ASK1 – Wikipedia

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Apoptosesignal regulierende Kinase 1 ((ASK1) auch bekannt als Mitogen-aktivierte Proteinkinase 5 ((MAP3K5) ist ein Mitglied der MAP-Kinase-Familie und als solches Teil des mitogenaktivierten Proteinkinase-Weges. Es aktiviert c-Jun N-terminale Kinase (JNK) und p38 Mitogen-aktivierte Proteinkinasen auf Raf-unabhängige Weise als Reaktion auf eine Reihe von Belastungen wie oxidativen Stress, Stress des endoplasmatischen Retikulums und Calciumeinstrom. Es wurde festgestellt, dass ASK1 an Krebs, Diabetes, rheumatoider Arthritis, kardiovaskulären und neurodegenerativen Erkrankungen beteiligt ist.[5][6]

MAP3K5 Das für das Protein kodierende Gen befindet sich auf Chromosom 6 am Ort 6q22.33.[7] und das transkribierte Protein enthält 1.374 Aminosäuren mit 11 Kinase-Subdomänen.[citation needed] Die Northern-Blot-Analyse zeigt, dass das MAP3K5-Transkript im menschlichen Herzen und in der Bauchspeicheldrüse reichlich vorhanden ist.[8]

Aktivierungsmechanismus[edit]

Unter Nichtstressbedingungen wird ASK1 über seine C-terminale Coiled-Coil-Domäne (CCC) oligomerisiert (eine Voraussetzung für seine Aktivierung), bleibt jedoch durch die unterdrückende Wirkung von reduziertem Thioredoxin (Trx) und Calcium- und Integrin-Bindungsprotein 1 (inaktive Form in inaktiver Form) CIB1).[9] Trx hemmt die ASK1-Kinaseaktivität durch direkte Bindung an seine N-terminale Coiled-Coil-Domäne (NCC). Trx und CIB1 regulieren die ASK1-Aktivierung redox- bzw. calciumempfindlich. Beide scheinen mit dem TNF-α-Rezeptor-assoziierten Faktor 2 (TRAF2), einem ASK1-Aktivator, zu konkurrieren. TRAF2 und TRAF6 werden dann zu ASK1 rekrutiert, um einen Komplex mit größerer Molekülmasse zu bilden.[10] Anschließend bildet ASK1 nicht nur über das CCC, sondern auch über das NCC homo-oligomere Wechselwirkungen, was zur vollständigen Aktivierung von ASK1 durch Autophosphorylierung an Threonin 845 führt.[11]

Die Transkription des ASK1-Gens kann durch entzündliche Zytokine wie IL-1 und TNF-α durch Aktivierung des NF-kb-Proteins RelA induziert werden.[6] Interessanterweise kann TNF-α das ASK1-Protein auch durch Deubiqutination stabilisieren.[12] Im Gegensatz zu anderen Mitgliedern der Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Familie ist die Regulation der ASK1-Expression sowohl transkriptionell als auch posttranskriptional.[6]

Interaktionen[edit]

Es wurde gezeigt, dass ASK1 interagiert mit:

  • C-Raf,[13]
  • CDC25A,[14]
  • DAXX,[15]
  • DUSP19,[16]
  • EIF2AK2,[17]
  • GADD45B,[18]
  • HSPA1A,[19]
  • MAP2K6,[20][21]
  • MAP3K7[22] und
  • MAPK8IP3,[23]
  • PDCD6,[24]
  • PPP5C,[20]
  • RB1CC1,[25]
  • TRAF2,[25][26]
  • TRAF5,[26][27] und
  • TRAF6.[22][26][27]

Verweise[edit]

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  4. ^ “Maus PubMed Referenz:”. Nationales Zentrum für biotechnologische Informationen, US National Library of Medicine.
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  7. ^ Rampoldi L., Zimbello R., Bortoluzzi S., Tiso N., Valle G., Lanfranchi G., Danieli GA (1997). “Chromosomenlokalisierung von vier MAPK-Signalkaskadengenen: MEK1, MEK3, MEK4 und MEKK5”. Zytogenetik und Zellgenetik. 78 (3–4): 301–3. doi:10.1159 / 000134677. PMID 9465908.
  8. ^ Entrez-Gen: MAP3K5 Mitogen-aktivierte Proteinkinase Kinase Kinase 5.
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  12. ^ Er Y, Zhang W, Zhang R, Zhang H, Min W (März 2006). “SOCS1 hemmt die durch den Tumornekrosefaktor induzierte Aktivierung des entzündlichen ASK1-JNK-Signals durch Vermittlung des ASK1-Abbaus.”. Das Journal of Biological Chemistry. 281 (9): 5559–66. doi:10.1074 / jbc.M512338200. PMID 16407264.
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Externe Links[edit]

Weiterführende Literatur[edit]


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