網膜芽細胞 – タンパク質 – ウィキペディア

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網膜芽細胞間タンパク質（PRB、RB） 多くの腫瘍で乱れた機能を備えた腫瘍吸引器タンパク質です。 [初め] PRBの非常に適切な機能は、細胞周期の通過を遅くすることで細胞の成長を遅くすることです。 PRBは、いわゆるポケットプロテインファミリーに属します。彼らのメンバーは、他のタンパク質に結合するための分子袋を持っています。 [2] [3] ヒト乳頭腫ウイルスに感染した細胞で産生されるような腫瘍産物がPRBに結合する場合、これは癌につながる可能性があります。

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ヒトでは、PRBは染色体13 Genlocus Q14.1-Q14.2の領域の遺伝子によってコード化されています。遺伝子の両方の対立遺伝子が変異している場合、罹患した患者は網膜芽細胞腫を発症するため、名前が付けられます。これまでのところ、腫瘍がヒト生物全体の細胞周期を調節する遺伝子の変異に腫瘍を発症する理由は不明でした。網膜芽細胞腫には2つの形態があります。両側ファミリーと片側散発性変異体です。最初のケースでは、さらなる腫瘍を発症するリスクは、平均して6倍大きいです。 [4] この事実は、Cuddlyon仮説の概念を示しています。これは、腫瘍の支持の対立遺伝子は機能を維持するのに十分であるため（変異した遺伝子は劣性である）、したがって、両方を変異させて腫瘍の表現型が見えるようにする必要があると述べています。網膜芽細胞腫のファミリー形態では、変異した対立遺伝子は健康な対立遺伝子で受け継がれています。細胞に別のRB変異がある場合、細胞内のすべてのRBタンパク質は、細胞周期を制御する能力に関する限り機能的です。これにより、セルは制御不能に共有できます。これは、創造に向けた重要なステップです。その結果、すべての体細胞で腫瘍が発生するリスクは直線的に増加します。 [5] 腫瘍細胞でしばしば見られるヘテロ接合性（LOH）の喪失であるRB遺伝子の直接的な突然変異は必要ありません。

網膜芽細胞腫の散発性型の患者では、新しい対立遺伝子が必要です。これは、身体細胞に2つの機能的なRB対立遺伝子があるため、影響を受ける人々が他の腫瘍を発症するリスクが増加しない理由を説明しています。網膜芽細胞腫の散発性型患者の腫瘍発生率は、二次速度論に従っていません。これは、2つの対立遺伝子の突然変異が独立して行われる場合に予想されます。実際、さらなる腫瘍を発症するリスクは、ポリノマル速度論に従います。これは、2番目の対立遺伝子の変異が、変異RB遺伝子を備えた関連細胞のLOHプロセスによって引き起こされる可能性があることを示しています。

PRBは、細胞がG1相をS期まで介して細胞周期を通過するのを防ぐことにより、細胞が損傷したDNAの複製から保護します。 [6] RBタンパク質は、E2Fタンパク質とDPタンパク質のヘテロダイマーで構成されるE2Fファミリーの転写因子の活性を結合および阻害します。 [7]

転写を活性化する「E2プロモーター結合 – タンパク質拡散パートナー」（E2F-DP）からの複合体は、細胞をS相に押し込むことができます。 [8] [9] [十] [11] [12番目] E2F-DPが不活性化されている限り、細胞はG1相のままです。 PRBがE2Fに結合すると、複合体は成長アップレッサーのように作用し、細胞周期による進行を妨げます。 [3] PRB-E2F/DP複合体は、ヒストン脱アセチラーゼ（HDAC）タンパク質をクロマチンに結合し、DNA合成も抑制します。

RBタンパク質は脱リン酸化によって活性化されるため、細胞周期の経過に影響を与える調節により腫瘍吸引器としての機能を及ぼします。リン酸化はRBタンパク質を不活性化します。 M-からG1相への移行中、PRBはPP1によってますます脱リン酸化されるようになり、したがって、その成長障害の低リン酸化状態に戻ります。 [3] [13]

より正確には、より正確には、細胞周期の制限点（R点）で、網膜芽細胞タンパク質は、サイクリンDおよびサイクリン依存性キナーゼ（CDK）によって最初にリン酸化されます。細胞周期のさらなる走行は、PRBのリン酸化によって保証されます。タンパク質は抑制能力を失います。 [2] [3] [6] [14] PRBのリン酸化は、サイクリンD/CDK4.6によって打ち上げられ、サイクリンE/CDK2によって継続されます。 PRBは、S、G2、およびM相の間にリン酸化されたままです。 [3] PRBのリン酸化により、PRBのE2F DP複合体の解離が可能になります。これは、これが活性化された複合体であることを意味します。 [3] [9] [6] 非結合状態では、E2FはサイクリンEとAを活性化し、サイクリン依存性キナーゼと増殖細胞核抗原PCNAを活性化することにより、細胞周期を駆動します。これにより、DNAポリメラーゼによってDNAに結合することにより、DNA複製とDNA修復が加速します。 [8] [6] [11]

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