Mineralkortikoidrezeptor -Wikipedia

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MineralokortikoidRezeptor （アルドステロン受容体、MR、NR3C2）は、ステロイドホルモンのアルドステロンまたはコルチゾールの結合によって活性化され、転写因子として作用する核受容体です。彼は、腎臓と結腸の水電解質の家庭の規制に関与しています。さらに、彼は他のさまざまな組織に他の多くの機能を持っています。の突然変異 NR3C2 -genは、転写因子の活性に変化する可能性があります。機能喪失変異は、擬似ヒポルドステン症1型と機能獲得変異の原因であり、生来の高血圧につながります。 [2]

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ミネラルコルチコイド受容体遺伝子のクローニングは、1987年に最初に説明されました。 [3] MR遺伝子は染色体4、領域Q31.1にあり、約450 kbで構成されています。 [4] 核受容体のスーパーファミリー内では、ミネラルコルチコイド受容体はサブファミリー3（エストロゲン受容体様）に属します。 [5]

ミネラルコルチコイド受容体は、3つの機能的ドメインで構成されています。N末端ドメイン（NTD）は、一方では共同要因と独立して相互作用し、他方ではリガンド結合ドメイン（LBD）を持つリガンドに依存します。リガンド結合ドメインは、ステロイド受容体ファミリー内で高い構造的類似性を持っています。

ミネラルコルチコイド受容体は、標的遺伝子の発現を調節します。

ミネラルコルチコイド受容体の作用メカニズムは、転写因子の作用に対応しています。リガンドがない場合、受容体は細胞質に熱ショックタンパク質を持つ複合体です。リガンドを結合した後、MRは二量体を形成し、細胞核で翻訳します。そこで彼は、標的遺伝子のプロモーター領域の特定のDNA配列（agaacannnntttct）に結合し、その転写を調節します。アルドステロンとコルチゾールは、同等の親和性でMRに結合し、血漿中のコルチゾールは濃度の約1000倍です。 [6] アルドステロンのMRの（相対的な）選択性は、さまざまなメカニズムによって達成されます。共発現酵素11-ベータヒドロアストデヒドロゲナーゼ（11-βHSD2）は、コルチゾールを不活性形態のコルチゾンに変換し、したがってMRの活性化を防ぎます。さらに、受容体ユニットと互いに相互作用し、多数のCO活性化因子とリプレッサーとの相互作用は、受容体の転写に影響を与えます。 [6] ミネラルコルチコイド受容体の記載されている標的遺伝子は、血清グルココルチコイド調節キナーゼ1です（ SGK1 ）、さまざまな細胞シグナルカスケードの出発点であるプロテインキナーゼ。

また、アルドステロンは、ミネラルコルチコイド受容体上の転写および拮抗薬の阻害剤によってブロックできない、いわゆる非遺伝子シグナル伝達経路を介してMRに関係なくその効果を提供します。

異なる組織におけるミネラルコルチコイド受容体の発現

ミネラルコルチコイド受容体は、腎臓や大腸、心臓、中枢神経系など、さまざまな機能を行う中枢神経系など、多くの組織で発現しています。とりわけ、上皮細胞の機能は非エピスライン細胞の機能と区別されます。

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上皮 [ 編集 | ソーステキストを編集します ]

MR活性化は、Naの吸収の増加につながります + 収集パイプの上に水。

ミネラルコルチコイド受容体は、水電解質バランスの調節における腎臓と大腸の上皮細胞に関与しています。受容体の活性化は、アミロライド感受性ナトリウムチャネル（ENAC）や基底外側 – ポタシウムスケールなどのイオンチャネルとトランスポーターの発現の増加につながります。これにより、ナトリウムを上皮上に輸送しやすくなり、水受容が増加します。同時に、カリウムはますます排泄されます。

非上皮 [ 編集 | ソーステキストを編集します ]

心臓血管系 [ 編集 | ソーステキストを編集します ]

一方でのミネラルコルチコイド受容体の活性化の増加は、高血圧につながりますが、アルドステロンレベルの増加が病理学的心臓の拡大と結合組織を引き起こす可能性がある心臓にも直接的な影響を与えます。 [7] これらの効果につながる分子メカニズムは、まだ最終的に明らかにされていません。マクロファージのミネラルコルチコイド受容体は、上記の結合組織の増加に病原性に関与していることを示しています。 [8] [9]

中枢神経系 [ 編集 | ソーステキストを編集します ]

ミネラルコルチコイド受容体は、視床下部を含め、高密度で中枢神経系にあります。中央MRが交感神経系と血圧の制御に関与しているという兆候があります。 [十]

敵対者 [ 編集 | ソーステキストを編集します ]

スピロノラクトンは、ミネラルコルチコイド受容体の競合拮抗薬であり、カリウムを救う利尿薬のグループに属します。この物質は長い間臨床的に使用されており、とりわけ、アスザイトの治療に使用されています。より近代的な物質はエプレノンであり、MRに対する特異性が高いため、他のステロイド受容体と比較してより安価な副作用プロファイルを持っています。 21世紀の初めに、2つの主要な臨床研究がラールズを示しました [11] とエフェソス、 [12番目] 慢性心疾患におけるアルドステロン拮抗薬の生命延長効果により、物質の重要性の増加に貢献しました。 2011年には、これらの結果が軽度の心不全患者に対して確認されました。 [13] 臨床的に適用された拮抗薬スピロノラクトンとエプレノンは、心血管系のミネラルコルチコイド受容体をブロックしますが、腎臓でもブロックします。これは、電解質障害と腎機能の悪化につながる可能性があります。したがって、変化の原則または変化した構造に基づいて、さまざまな代替薬を開発するために使用されています。 [14] 異なる薬物動態と分布のため、物質のフィンレノンは腎臓と比較して心臓でより高い活性を示しているため、これらの望ましくない効果を回避できますが、まだ臨床検査中です [15] 。

アゴニスト [ 編集 | ソーステキストを編集します ]

臨床的使用は、原発性副腎皮質不足の場合に副腎発生症候群の文脈で使用される合成ミネラルコルチコイド洪水ロコルチゾンによって使用されます。

  • S ViengChareun、D Le Menuet、L Martinerie、M Munier、L Pascual-le Tallec、MLombès： ミネラルコルチコイド受容体：その分子および（patho）生理学的生物学への洞察 。の： Nuclレシピ信号。 30、5、2007、S。E012、 PMID 18174920
  • L Pascual-le Tallec、MLombès： ミネラルコルチコイド受容体：その多様性と作用の特異性を探る旅 。の： Mol Endocrinol 。 19（9）、2005、S。2211–2221、 PMID 15802372
  • JM Connrel、A Davies： アルドステロンの新しい生物学 。の： jエンドクリノール 。 186（1）、2005、S。1–20、 PMID 16002531
  • PJフラー、MJヤング： ミネラルコルチコイド作用のメカニズム 。の： 高血圧 。 46（6）、2005、S。1227–1235、 PMID 16286565
  1. ↑ ProSITドキュメントPDOC00031。 スイスのバイオインフォマティクス研究所（SIB）、 2011年9月20日に取得 （英語）。
  2. ↑ uniprot P08235
  3. ↑ ジェフリー・L・アリザ、ケアリー・ワインバーガー、ゲイル・セレリ、トム・M・グレイザー、バーバラ・L・ヘンデリン、デビッド・E・ハウスマン、ロナルド・M・エヴァンス： ヒトミネラルコルチコイド受容体相補性DNAのクローニング：グルココルチコイド受容体との構造的および機能的な親族関係 。の： 化学 。 237（4812）、1987、S。268–275
  4. ↑ Entrez Gene ID 4306
  5. ↑ 核受容体スーパーファミリーの統一命名法システム 。核受容体命名法委員会： 細胞。 97（2）、1999、S。161–163、 PMID 10219237 doi：10.1016/s0092-8674（00）80726-6
  6. ↑ a b L. Pascual-le Tallec、MLombès： ミネラルコルチコイド受容体：その多様性と作用の特異性を探る旅 。の： Mol Endocrinol 。 19（9）、2005、S。2211–2221、 PMID 15802372
  7. ↑ CGブリラ、KTウェーバー： ミネラルコルチコイド過剰、食事性ナトリウム、および心筋線維症 。の： JラボClinと 。 120（6）、1992、S。893–901、 PMID 1453111
  8. ↑ AJ Rickard、J Morgan、G Tesch、JW Funder、PJ Fuller、MJ Young： マクロファージからのミネラルコルチコイド受容体の削除は、デオキシコルチコステロン/塩誘発性心線維症から保護し、血圧の上昇 。の： 高血圧 。 54（3）、2009、S。537–543。 PMID 19635989
  9. ↑ MG Usher、SZ Duan、Cy Ivaschenko、Ra Frieler、S Berger、GSchütz、CN Lumeng、RM Mortensen： 骨髄性ミネラルコルチコイド受容体は、マクロファージの偏光と心血管肥大とマウスのリモデリングを制御する 。の： J Clin Invest 。 120（9）、2010、S。3350–3364、 PMID 20697155
  10. ↑ JC Geerling、Ad Loewy： 脳のアルドステロン 。の： Am J Physiol腎生理学。 297（3）、2009、S。F559-576、 PMID 19261742
  11. ↑ Bピット、F Zannad、WJ Remme、r Cody、A Castaigne、A Perez、J Palensky、J Wittes： 重度の心不全患者の罹患率と死亡率に対するスピロノラクトンの効果。ランダム化されたアルダクトン評価研究研究者 。の： n engl j with。 2,341（10）、1999、S。709–717、 PMID 10471456
  12. ↑ B Pitt、W Remme、F Zannad、J Neaton、F Martinez、B Roniker、R Bittman、S Hurley、J Kleiman、M Gatlin： 心筋梗塞後の左心室機能障害のある患者における選択的アルドステロン遮断薬であるエプラレノン 。の： n engl j with 。 3、348（14）、2003、S。1309–1321、 PMID 12668699
  13. ↑ F Zannad、JJ McMurray、H Krum、DJ Van Veldhuisen、K Swedberg、H Shi、J Vincent、SJ Pocock、B Pitt： 強調HF研究グループ。収縮期心不全と軽度の症状のある患者のエプラレノン 。の： n engl j with。 2011年1月、6、364（1）、pp。11–21、 PMID 21073363
  14. ↑ Lother、M Moser、C Bode、Rd Feldman、L Hein： 心臓と血管系のミネラルコルチコイド：古いホルモンに対する新しい洞察。 の： アン。牧師ファーマコール。トキシコル。 2015年2月。55：8.1–8.24。 doi：10.1146/annurev-pharmtox-010814-124302 。
  15. ↑ B Pitt B、L Cober、P Ponicwski、M Gheororghiade、G Pfins、H Krum、C Nock、P Kolkhof、Sy Kim、f Z beware。 慢性心不全および軽度または中程度の慢性腎臓疾患の患者における新規非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬ベイ94-8862の安全性と忍容性：無作為化二重盲検試験。 の： Eur Heart J. 2013年8月、34（31）、S。2453–2463。 PMID 23713082

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