Cadherin – Wikipedia

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Hauptwechselwirkungen von Strukturproteinen an der Cadherin-basierten Adhäsionsverbindung. Aktinfilamente sind über Vinculin an α-Actinin und an die Membran gebunden. Die Kopfdomäne von Vinculin assoziiert über α-, β- und γ-Catenine mit E-Cadherin. Die Schwanzdomäne von Vinculin bindet an Membranlipide und an Aktinfilamente.

Cadherins (benannt nach “Calcium-abhängiger Adhäsion”) sind eine Art von Zelladhäsionsmolekül (CAM), das für die Bildung von adhärenten Übergängen wichtig ist, um Zellen miteinander zu binden.[1] Cadherine sind eine Klasse von Typ-1-Transmembranproteinen. Sie sind abhängig von Kalzium (Ca.2+) Ionen zu funktionieren, daher ihr Name. Die Zell-Zell-Adhäsion wird durch extrazelluläre Cadherin-Domänen vermittelt, während der intrazelluläre zytoplasmatische Schwanz mit zahlreichen Adapter- und Signalproteinen assoziiert ist, die zusammen als Cadherin-Adhäsom bezeichnet werden.

Die Cadherin-Superfamilie umfasst Cadherine, Protocadherine, Desmogleine, Desmocolline und mehr.[2][3] In ihrer Struktur teilen sie sich Cadherin wiederholt, die das extrazelluläre Ca sind2+-bindende Domänen. Es gibt mehrere Klassen von Cadherinmolekülen, die jeweils mit einem Präfix gekennzeichnet sind (im Allgemeinen unter Angabe der Art des Gewebes, mit dem es assoziiert ist). Es wurde beobachtet, dass Zellen, die einen spezifischen Cadherin-Subtyp enthalten, dazu neigen, sich unter Ausschluss anderer Typen sowohl in der Zellkultur als auch während der Entwicklung zusammenzuschließen.[4] Beispielsweise neigen Zellen, die N-Cadherin enthalten, dazu, sich mit anderen N-Cadherin exprimierenden Zellen zu clustern. Es wurde jedoch festgestellt, dass die Mischgeschwindigkeit in den Zellkulturexperimenten einen Einfluss auf das Ausmaß der homotypischen Spezifität haben kann.[5] Zusätzlich haben mehrere Gruppen in verschiedenen Assays eine heterotypische Bindungsaffinität (dh die Bindung verschiedener Arten von Cadherin zusammen) beobachtet.[6][7] Ein aktuelles Modell schlägt vor, dass Zellen Cadherin-Subtypen eher nach kinetischer Spezifität als nach thermodynamischer Spezifität unterscheiden, da verschiedene Arten von homotypischen Cadherin-Bindungen unterschiedliche Lebensdauern haben.[8]

Struktur[edit]

Domänenorganisation verschiedener Arten von Cadherinen

Cadherine werden als Polypeptide synthetisiert und unterliegen vielen posttranslationalen Modifikationen, um zu Proteinen zu werden, die die Zell-Zell-Adhäsion und -Erkennung vermitteln.[9] Diese Polypeptide sind ungefähr 720–750 Aminosäuren lang. Jedes Cadherin hat eine kleine C-terminale cytoplasmatische Komponente, eine Transmembrankomponente, und der verbleibende Teil des Proteins ist extrazellulär (außerhalb der Zelle). Die Transmembrankomponente besteht aus einkettigen Glykoprotein-Wiederholungen.[10] Weil Cadherine Ca sind2+ abhängig haben sie fünf Tandem-Wiederholungen der extrazellulären Domäne, die als Bindungsstelle für Ca dienen2+ Ionen.[11] Ihre extrazelluläre Domäne interagiert in zwei getrennten trans Dimerkonformationen: Strang-Swap-Dimere (S-Dimere) und X-Dimere.[11] Bisher wurden über 100 Arten von Cadherinen beim Menschen identifiziert und sequenziert.[12]

Die Funktionalität von Cadherinen beruht auf der Bildung von zwei identischen Untereinheiten, die als Homodimere bekannt sind.[10] Die homodimeren Cadherine erzeugen eine Zell-Zell-Adhäsion mit Cadherinen, die in den Membranen anderer Zellen vorhanden sind, indem sie die Konformation von ändern cis-Dimere zu trans-Dimere.[10] Sobald sich die Zell-Zell-Adhäsion zwischen Cadherinen gebildet hat, die in den Zellmembranen von zwei verschiedenen Zellen vorhanden sind, können adhärente Verbindungen hergestellt werden, wenn Proteinkomplexe, die üblicherweise aus α-, β- und γ-Cateninen bestehen, an den cytoplasmatischen Teil von binden das Cadherin.[10]

Funktion[edit]

Entwicklung[edit]

Cadherine verhalten sich sowohl als Rezeptoren als auch als Liganden für andere Moleküle. Während der Entwicklung hilft ihr Verhalten bei der richtigen Positionierung der Zellen: Sie sind für die Trennung der verschiedenen Gewebeschichten und für die Zellmigration verantwortlich.[13] In den sehr frühen Entwicklungsstadien wird E-Cadherin (epitheliales Cadherin) am stärksten exprimiert. Viele Cadherine sind für bestimmte Funktionen in der Zelle spezifiziert und werden in einem sich entwickelnden Embryo unterschiedlich exprimiert. Beispielsweise haben während der Neurulation, wenn sich die Neuralplatte im Embryo bildet, die Gewebe, die sich in der Nähe der kranialen Neuralfalten befinden, eine verringerte N-Cadherin-Expression.[14] Umgekehrt bleibt die Expression der N-Cadherine in den anderen Regionen des Neuralrohrs, die sich auf der anterior-posterioren Achse des Wirbeltiers befinden, unverändert.[14] Die Expression der verschiedenen Arten von Cadherinen in der Zelle variiert in Abhängigkeit von der spezifischen Differenzierung und Spezifikation des Organismus während der Entwicklung.

Cadherine spielen eine wichtige Rolle bei der Migration von Zellen durch den epithelial-mesenchymalen Übergang (EMT), bei dem Cadherine adhärente Verbindungen mit benachbarten Zellen bilden müssen. In Zellen des Nervenkamms, bei denen es sich um vorübergehende Zellen handelt, die während der Gastrulation im sich entwickelnden Organismus entstehen und bei der Strukturierung des Wirbeltierkörperplans eine Rolle spielen, sind die Cadherine erforderlich, um die Migration von Zellen zur Bildung von Geweben oder Organen zu ermöglichen.[14] Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Cadherine, die für das EMT-Ereignis in der frühen Entwicklung verantwortlich sind, entscheidend für die Reprogrammierung bestimmter adulter Zellen in einen pluripotenten Zustand sind und induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) bilden.[1]

Nach der Entwicklung spielen Cadherine eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Zell- und Gewebestruktur sowie bei der Zellbewegung.[12] Die Regulation der Cadherinexpression kann neben anderen epigenetischen Mechanismen durch Promotormethylierung erfolgen.[15]

Tumormetastasierung[edit]

Der E-Cadherin-Catenin-Komplex spielt eine Schlüsselrolle bei der Zelladhäsion. Der Verlust dieser Funktion wurde mit einer erhöhten Invasivität und Metastasierung von Tumoren in Verbindung gebracht.[16] Die Unterdrückung der E-Cadherin-Expression wird als eines der wichtigsten molekularen Ereignisse angesehen, die für eine Funktionsstörung der Zell-Zell-Adhäsion verantwortlich sind, die zu einer lokalen Invasion und letztendlich zur Tumorentwicklung führen kann. Aufgrund seiner wichtigen Rolle bei der Unterdrückung von Tumoren wird E-Cadherin auch als “Suppressor der Invasion” bezeichnet.[17]

Korrelation zu Krebs[edit]

Es wurde entdeckt, dass Cadherine und andere zusätzliche Faktoren mit der Bildung und dem Wachstum einiger Krebsarten und dem weiteren Wachstum eines Tumors korrelieren. Die E-Cadherine, auch als Epithel-Cadherine auf der Oberfläche einer Zelle bekannt, können sich mit denen der gleichen Art auf einer anderen verbinden und Brücken bilden.[18] Es wird darauf hingewiesen, dass der Verlust des Zelladhäsionsmoleküls E Cadherin ursächlich an der Bildung epithelialer Krebsarten wie Karzinomen beteiligt ist. Die Veränderungen in jeder Art von Cadherinexpression können nicht nur die Adhäsion von Tumorzellen steuern, sondern auch die Signalübertragung beeinflussen, die dazu führt, dass die Krebszellen unkontrolliert wachsen.[19]

Bei Epithelzellkrebs kann eine gestörte Zell-Zell-Adhäsion zur Entwicklung von sekundären malignen Wucherungen führen, die von der primären Krebsstelle entfernt sind. Dies kann auf Anomalien bei der Expression von E-Cadherinen oder den damit verbundenen Cateninen zurückzuführen sein. CAMs wie die Cadherin-Glykoproteine ​​fungieren normalerweise als Klebstoff, der die Zellen zusammenhält und als wichtige Vermittler der Zell-Zell-Wechselwirkungen fungiert. E-Cadherine auf der Oberfläche aller Epithelzellen sind durch Wechselwirkungen mit Cateninen im Zytoplasma mit dem Aktin-Zytoskelett verbunden. So können E-Cadherine auf der Oberfläche einer Zelle, die am Zytoskelett verankert sind, mit denen auf einer anderen Zelle binden und Brücken bilden. Bei Epithelzellkrebs kann eine gestörte Zell-Zell-Adhäsion, die zu Metastasen führen kann, auf Anomalien bei der Expression von E-Cadherin oder den damit verbundenen Cateninen zurückzuführen sein.[18]

Korrelation zu Endometrium und Embryogenese[edit]

Diese Familie von Glykoproteinen ist für den calciumabhängigen Mechanismus der intrazellulären Adhäsion verantwortlich. E-Cadherine sind bei der Embryogenese während verschiedener Prozesse, einschließlich Gastrulation, Neurulation und Organogenese, von entscheidender Bedeutung. Darüber hinaus beeinträchtigt die Unterdrückung von E-Cadherin die intrazelluläre Adhäsion. Die Spiegel dieses Moleküls steigen während der Lautenphase an, während seine Expression durch Progesteron mit endometrialem Calcitonin reguliert wird.[20]

Es soll über 100 verschiedene Arten von Cadherinen in Wirbeltieren geben, die in vier Gruppen eingeteilt werden können: klassische, desmosomale, Protocadherine und unkonventionelle.[22][23] Diese große Menge an Diversität wird erreicht, indem mehrere Cadherin-kodierende Gene mit alternativen RNA-Spleißmechanismen kombiniert werden. Wirbellose Tiere enthalten weniger als 20 Arten von Cadherinen.[23]

Klassik[edit]

Verschiedene Mitglieder der Cadherinfamilie befinden sich an verschiedenen Orten.

  • CDH1 – E-Cadherin (Epithel): E-Cadherine kommen im Epithelgewebe vor; Nicht zu verwechseln mit dem APC / C-Aktivatorprotein CDH1.
  • CDH2 – N-Cadherin (neuronal): N-Cadherine kommen in Neuronen vor
  • CDH12 – Cadherin 12, Typ 2 (N-Cadherin 2)
  • CDH3 – P-Cadherin (Plazenta): P-Cadherine kommen in der Plazenta vor.

Desmosomal[edit]

Protocadherine[edit]

Protocadherine sind die größte Säugetier-Untergruppe der Cadherin-Superfamilie homophiler Zelladhäsionsproteine.

Unkonventionell / nicht gruppiert[edit]

  • CDH4 – R-Cadherin (Netzhaut)
  • CDH5 – VE-Cadherin (Gefäßendothel)
  • CDH6 – K-Cadherin (Niere)
  • CDH7 – Cadherin 7, Typ 2
  • CDH8 – Cadherin 8, Typ 2
  • CDH9 – Cadherin 9, Typ 2 (T1-Cadherin)
  • CDH10 – Cadherin 10, Typ 2 (T2-Cadherin)
  • CDH11 – OB-Cadherin (Osteoblast)
  • CDH13 – T-Cadherin – H-Cadherin (Herz)
  • CDH15 – M-Cadherin (Myotubuli)
  • CDH16 – KSP-Cadherin
  • CDH17 – LI Cadherin (Leber-Darm)
  • CDH18 – Cadherin 18, Typ 2
  • CDH19 – Cadherin 19, Typ 2
  • CDH20 – Cadherin 20, Typ 2
  • CDH23 – Cadherin 23 (neurosensorisches Epithel)
  • CDH22, CDH24, CDH26, CDH28
  • CELSR1, CELSR2, CELSR3
  • CLSTN1, CLSTN2, CLSTN3
  • DCHS1, DCHS2,
  • LOC389118
  • PCLKC
  • RESDA1
  • RET

Siehe auch[edit]

Verweise[edit]

  1. ^ ein b Alimperti S, Andreadis ST (Mai 2015). “CDH2 und CDH11 wirken als Regulatoren für Entscheidungen über das Schicksal von Stammzellen”. Stammzellenforschung. 14 (3): 270–82. doi:10.1016 / j.scr.2015.02.002. PMC 4439315. PMID 25771201.
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Weiterführende Literatur[edit]

Externe Links[edit]