カスパーゼ-8 – Wikipedia

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CASP8
Protein CASP8 PDB 1f9e.png
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1F9E, 1I4E, 1QDU, 1QTN, 2C2Z, 2FUN, 2K7Z, 2Y1L, 3H11, 3KJN, 3KJQ, 4JJ7, 4PRZ, 4PS1, 4ZBW
識別子
記号 CASP8, ALPS2B, CAP4, Casp-8, FLICE, MACH, MCH5, caspase 8
外部ID OMIM: 601763 MGI: 1261423 HomoloGene: 7657 GeneCards: CASP8
オルソログ
種 ヒト マウス
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq
(mRNA)
RefSeq
(タンパク質)
場所
(UCSC)		 Chr 2: 201.23 – 201.29 Mb Chr 2: 58.83 – 58.89 Mb
PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ

カスパーゼ-8（英: caspase-8）は、ヒトではCASP8遺伝子にコードされるカスパーゼタンパク質である。カスパーゼ-3に対して作用することが最も多い。CASP8のオルソログ[5]は、全ゲノム情報が利用可能な哺乳類の多数で同定されている。オルソログは鳥類にも存在する。

CASP8遺伝子にコードされるカスパーゼ-8は、カスパーゼファミリーのメンバーである。カスパーゼの連続的な活性化は、細胞のアポトーシスの実行期（execution phase）に中心的な役割を果たす。カスパーゼは不活性な酵素前駆体として存在する。カスパーゼの活性化には、内部の保存されたアスパラギン酸残基でのタンパク質分解によるプロセシングが必要であり、大サブユニットと小サブユニットから構成されるヘテロ二量体型酵素が形成される。カスパーゼ-8は、Fas受容体やさまざまなアポトーシス促進刺激によって誘導されるプログラム細胞死に関与している。N末端のFADD様デスエフェクタードメインの存在は、このタンパク質がFas相互作用タンパク質であるFADDと相互作用する可能性を示唆している。カスパーゼ-8はハンチントン病患者の脳病変領域の不溶性画分に検出されるが、健康な人ではみられない。このことはカスパーゼ-8が神経変性疾患に関与している可能性を示唆している。選択的スプライシングによる多くのスプライスバリアントがさまざまなアイソフォームをコードしていることが記載されているが、すべてのバリアントで全長配列が決定されているわけではない[6]。

臨床的意義[編集]

CASP8遺伝子の変異によって、きわめて稀な免疫系の遺伝疾患が引き起こされる。この疾患はカスパーゼ-8欠損症（CEDS、caspase eight deficiency state）と呼ばれる。CEDSは、アポトーシスの遺伝的疾患に加えて免疫不全の表現型が生じる自己免疫性リンパ増殖症候群（英語版）（ALPS）と類似した特徴を示す。臨床症状としては、脾腫とリンパ節腫脹（英語版）に加えて、再発性の経気道感染、再発性の皮膚粘膜ヘルペスウイルス感染、難治性の伝染性軟属腫、低ガンマグロブリン血症がみられる。実質器官へのリンパ球の浸潤がみられることがあるが、自己免疫はわずかであり、リンパ腫はCEDSの患者では観察されない。CEDSは常染色体劣性遺伝する疾患である[7]。

カスパーゼ-8は、Fas受容体など、TNF受容体スーパーファミリー（英語版）のデスレセプターからのシグナル伝達に主に関与する、アポトーシス促進性のプロテアーゼであると考えられていたため、CEDS患者の臨床的表現型はパラドキシカルであった。リンパ球活性化と防御免疫に欠陥が生じることは、カスパーゼ-8がリンパ球では他のシグナル伝達の役割も担っていることを示唆している。さらなる研究によって、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞において、カスパーゼ-8は抗原受容体、Fc受容体、TLR4を介した活性化後の転写因子NF-κBの誘導に必要であることが明らかにされた[8]。

生化学的には、カスパーゼ-8は、上流のBcl10-MALT1アダプター複合体とともにIKK複合体に入ることが判明しており、NF-κBの核移行の誘導に重要である。さらに、カスパーゼ-8の生化学的形態は2つの経路で異なる。細胞死経路では、カスパーゼ-8酵素前駆体はサブユニットへと切断され、成熟した高い活性を持つカスパーゼヘテロ四量体を形成する。一方、活性化経路では、タンパク質分解機能を制限し、アダプタータンパク質としての機能を向上させるため、酵素前駆体は切断されないままの状態で存在するようである[8]。

相互作用[編集]

カスパーゼ-8は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000064012 – Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000026029 – Ensembl, May 2017
  3. ^ Human PubMed Reference:
  4. ^ Mouse PubMed Reference:
  5. ^ “ENSG00000064012_CASP8”. www.orthomam.univ-montp2.fr. 2020年5月20日閲覧。
  6. ^ “Entrez Gene: CASP8 caspase 8, apoptosis-related cysteine peptidase”. 2020年5月20日閲覧。
  7. ^ “Pleiotropic defects in lymphocyte activation caused by caspase-8 mutations lead to human immunodeficiency”. Nature 419 (6905): 395–9. (2002). doi:10.1038/nature01063. PMID 12353035. 
  8. ^ a b Staal, Jens; Bekaert, Tine; Beyaert, Rudi (2011-01). “Regulation of NF-κB signaling by caspases and MALT1 paracaspase”. Cell Research 21 (1): 40–54. doi:10.1038/cr.2010.168. ISSN 1748-7838. PMC 3193404. PMID 21119681. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21119681. 
  9. ^ “p28 Bap31, a Bcl-2/Bcl-XL- and procaspase-8-associated protein in the endoplasmic reticulum”. J. Cell Biol. 139 (2): 327–38. (October 1997). doi:10.1083/jcb.139.2.327. PMC 2139787. PMID 9334338. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2139787/. 
  10. ^ a b c d e f “Cytoskeleton-mediated death receptor and ligand concentration in lipid rafts forms apoptosis-promoting clusters in cancer chemotherapy”. J. Biol. Chem. 280 (12): 11641–7. (March 2005). doi:10.1074/jbc.M411781200. PMID 15659383. 
  11. ^ a b c d e f g h “Caspase-2 induces apoptosis by releasing proapoptotic proteins from mitochondria”. J. Biol. Chem. 277 (16): 13430–7. (April 2002). doi:10.1074/jbc.M108029200. PMID 11832478. 
  12. ^ “Fas-mediated apoptosis in neuroblastoma requires mitochondrial activation and is inhibited by FLICE inhibitor protein and Bcl-2”. Cancer Res. 61 (12): 4864–72. (June 2001). PMID 11406564. 
  13. ^ a b c d e “Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes”. Cell 114 (2): 181–90. (July 2003). doi:10.1016/s0092-8674(03)00521-x. PMID 12887920. 
  14. ^ a b “Casper is a FADD- and caspase-related inducer of apoptosis”. Immunity 6 (6): 751–63. (June 1997). doi:10.1016/s1074-7613(00)80450-1. PMID 9208847. 
  15. ^ “CASH, a novel caspase homologue with death effector domains”. J. Biol. Chem. 272 (32): 19641–4. (August 1997). doi:10.1074/jbc.272.32.19641. PMID 9289491. 
  16. ^ a b “FLAME-1, a novel FADD-like anti-apoptotic molecule that regulates Fas/TNFR1-induced apoptosis”. J. Biol. Chem. 272 (30): 18542–5. (July 1997). doi:10.1074/jbc.272.30.18542. PMID 9228018. 
  17. ^ “The long form of FLIP is an activator of caspase-8 at the Fas death-inducing signaling complex”. J. Biol. Chem. 277 (47): 45162–71. (November 2002). doi:10.1074/jbc.M206882200. PMID 12215447. 
  18. ^ “MRIT, a novel death-effector domain-containing protein, interacts with caspases and BclXL and initiates cell death”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (21): 11333–8. (October 1997). doi:10.1073/pnas.94.21.11333. PMC 23459. PMID 9326610. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC23459/. 
  19. ^ “Identification and characterization of DEDD2, a death effector domain-containing protein”. J. Biol. Chem. 277 (9): 7501–8. (March 2002). doi:10.1074/jbc.M110749200. PMID 11741985. 
  20. ^ a b c d e f “Molecular ordering of the Fas-apoptotic pathway: the Fas/APO-1 protease Mch5 is a CrmA-inhibitable protease that activates multiple Ced-3/ICE-like cysteine proteases”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (25): 14486–91. (December 1996). doi:10.1073/pnas.93.25.14486. PMC 26159. PMID 8962078. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC26159/. 
  21. ^ “Caspase-6 is the direct activator of caspase-8 in the cytochrome c-induced apoptosis pathway: absolute requirement for removal of caspase-6 prodomain”. Cell Death Differ. 9 (10): 1046–56. (October 2002). doi:10.1038/sj.cdd.4401065. PMID 12232792. 
  22. ^ “Death effector domain-containing proteins DEDD and FLAME-3 form nuclear complexes with the TFIIIC102 subunit of human transcription factor IIIC”. Cell Death Differ. 9 (4): 439–47. (April 2002). doi:10.1038/sj.cdd.4401038. PMID 11965497. 
  23. ^ “DEDD and DEDD2 associate with caspase-8/10 and signal cell death”. Oncogene 22 (2): 291–7. (January 2003). doi:10.1038/sj.onc.1206099. PMID 12527898. 
  24. ^ “DEDD, a novel death effector domain-containing protein, targeted to the nucleolus”. EMBO J. 17 (20): 5974–86. (October 1998). doi:10.1093/emboj/17.20.5974. PMC 1170924. PMID 9774341. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1170924/. 
  25. ^ a b “ABIN-1 is a ubiquitin sensor that restricts cell death and sustains embryonic development”. Nature 457 (7231): 906–9. (February 2009). doi:10.1038/nature07575. PMC 2642523. PMID 19060883. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2642523/. 
  26. ^ “Expression of death-associated protein kinase and recruitment to the tumor necrosis factor signaling pathway following brief seizures”. J. Neurochem. 86 (5): 1260–70. (September 2003). doi:10.1046/j.1471-4159.2003.01934.x. PMID 12911633. 
  27. ^ “Involvement of MACH, a novel MORT1/FADD-interacting protease, in Fas/APO-1- and TNF receptor-induced cell death”. Cell 85 (6): 803–15. (June 1996). doi:10.1016/s0092-8674(00)81265-9. PMID 8681376. 
  28. ^ “Regulation of Fas-associated death domain interactions by the death effector domain identified by a modified reverse two-hybrid screen”. J. Biol. Chem. 277 (37): 34343–8. (September 2002). doi:10.1074/jbc.M204169200. PMID 12107169. 
  29. ^ a b “Identification and molecular cloning of two novel receptors for the cytotoxic ligand TRAIL”. J. Biol. Chem. 272 (41): 25417–20. (October 1997). doi:10.1074/jbc.272.41.25417. PMID 9325248. 
  30. ^ “Recruitment and activation of caspase-8 by the Huntingtin-interacting protein Hip-1 and a novel partner Hippi”. Nat. Cell Biol. 4 (2): 95–105. (February 2002). doi:10.1038/ncb735. PMID 11788820. 
  31. ^ “ARC, an inhibitor of apoptosis expressed in skeletal muscle and heart that interacts selectively with caspases”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (9): 5156–60. (April 1998). doi:10.1073/pnas.95.9.5156. PMC 20230. PMID 9560245. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC20230/. 
  32. ^ “Knock-out of the neural death effector domain protein PEA-15 demonstrates that its expression protects astrocytes from TNFalpha-induced apoptosis”. J. Neurosci. 19 (19): 8244–51. (October 1999). doi:10.1523/JNEUROSCI.19-19-08244.1999. PMC 6783010. PMID 10493725. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6783010/. 
  33. ^ “PED/PEA-15: an anti-apoptotic molecule that regulates FAS/TNFR1-induced apoptosis”. Oncogene 18 (31): 4409–15. (August 1999). doi:10.1038/sj.onc.1202831. PMID 10442631. 
  34. ^ “Activation of the NF-kappaB pathway by caspase 8 and its homologs”. Oncogene 19 (39): 4451–60. (September 2000). doi:10.1038/sj.onc.1203812. PMID 11002417. 
  35. ^ “cIAP1 and cIAP2 facilitate cancer cell survival by functioning as E3 ligases that promote RIP1 ubiquitination”. Mol. Cell 30 (6): 689–700. (June 2008). doi:10.1016/j.molcel.2008.05.014. PMID 18570872. 
  36. ^ “TRAF1 is a substrate of caspases activated during tumor necrosis factor receptor-alpha-induced apoptosis”. J. Biol. Chem. 276 (11): 8087–93. (March 2001). doi:10.1074/jbc.M009450200. PMID 11098060. 

関連文献[編集]

関連項目[編集]

外部リンク[編集]