tozineran：承認を参照）。

mRNA-1273

mRNA-1273は、モダニャの会社からのワクチンです。 2020年7月から米国では、25 µg〜100 µgの30,000人の被験者と投与量を対象としたフェーズ3の研究が実施されました。 [91] 2021年1月にEUで入場が許可されました。 [92]

cvncov

CVNCOVはCurevacワクチン候補であり、2020年12月中旬以降、36,500人以上の被験者を含む第2B/3の試験でテストされています。 [93] [九十四]

協力

イギリスでは、インペリアルカレッジロンドンは2020年6月に脂質の製剤に関する研究で始まりました（ 脂質ナノ粒子 、lnp）of selfstamming rna（sarna）（lnp-ncovsarna）、Covac1という名前で実行されます。 [95] この研究は、とりわけ医学研究評議会と国立健康研究所を支援しています。
2022年、カリフォルニア州の会社のSamnaベースのSARS-COV-2に対するワクチンは、mRNAワクチンのように桁違いの深刻な症状のリスクの減少を3系に示しました。 [96] [97]

ただし、これまでのところ、承認されたSamnaワクチンはありません。 [98]

より多くのワクチン

さらに、がんワクチンとして使用するための臨床研究におけるRNAワクチンは [99] [100] [62] [101] インフルエンザワクチンと同様に [102] 狂犬病ワクチン（CV7201）として検討しました。 [103]

インフルエンザワクチン

mRNAからのインフルエンザワクチンは、たとえば、欧州コミュニティの研究開発情報サービスであるコーディスによる欧州連合にあります。 [104] EU 7か国の11の機関とともに、Univaxプロジェクトによってサポートされています。 [105] 一方では、ワクチン接種を受けた人々の体のインフルエンザウイルスを作るために使用され、子孫が増えなくなりました。一方、免疫系は、インフルエンザウイルスの将来のバリエーションによりよく準備されることです。 [106]

狂犬病ワクチン

狂犬病ワクチン接種の新しい概念の1つは、主要な腱ウイルス抗原であるエンベロープ糖タンパク質（RABV-G）をコーディングする際のmRNAの使用です。脂質中ナノ粒子にカプセル化されたRABV-G-MRNAを用いた前臨床研究では、マウスと非ヒト霊長類の両方で反応が改善されています。結果は現在、人間の臨床研究で追求されています。 [107]

がんワクチン

癌での臨床使用のための安定化されたRNAベースのワクチンの開発は、現在、臨床検査の初期段階にあります。産生のスプラズマドに基づいて、mRNAは組換えRNAポリメラーゼによって転写され、その後、障害から短く、短い転写産物およびヌクレオチドまで、多段階洗浄プロセスでDNAマトリックスから分離されます。現在、人間の非治療可能な癌と闘うためのこれらの新しい有効成分の可能性の証拠はまだ提供されなければなりません。 [108]

感染症に関する前臨床研究

人間のエリア

mRNAは、治療的使用にも考えられます。動物試験の研究では、広範な中和抗HIV抗体の一部をコードするナノーバーカプセッターmRNAの投与が、HIV曝露と比較してヒト化マウスを保護したことが示されました。データは、HIVに対する受動的免疫療法のためにヌクレオシド修飾mRNAの使用が示唆されています。 サイトメガロウィルス （CMV）、 ヒューマーズパピロムウイルス （HPV）などを拡張できます。 [109]

獣医エリア

mRNAワクチンは、動物の感染症を予防するために獣医セクターでも考慮することができます。との予防接種が示される可能性があります 試験管内で マウスの場合に転写されたmRNAはそれに対する保護 Maul-and-claueneesucheウイルス 誘導。のためのセルフスタミングmRNAワクチン rabiesvirus – エンコードされたグリコタンパク質は、マウスの免疫応答を誘導し、犬の狂犬病を防ぐために使用される場合があります。カプサイズ化された修飾mRNAワクチン Hirschzecken-Powassanウイルス （POWV）エンコードされ、PowV族に対してだけでなく、親relativeに対しても体液性免疫応答を誘発しました ランガットウイルス 。 [109]

mRNAワクチンは、EUおよび欧州経済領域の集中手順で欧州委員会によってのみ承認され、欧州医薬品機関EMA（欧州医薬品局）によって調整された現代の生物医学薬です。このような手順の一部として、2つの加盟国が主要な処理を依頼されます。 [110]

薬用分類

このセクションは、欧州連合の状況を表しています。他の地域の状況を説明するのを手伝ってください。

感染症に対するmRNAワクチンは、遺伝子治療薬ではありません。これは、付録I、パートIV、指令2001/83/ECのセクション2.1に従って、医薬品法に基づく欧州連合での承認手順に影響します。 [76]

文学

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ドキュメント

Webリンク

個別に

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