TGN1412 – ウィキペディア

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TGN1412 は、Tリンパ球上のCD28抗原に向けられたアゴニックなモノクローナル抗体であり、多発性硬化症、血液がん、リウマチを治療することを目的としています。この抗体は、ヴュルツブルク会社のTegenero Immuno Therapeuticsによって開発され、Boehringer Ingelheimによって製造されました。 Tegeneroが市場の成熟に発展したかったのは、最初の有効成分でした。製造業者によると、抗体の利点は、自己免疫疾患や血液がんの場合、または弱すぎる免疫系の場合に治療薬のバランスをとることで構成されるべきです。

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TGN1412は、健康な被験者の臨床研究中に深刻な事件（いわゆる深刻な望ましくない出来事）があったときに、非専門家メディアでも知られるようになりました。

細胞培養と動物実験に関する対応するテストの後、2006年3月13日にロンドンのノースウィックパーク病院に合計8人の被験者が参加したフェーズIの研究で、人々の最初のテストが行​​われました。スタジオの実装は、Parexel Order Research Instituteで行われました。通常のように、薬物検査では、被験者は参加のために2,000ポンド（約2,900ユーロ）を受け取りました。彼らは、体重1 kgあたり0.1 mgあたり0.1 mgの無症状の亜臨床量のみを受け取りました（動物実験では安全であると決定されたと決定された量の約1/500）。

症状 [ 編集 | ソーステキストを編集します ]

有効成分を受けた6人の男性全員で、投与後5分以内に重度の反応がありました。他の2人の被験者はプラセボを手に入れ、効果を示しませんでした。
影響を受けた被験者は、最初に頭痛、重度のほてり、発熱を訴え、その後、嘔吐、重度の痛み、重度の炎症反応の症状が訴えられました。被験者の一人は、彼が体全体に燃えていると感じたと述べた。

数時間後、医師は複数の臓器不全を発見しました。被験者は人為的に換気する必要がありました。 6人の患者は、抗体が投与されてから12〜16時間後に病院の集中治療室に移され、数日間は命のリスクがありました。影響を受けた人々の1人は、報道機関で、それはそこでは効果的に医薬品だけであると述べた。彼はcom睡状態で3週間過ごしました。

医学的影響 [ 編集 | ソーステキストを編集します ]

病気の5人は、2006年6月26日に14週間後に去り、1か月以内に病院から釈放されました。

その後、長期的な影響に関する研究では、血液中の1％未満の調節Tリンパ球のシェアが示されましたが、健康な人には3〜5％が一般的です。これらの細胞は、体の組織と比較して免疫系の耐性を伝えるために非常に重要であるため、医師は多発性硬化症や他の自己免疫疾患など、他の深刻な合併症のリスクを評価しました。

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原因 [ 編集 | ソーステキストを編集します ]

Tegeneroによると、動物実験に問題はありませんでした。製造業者は、影響を受けた人々の家族に謝罪し、その効果が完全に予期せず発生し、手続き上の規制が慎重に観察されたことを保証しました。検察局の調査委員会は、罪悪感の問題を調査し続けました。

最初に汚染、投与誤差、またはヒト免疫系に対する薬物の予期せぬ効果は、可能な原因と見なされました。英国の麻薬監督 医薬品およびヘルスケア製品規制機関 （MHRA）2006年3月22日から24日までの製造業者での検査を含む調査を実施しました。このレポートによると、反応は誤った生産、準備の汚染、または誤った用量によるものではありません。したがって、製造業者は、この「予測不可能な不幸…不正行為はない」と借金を払わなければなりませんでした。むしろ、実際のターゲット効果の反応（ ターゲット効果について ）物質を属性にします。

被験者の観察された症状の原因として、全身性炎症反応症候群を引き起こした抗体によってトリガーされるサイトカイン嵐。抗体は最終的にサル（マカク）でテストされ、そこでは抗体がはるかに高い用量で十分に許容されました。 [初め] 人間とマカックの間の可能性のある種の可能性のある種として、TGN1412の目標であるCD28分子のアミノ酸配列の違いが議論されました。これらは異なる結合強度につながる可能性があり、したがって、TGN1412によるTリンパ球の異なる活性化につながる可能性があります。 [2] 実際、フェーズI研究の入院前に、Tegeneroは、抗体TGN1412が、同じ親和性でわずかな配列の違いにもかかわらず、両方の種のCD28分子に結合することをすでに証明していました。 [3] 悲惨な臨床研究の4年後の2010年にしかありませんでした。なぜマカクの動物実験が人間の応用の安全用量を予測できなかった理由を説明することができました。ヒトのサイトカン嵐のイニシエーターは、CD28分子を負担し、TGN1412üttenによって刺激されたときに、いわゆるエフェクター記憶です。マカクのエフェクターメモリT細胞はCD28分子を運ぶことがないため、TGN1412によって刺激することはできません。 [4]

効果 [ 編集 | ソーステキストを編集します ]

イギリスおよび他の国では、結果として、薬物療法テストのためのセキュリティ上の注意事項についての暴力的な議論。特に、この薬は同時に投与されたと批判されていますが、それは当時の通常の慣行でした。

ドイツでは、この研究は、ベルリン医師会の旧倫理委員会と、責任ある連邦当局であるポール・エールリッヒ・インスティットによって承認されました。抗体の開発者であるThomasHünigは、災害の直後に免疫反応が彼の見解で「説明できない」ことを説明しました。

事件を評価するために使用された専門家グループは、フェーズIの研究の前に実施されたテストは細胞培養で承認され、すべての規制が満たされているものの、人間で使用するための安全な用量はありません。したがって、専門家グループは規制の改訂を推奨しました。 [5] Tegenero Companyはその後支払不能になりました。

規制上の結果 [ 編集 | ソーステキストを編集します ]

この事件の結果として、2007年7月19日に欧州医薬品局の人間医薬品委員会（CHMP）は、2007年9月1日以降に拘束されてきた人間に対する新しい薬品の最初の適用において、リスクの特定と最小化のための新しいガイドラインを可決しました。彼らによると、人間のすべての初期用途に対して包括的なリスク評価を実施する必要があります。物質が新しい作用メカニズムを示している場合、身体のリスクの可能性が高いターゲット構造がある場合、または前臨床研究で使用される動物モデルの関連性が疑わしい場合、初期用量に従って初期用量 最小限の予想される生物学的効果レベル（メイベル） 決定されます。そのような場合の他の規定の予防措置は、個々の被験者への連続投与などの研究デザインに関連しています。 2007年10月、Paul-Ehrlich-Institutは、これらのEUユニットガイドラインの追加と具体化を発表しました。 [6] [7] それにもかかわらず、有効成分BIA 10-2474を用いたフェーズ1の研究で再び深刻な事件がありました。

  1. ↑ Tegenero AG： TGN1412調査員のパンフレット 。 （ circare.org [PDF]）。
  2. ↑ ソレン・ハンセン、R。グラハムQ.レスリー： TGN1412：抗体ベースの薬の前臨床試験の精査 。の： 自然 。 バンド 441 、 いいえ。 7091 、18。2006年5月、 S. 282 、doi： 10.1038/441282a 、 PMID 16710395 。
  3. ↑ トーマス・ハンケ： TGN1412からのレッスン 。の： ランセット（イギリス、ロンドン） 。 バンド 368 、 いいえ。 9547 、4。2006年11月、 S. 1569–1570;著者の返信1570 、doi： 10.1016/S0140-6736（06）69651-7 、 PMID 17084746 。
  4. ↑ D.イーストウッド、L。フィンドレー、S。プール、C。バード、M。ワドワ： モノクローナル抗体TGN1412 CD4+エフェクターメモリT細胞のCD28発現の種の違いによって説明される試験の失敗 。の： 英国の薬理学ジャーナル 。 バンド 161 、 いいえ。 3 、2010年10月、 S. 512–526 、doi： 10.1111/j.1476-5381.2010.00922.x 、 PMID 20880392 、 PMC 2990151 （無料の全文）。
  5. ↑ フェーズ1の臨床試験に関する専門科学グループ： 最終レポート 。 （ gov.uk [PDF]）。
  6. ↑ 治験薬物を使用した人間中の臨床試験のリスクを特定し、軽減するための戦略に関するガイドライン （PDF）。
  7. ↑ C. K.シュナイダー、U。Kalinke： TGN1412インシデントの後。 Paul-Ehrlich-Institutによるモノクローナル抗体を使用した最初の研究を評価する原則。 Federal Gesundheitblatt 50、第10号、2007年10月、pp。1213–1220、 2：10.1007/s00103-007-0331-6 。
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