Netrin – Wikipedia

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Klasse von Proteinen, die an der Axonführung beteiligt sind

Netrin 1 Knockout stört die Topographie der Thalamokortikalprojektionen im Gehirn der Maus. Von Powell et al., 2008.[1]
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Netrins sind eine Klasse von Proteinen, die an der Axonführung beteiligt sind. Sie sind nach dem Sanskrit-Wort “netr” benannt, was “jemand, der führt” bedeutet. Netrine sind bei Nematodenwürmern genetisch konserviert.[2]Fruchtfliegen, Frösche, Mäuse und Menschen. Strukturell ähnelt Netrin dem extrazellulären Matrixprotein Laminin.

Netrine sind chemotrop; Ein wachsendes Axon bewegt sich entweder auf eine höhere Netrinkonzentration zu oder von dieser weg. Obwohl der detaillierte Mechanismus der Axonführung nicht vollständig verstanden ist, ist bekannt, dass die Netrinanziehung durch UNC-40 / DCC-Zelloberflächenrezeptoren und die Abstoßung durch UNC-5-Rezeptoren vermittelt wird. Netrine wirken auch als Wachstumsfaktoren und fördern die Zellwachstumsaktivitäten in Zielzellen. Mäuse, denen Netrin fehlt, bilden weder die Hippocampus-Comissure noch den Corpus Callosum.

Ein vorgeschlagenes Modell für die Netrinaktivität in der Wirbelsäule sich entwickelnder menschlicher Embryonen besteht darin, dass Netrine von der Bodenplatte freigesetzt und dann von Rezeptorproteinen aufgenommen werden, die in die Wachstumskegel von Axonen eingebettet sind, die zu Neuronen in der sich entwickelnden Wirbelsäule gehören. Die Körper dieser Neuronen bleiben stationär, während die Axone einem durch Netrine definierten Pfad folgen und sich schließlich durch die Entwicklung von Synapsen mit Neuronen im embryonalen Gehirn verbinden. Untersuchungen belegen, dass neue Axone dazu neigen, zuvor verfolgten Pfaden zu folgen, anstatt sich von Netrinen oder verwandten chemotropen Faktoren leiten zu lassen.[3]

Entdeckung[edit]

Netrin wurde erstmals im Nematoden beschrieben Caenorhabditis elegans 1990 und laut Standard UNC-6 genannt C. elegans Namensprotokoll.[4] Das erste Säugetierhomolog von UNC-6 wurde 1994 entdeckt, wo es als wichtiger Leitfaden für Nagetierkommissuraxone im Rückenmark entdeckt wurde.[2] Bis 2009 wurden fünf Säugetier-Netrine identifiziert. Die Netrine 1, 3 und 4 sind sekretierte Proteine, während G1 und G2 membrangebundene Proteine ​​sind, die an Glycophosphatidylinositol-Schwänze gebunden sind. Alle bisher bei Wirbellosen entdeckten Netrine werden sekretiert.[5]

Übersicht über Netrine[edit]

Die Netrinfamilie besteht hauptsächlich aus sekretierten Proteinen, die als bifunktionelle Signale dienen: Sie ziehen einige Neuronen an und stoßen andere während der Entwicklung des Gehirns ab. In der Mittellinie aller Tiere mit bilateraler Symmetrie ausgedrückt, können sie während der Neurogenese als Signale mit großer oder kurzer Reichweite wirken. Um ihre Funktionen zu erfüllen, interagieren Netrine mit bestimmten Rezeptoren: DCC oder UNC-5, je nachdem, ob sie versuchen, Neuronen anzuziehen bzw. abzustoßen.

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Die Sekundärstruktur von Netrinen, die mehrere Domänen aufweist, die am aminoterminalen Ende mit Laminin homolog sind, weist ein hohes Maß an Konservierung auf. In der C-terminalen Domäne findet sich der größte Teil der Variation zwischen den Spezies und enthält verschiedene Aminosäuren, die die Interaktion mit spezifischen Proteinen in der extrazellulären Matrix oder auf der Zelloberfläche ermöglichen. Die Unterschiede in Bezug auf Struktur und Funktion haben zur Identifizierung verschiedener Arten von Netrinen geführt, einschließlich Netrin-1, Netrin-3 und Netrin-G.[6]

Schlüsselnetrine[edit]

Netrin-1 befindet sich in der Bodenplatte und in den Neuroepithelzellen der ventralen Region des Rückenmarks sowie an anderen Stellen im Nervensystem, einschließlich des somatischen Mesoderms, der Bauchspeicheldrüse und des Herzmuskels.[7] Seine Hauptaufgabe liegt in der axonalen Führung, der neuronalen Migration und der Morphogenese verschiedener Verzweigungsstrukturen. Es wurde beobachtet, dass Mäuse mit Mutationen im Netrin-1-Gen in den Kommissuraxonen des Vorderhirns und des Rückenmarks fehlen.

Netrin-3 unterscheidet sich von anderen Netrinen. Während es während der Entwicklung des peripheren Nervensystems in den motorischen, sensorischen und sympathischen Neuronen exprimiert wird, ist es im Zentralnervensystem sehr begrenzt.[7] Studien mit Netrin-3 haben im Vergleich zu Netrin-1 eine verringerte Fähigkeit zur Bindung an DCC festgestellt. Dies legt nahe, dass es hauptsächlich über andere Rezeptoren wirkt.

Netrine-G werden sekretiert, bleiben jedoch über Glycophosphatidylinositol (GPI) an die extrazelluläre Oberfläche der Zellmembran gebunden. Sie werden vorwiegend im Zentralnervensystem an Stellen wie dem Thalamus und den Mitralzellen des Riechkolbens exprimiert.[7] Sie binden nicht an DCC oder UNC-5 und stattdessen an den Liganden NGL-1, was zu einer intrazellulären Transduktionskaskade führt. Die beiden Versionen Netrin-G1 und Netrin-G2 kommen nur bei Wirbeltieren vor. Es wird angenommen, dass sie sich unabhängig von anderen Netrinen entwickelten, um den Aufbau des Gehirns zu erleichtern.

Netrinrezeptoren[edit]

DCC- und UNC-5-Proteine ​​vermitteln Netrin-1-Reaktionen. Das UNC-5-Protein ist hauptsächlich an der Signalabstoßung beteiligt. DCC, das an der Anziehung beteiligt ist, kann auch als Co-Faktor bei der Abstoßungssignalisierung dienen, wenn es weit von der Netrin-1-Quelle entfernt ist. DCC ist im Zentralnervensystem stark exprimiert und mit der Basallamina von Epithelzellen assoziiert. In Abwesenheit von Netrin-1 ist bekannt, dass diese Rezeptoren Apoptose induzieren.[7]

Axonale Führung[edit]

Wachstumskegel, die sich während der Embryogenese am Ende der sich entwickelnden Axone befinden, sind für die Verlängerung des Axons während der Migration verantwortlich. Die Dehnung erfolgt als Reaktion auf tropische und atropische Faktoren in der Umgebung. Netrine sind ein solcher tropischer Faktor, der von axonalen Zielzellen sekretiert wird und als entscheidendes axonales Leitprotein sowohl bei Wirbeltieren als auch bei Wirbellosen fungiert. Studien an mehreren Organismen, einschließlich Mäusen, Ratten, Küken und Nematoden Caenorhabditis elegans, die Fruchtfliege Drosophila melanogaster und der Zebrafisch Danio rerio haben gezeigt, dass sekretierte Netrine bifunktionell sind, was bedeutet, dass sie entweder als Lockstoffe oder als Abwehrmittel bei der Steuerung der axonalen Ausdehnung wirken können. Darüber hinaus haben viele Studien Netrine sowohl als kurz- als auch als langreichweitige Signale charakterisiert, die in unmittelbarer oder entfernter Umgebung ihrer Quellzelle (der axonalen Zielzelle) wirken.[6]

Attraktion[edit]

Studien zur Entwicklung des Zentralnervensystems (ZNS) in Küken- und Nagetiermodellen haben das Netrin-1-Protein als besonders wichtigen Hinweis auf die axonale Führung von Wirbeltieren identifiziert. Am signifikantesten wurde beobachtet, dass die spezialisierten Zellen der Bodenplatte, die sich an der ventralen Mittellinie des embryonalen Gehirns befinden, Netrin-1 sezernieren, was zu einem Proteingradienten führte. Dieser Gradient konzentriert sich am stärksten auf die ventrale Mittellinie und wird zunehmend diffus, wenn Sie sich nach dorsal bewegen. Zusätzliche Untersuchungen an Mäusen mit Netrinmangel ergaben, dass, wenn Netrin mit dem Rezeptor für deletierten Darmkrebs (DCC) auf dem axonalen Wachstumskegel assoziiert, eine Lockstoffreaktion ausgelöst wird. Dies wurde weiter durch das beobachtete Fehlen einer Entwicklung einer ventralen Kommissur (dh Corpus Callosum) bei Mäusen unterstützt, denen entweder Netrin-1 oder DCC fehlte. Ähnliche Ergebnisse wurden in Experimenten mit dem in gefundenen Netrin-1-Homologen UNC-6 beobachtet C. elegans[8] Die gleiche frühe Expression und Bildung eines Proteinkonzentrationsgradienten, der von der ventralen Mittellinie ausgeht, wird in Epidermiszellen des sich entwickelnden Wurms beobachtet. Es gibt Hinweise darauf, dass dieser Gradient für die Langstreckenfunktion von UNC-6 bei der Steuerung der anfänglichen Umfangsmigration von Axonen zur ventralen Mittellinie wesentlich ist und dass der UNC-40-Rezeptor die attraktive Reaktion vermittelt. Wenn zusätzliche Axone die Mittellinie erreichen, wird die zeitliche und räumliche Expression von UNC-6 zunehmend eingeschränkt, was darauf hinweist, dass UNC-6 nach einer allgemeineren dorsal-ventralen Führung von Axonen weiterhin daran beteiligt ist, Axone an spezifischere Orte zu lenken.[5][9]

Kürzlich haben Wissenschaftler viele der zellulären Mechanismen charakterisiert, durch die die Bindung von Netrin-1 an DCC die axonale Anziehung über mindestens drei unabhängige Signalwege motiviert. In allen drei Wegen wird beobachtet, dass Netrin-1 die Homodimerisierung von DCC verursacht, die die Chemoattraktionskaskade beginnt. Auf dem ersten Weg ist die fokale Adhäsionskinase (FAK) an DCC gebunden und beide gehen bei Netrin-1-Bindung eine Tyrosinphosphorylierung ein, die die Rekrutierung und Phosphorylierung von Src und Fyn induziert, was vermutlich zu einem Anstieg der Second Messenger Rac1 und führt Cdc42 fördert dadurch die Verlängerung des Wachstumskegels. Auf einem zweiten möglichen Weg bindet das Phosphatidylinositol-Transferprotein α (PITP) an phosphoryliertes DCC, das Phospholipase C (PLC) induziert, um das Verhältnis von cAMP zu cGMP zu erhöhen. Dieser Anstieg von cAMP relativ zu cGMP aktiviert Ca vom L-Typ2+ Kanäle sowie transiente Rezeptorpotentialkanäle (TRPCs), die einen Zufluss von extrazellulärem Ca verursachen2+. Es gibt Hinweise darauf, dass dieses erhöhte Calcium für die Aktivierung von Rho-GTPasen, Cdc42 Rac1 und des Kerntranskriptionsfaktors NFAT verantwortlich ist, die alle die Verlängerung des Wachstumskegels initiieren können. Zusätzliche Studien haben auch gezeigt, dass Netrin-induzierte Signale zwischen den nachgeschalteten DCC-Zielen NcK und dem Wiskott-Aldrich-Syndrom-Protein WASP Rac1 und Cdc42 und anschließend das axonale Wachstum auslösen.[10][11][12]

Abstoßung[edit]

Sowohl DCC bei Wirbeltieren als auch UNC-40 in C. elegans Es wurde gezeigt, dass sie eher eine abstoßende als eine attraktive Reaktion auslösen, wenn sie mit dem Netrinrezeptor Unc5 assoziiert sind. In dem oben diskutierten ventralen Mittelliniengradienten wirkt Netrin-1 als Chemorepellant für Axone der Trochlea-Motoneuronen und lenkt so deren Wachstum nach dorsal (von der ventralen Mittellinie weg). Antikörperhemmung von DCC im Embryonalbereich Xenopus Das Rückenmark hemmte in vitro sowohl die Anziehung als auch die Abstoßung. Ebenso wurden mehrere Defekte in beobachtet C. elegans unc-40-Mutanten; Fehler in den Migrationsmustern wurden jedoch stärker durch Mutationen im unc-5-Gen beeinflusst, was darauf hinweist, dass die Bindung des Netrin-1-Homologen UNC-6 an den UNC-5-Rezeptor allein das axonale Wachstum abstoßen kann. Sowohl in Wirbeltier- als auch in Wirbellosensystemen scheint eine kurzreichweitige Chemorepulsion, in der die Konzentration an Netrinen hoch ist, hauptsächlich über den UNC-5-Rezeptor aufzutreten, während abstoßende Fernwirkungseffekte bei diffuseren Konzentrationen eine Koordination zwischen DCC erfordern (UNC-40 in C.elegans) und UNC-5.[5][13]

Es wird derzeit angenommen, dass die Chemorepulsion über große Entfernungen die Initiierung des Arachidonsäurewegs nach Netrin-1-Wechselwirkung mit dem DCC / UNC-5-Komplex beinhaltet. Dieser Weg erhöht die intrazellulären Spiegel von 12-HPETE (12-Hydroperoxy-5, 8, 10, 14-Eicosatetraensäure), was die cGMP-Signalübertragung induziert und anschließend eine Abnahme des cAMP / cGMP-Verhältnisses bewirkt. Die Verringerung dieses Verhältnisses hemmt die Calciumleitfähigkeit durch die Calciumkanäle vom L-Typ (LCC) und führt letztendlich zu einer Abstoßung des Wachstumskegels durch eine mögliche Aktivierung der Ras-Homologen-Genfamilie, Mitglied A (RhoA). Ein ähnlicher RhoA-vermittelter Mechanismus wird für die Chemorepulsion im Nahbereich vorgeschlagen, bei der die Bindung von Netrin-1 an UNC-5-Homodimere allein die Tyrosinphosphorylierung induziert, die FAK und Src erfordert, wodurch RhoA aktiviert wird. Ein zusätzlicher Mechanismus schlägt vor, dass die Bindung der Tyrosinphosphatase Shp2 an den Netrin-1 / UNC-5-Komplex auch eine Chemorepulsion durch RhoA auslösen kann.[14]

Gliale und mesodermale Führung[edit]

Viele Studien haben gezeigt, dass Netrin-1, UNC-40, UNC-6 und UNC-5 an der Migration von Glia während der Embryogenese beteiligt sind.[15][16] Während der Migrationsphase in Drosophila melanogaster, embryonale periphere Glia (ePG) exprimieren UNC-5. In UNC-5-Knockout-Organismen bleibt ePG entweder während der Migration stehen oder kann nicht migrieren.[16] UNC-6 Signalisierung in C. elegans, gekoppelt mit dem UNC-40-Rezeptor auf Neuronen, fördert die Synaptogenese und setzt die Glia-Endfüße um die Synapse zusammen.[17]

Funktionen außerhalb der neuronalen Führung[edit]

Obwohl ursprünglich angenommen wurde, dass es spezifisch an der axonalen Führung im Zentralnervensystem beteiligt ist, haben neue Forschungen Netrin mit der Krebsregulation, der Entwicklung und Bildung von nicht-neuralen Geweben und der Erkennung von Krebs und anderen Krankheiten in Verbindung gebracht.

Entwicklung und Regulation von Gewebe[edit]

Es wurde entdeckt, dass Netrin eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung und reifen Regulation von Gewebe außerhalb des Nervensystems spielt. Einige der betroffenen nicht-neuralen Gewebe umfassen Lungen-, Plazenta-, Gefäß-, Bauchspeicheldrüsen-, Muskel- und Brustdrüsengewebe. Netrin trägt zur Gewebemorphogenese bei, indem es die Entwicklung der Zellmigration und Zelladhäsion in verschiedenen Organen kontrolliert.[18]

Bei der Entwicklung von Brustdrüsen bestehen die wachsenden Spitzen des Duktusnetzwerks aus zwei Schichten, die aus luminalen Epithelzellen und Kappenzellen bestehen. Die Luminalzellen sezernieren Netrin 1, das an den Rezeptor Neogenin (ein Homolog von DCC) auf den Cap-Zellen bindet. Dies ermöglicht eine Adhäsion zwischen den beiden Zellschichten, die für die ordnungsgemäße Morphogenese der terminalen Endknospen (TEBs) in den Brustdrüsen erforderlich ist. Der Verlust des Gens, das entweder für Netrin 1 oder Neogenin kodiert, führt zu einer fehlerhaften Bildung der (TEBs), was darauf hindeutet, dass Netrin 1 nicht als Leitmolekül wie in neuronalen Systemen fungiert, sondern als Adhäsiv im Brustgewebe dient.[18][19]

Während der Morphogenese der embryonalen Lunge exprimieren Epithelzellen Netrin 1 und Netrin 4. Diese Netrine umgeben Endodermknospen in der Basalmembran und verhindern, dass Zellen mit distaler Spitze DCC und UNC5B exprimieren. Dies ermöglicht eine normale Entwicklung der Lunge und verhindert, dass potenziell gefährliche Überverzweigungen und Knospen auftreten.[18]

In der Pankreasentwicklung wird Netrin 1 in epithelialen Duktuszellen exprimiert und lokalisiert sich auf der Basalmembran. Netrin 1 assoziiert mit mehreren Elementen in der extrazellulären Matrix, einschließlich Kollagen IV, Fibronektin und den integralen Proteinen α6β4 und α3β1. Diese Elemente in der extrazellulären Matrix sind für die Adhäsion und Migration von Epithelzellen verantwortlich, was darauf hindeutet, dass Netrin 1 mit der Führung von Epithelzellen in der embryonalen Bauchspeicheldrüse assoziiert ist.[18][20]

Netrin wurde als lebenswichtiges Molekül für die Proliferation von Gefäßnetzwerken in Betracht gezogen. In mehreren Studien wurden unterschiedliche Wirkungen von Netrin auf diese verzweigten Gefäße festgestellt. Die Endothelspitzenzellen im Gefäßgewebe zeigen ähnliche Eigenschaften wie der Wachstumskegel im neuronalen Gewebe. Studien haben herausgefunden, dass dieselben Endothelspitzenzellen auch UNC5B exprimieren, an das Netrin 1 binden kann, wodurch die Angiogenese inhibiert wird. Im Gegensatz dazu zeigen mehrere Studien, dass Netrin-1 tatsächlich die Verzweigung der Blutgefäße fördert. In Verbindung mit dieser Forschung wurde festgestellt, dass Netrin 4 für das Wachstum im lymphatischen Gefäßsystem verantwortlich ist. Insgesamt zeigen diese Studien, dass die Regulierung der Wirkung von Netrin von der Art des Gefäßgewebes abhängt. In jüngster Zeit war Netrin an der Angiogenese in der Plazenta beteiligt, was es für das Überleben des Fötus lebenswichtig macht. Dieser Befund hat Auswirkungen auf die zukünftige Behandlung von Gefäßerkrankungen in der Plazenta.[18][21]

Bei Erwachsenen ist Netrin an der Regulation der Stammzellbewegung und Entzündung beteiligt. Es wurde festgestellt, dass Netrin 1 die Leukozytenmigration in entzündete Bereiche des Körpers hemmt. Dies liefert Hinweise darauf, dass die Hochregulierung von Netrin verletztes Gewebe vor übermäßiger Entzündung schützt. Auch die Migration von adulten neuralen Vorläuferzellen und adulten Rückenmark-Vorläuferzellen zur Wirbelsäule ist Netrin 1-abhängig. Über den Mechanismus, der die Hemmung oder Anziehung dieser Stammzellen steuert, ist wenig bekannt.[18][22]

Krebsregulation und Krankheitsmarker[edit]

Bei verschiedenen Krebsarten beim Menschen wurde gezeigt, dass Netrin überexprimiert wird. Es wurde auch gezeigt, dass bestimmte Rezeptoren in diesem Prozess herunterreguliert werden. Die Netrinrezeptoren DCC und UNC5H sind für die apoptotische Regulation verantwortlich. Das Fehlen von Netrin 1 ist für die Apoptose verantwortlich, während das Vorhandensein von Netrin 1 zu einer Hemmung des apoptotischen Weges führt. Dieser Weg ist einzigartig und unabhängig von den Mitochondrien- und Todesrezeptorwegen, die zum kontrollierten Zelltod führen. Dies wurde im menschlichen Kolonepithel beobachtet, wo höhere Niveaus des natürlichen Zelltods im oberen Teil der Zotten mit einem geringeren Gradienten von Netrin-1 korrelierten. Dies verband die Rolle von Netrin mit dem Tod und dem Wachstum von Gewebe. Der Tumorsuppressor p53 ist für die Expression von Netrin-1 verantwortlich, was impliziert, dass Netrin der Weg sein kann, über den p53 den Zellzyklus reguliert. Weil Netrin einen so großen Einfluss auf die Regulation des Zelltods hat, das Gen, das für Netrin kodiert (NTN1) gilt als Onkogen.[23]

Da festgestellt wurde, dass Netrin-1 in Tumoren hochreguliert ist, haben neuere Forschungen versucht, Netrin-1 als Biomarker für das Auftreten von Krebs im menschlichen Körper zu identifizieren. Es wurde festgestellt, dass Netrin in überdurchschnittlichen Mengen im Blutplasma von Patienten gefunden werden kann, die positiv auf Nieren-, Leber-, Prostata-, Meningiom des Gehirns, Hypophysenadenom, Glioblastom und Brustkrebs sind.[24]

Fortsetzung der Forschung zu Netrin[edit]

Es gibt noch viele unbeantwortete Fragen zur Netrinfamilie von Molekülen. Es ist immer noch ungewiss, welche Rolle Wirbeltierhomologe von UNC-5 bei der Chemorepulsion spielen. Obwohl viel über die Expression von Netrin während der Entwicklung bekannt ist, ist noch wenig über seine Regulation in der späteren Entwicklung im Gehirn bekannt. Netrin-Knockout-Mäuse zeigen, dass es viel zu lernen gibt über die vielen Rollen von Netrin bei der axonalen Führung.[25]

Eine weitere wichtige Linie der aktuellen Forschung zielt auf Netrin zur Behandlung verschiedener Krankheiten ab, darunter Krebs, Myokardinfarkt und Alzheimer. In Vogel- und Mausmodellorganismen, die an Neuroblastomen leiden, führt eine Störung der autokrinen Netrin-1-Schleife bei bösartigen Tumoren zum Zelltod.[26] Dies könnte zu möglichen alternativen Therapien führen, die sich aus zukünftigen Studien ergeben. Ähnliche Behandlungen zur Herunterregulierung von Netrin-1 werden auch bei metastasierendem Brust- und Darmkrebs untersucht.[27] Neuere Studien legen auch nahe, dass Netrin durch Freisetzung von NO-Gas an einer kardioprotektiven Rolle beteiligt ist. Bei Mäusen wurde Netrin auch mit der Regulation des (Aβ) -Peptids in Verbindung gebracht, das für Amyloid-Plaques bei Alzheimer verantwortlich ist.[28]

Siehe auch[edit]

Verweise[edit]

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