Theophylline – Wikipedia

Viên nén giải phóng kéo dài Theophylline tại Nhật Bản

Theophylline còn được gọi là 1,3-dimethylxanthine là một loại thuốc methylxanthine được sử dụng trong điều trị các bệnh về đường hô hấp như bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính COPD) và hen suyễn dưới nhiều tên thương hiệu. Là một thành viên của gia đình xanthine, nó có sự tương đồng về cấu trúc và dược lý với theobromine và caffeine, và dễ dàng tìm thấy trong tự nhiên, và có trong trà ( Camellia sinensis ) và ca cao ( Theobroma cacao ). Một lượng nhỏ theophylline là một trong những sản phẩm của quá trình chuyển hóa caffeine ở gan. [1]

Sử dụng y tế [ chỉnh sửa ]

Các hành động chính của theophylline liên quan đến:

Công dụng điều trị chính của theophylline nhằm mục đích:

  • Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD)
  • hen suyễn
  • ngưng thở ở trẻ sơ sinh
  • Ngăn chặn hoạt động của adenosine; Một chất dẫn truyền thần kinh ức chế gây ngủ, co thắt các cơ trơn và làm thư giãn cơ tim.

Sử dụng theo nghiên cứu chỉnh sửa ]

Một nghiên cứu lâm sàng được báo cáo vào năm 2008 rằng theophylline rất hữu ích trong việc cải thiện khứu giác trong nghiên cứu đối tượng mắc chứng anosmia. [3]

Năm 2004, một nghiên cứu lâm sàng đã so sánh theophylline với methylphenidate trong điều trị rối loạn tăng động giảm chú ý ở trẻ em và thanh thiếu niên. [4]

Chỉnh sửa tác dụng phụ ]

Việc sử dụng theophylline rất phức tạp do tương tác với các loại thuốc khác nhau và thực tế là nó có một cửa sổ trị liệu hẹp. [ định lượng ] theo dõi bằng cách đo trực tiếp nồng độ theophylline trong huyết thanh để tránh độc tính. Nó cũng có thể gây buồn nôn, tiêu chảy, tăng nhịp tim, nhịp tim bất thường và kích thích thần kinh trung ương (đau đầu, mất ngủ, khó chịu, chóng mặt và chóng mặt). [5][6] Động kinh cũng có thể xảy ra trong những trường hợp nhiễm độc nặng và được coi là một trường hợp khẩn cấp về thần kinh. [7] Độc tính của nó được tăng lên bởi erythromycin, cimetidine và fluoroquinolones, như ciprofloxacin. Một số công thức dựa trên lipid của theophylin có thể dẫn đến nồng độ theophylin độc hại khi dùng trong bữa ăn nhiều chất béo, tác dụng gọi là bán phá giá nhưng điều này không xảy ra với hầu hết các công thức của theophylline. Ngoài các cơn động kinh, nhịp tim nhanh là một mối quan tâm chính. [9] Không nên sử dụng Theophylline kết hợp với SSRI Fluvoxamine . [10][11][12]

Quang phổ [ chỉnh sửa Quang phổ cộng hưởng ( 1 H-NMR) [ chỉnh sửa ]

Các tín hiệu đặc trưng, ​​phân biệt theophylline với methylxanthines có liên quan, tương ứng với 3,23δ và 3,41δ methyl hóa độc đáo sở hữu bởi theophylline. Tín hiệu proton còn lại, ở 8,01δ, tương ứng với proton trên vòng imidazole, không được chuyển giữa nitơ. Các proton được chuyển giữa nitơ là một proton biến đổi và chỉ thể hiện tín hiệu trong một số điều kiện nhất định. [13]

Quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân Carbon ( 13 C-NMR) chỉnh sửa ]

Sự methyl hóa duy nhất của theophylline tương ứng với các tín hiệu sau: 27,7δ và 29,9δ. Các tín hiệu còn lại tương ứng với các đặc tính cacbon của xương sống xanthine. [14]

Sự xuất hiện tự nhiên [ chỉnh sửa ]

Theophylline được tìm thấy tự nhiên trong hạt ca cao. Lượng cao tới 3,7 mg / g đã được báo cáo trong hạt ca cao Crioche. [15]

Một lượng dấu vết của theophylline cũng được tìm thấy trong trà pha, mặc dù trà pha chỉ cung cấp khoảng 1 mg / L, [16] ít hơn đáng kể so với Liều điều trị.

Một lượng dấu vết của theophylin cũng được tìm thấy trong guarana (Paullinia cupana) và trong hạt kola cola (thực vật) [17]

Dược lý [ chỉnh sửa ]

Dược lý [19459] ] chỉnh sửa ]

Giống như các dẫn xuất xanthine bị methyl hóa khác, theophylline là cả một

  1. Chất ức chế phosphodiesterase không chọn lọc cạnh tranh, [18] làm tăng cAMP nội bào, kích hoạt PKA, ức chế TNF-alpha [19][20] và ức chế tổng hợp leukotriene [21] và giảm viêm và miễn dịch bẩm sinh [199090] 19659008] Thuốc đối kháng thụ thể adenosine không chọn lọc, [22] đối kháng thụ thể A1, A2 và A3 gần như bằng nhau, điều này giải thích nhiều tác dụng về tim của nó

Theophylline đã được chứng minh là có tác dụng ức chế chuyển hóa qua trung gian TGF-beta. và hen suyễn thông qua con đường cAMP-PKA và ức chế mRNA COL1, mã hóa cho collagen protein. [23]

Người ta đã chứng minh rằng theophylline có thể đảo ngược các quan sát lâm sàng về sự không nhạy cảm với steroid ở bệnh nhân mắc COPD và người mắc bệnh hen là những người hút thuốc hoạt động (một tình trạng dẫn đến stress oxy hóa) thông qua một cơ chế riêng biệt. Theophylline in vitro có thể khôi phục hoạt động HDAC (histone deacetylase) bị giảm do stress oxy hóa (nghĩa là ở những người hút thuốc), trả lại phản ứng steroid trở lại bình thường. [24] HDAC2. [24] (Corticosteroid tắt phản ứng viêm bằng cách ngăn chặn sự biểu hiện của các chất trung gian gây viêm thông qua khử acetone của histone, một hiệu ứng qua trung gian histone deacetylase-2 (HDAC2). Không có khả năng liên kết các yếu tố phiên mã như NF-κB có tác dụng kích hoạt hoạt động viêm. Gần đây, người ta đã chứng minh rằng stress oxy hóa liên quan đến khói thuốc lá có thể ức chế hoạt động của HDAC2, do đó ngăn chặn tác dụng chống viêm của corticosteroid. )

Dược động học [ chỉnh sửa ]

Hấp thu [ chỉnh sửa ]

Khi tiêm tĩnh mạch được tiêm tĩnh mạch, khả dụng sinh học là 100% [25]

Phân phối [ chỉnh sửa ]

Theophylline được phân phối trong dịch ngoại bào, trong nhau thai, trong sữa mẹ và trong hệ thần kinh trung ương. Thể tích phân phối là 0,5 L / kg. Liên kết protein là 40%. Khối lượng phân phối có thể tăng ở trẻ sơ sinh và những người bị xơ gan hoặc suy dinh dưỡng, trong khi đó khối lượng phân phối có thể giảm ở những người béo phì.

Trao đổi chất [ chỉnh sửa ]

Theophylline được chuyển hóa rộng rãi ở gan (lên đến 70%). Nó trải qua N -demethylation thông qua cytochrom P450 1A2. Nó được chuyển hóa theo thứ tự song song đầu tiên và con đường Michaelis-Menten. Trao đổi chất có thể trở nên bão hòa (phi tuyến tính), ngay cả trong phạm vi trị liệu. Tăng liều nhỏ có thể dẫn đến tăng nồng độ trong huyết thanh không cân xứng. Methyl hóa thành caffeine cũng rất quan trọng trong dân số trẻ sơ sinh. Những người hút thuốc và những người bị suy gan (gan) chuyển hóa nó khác nhau. Cả THC và nicotine đã được chứng minh là làm tăng tốc độ chuyển hóa theophylin. [26]

Loại bỏ [ chỉnh sửa ]

Theophylline được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu (lên đến 10%). Độ thanh thải của thuốc tăng ở trẻ em (từ 1 đến 12 tuổi), thanh thiếu niên (12 đến 16), người hút thuốc trưởng thành, người hút thuốc cao tuổi, cũng như trong bệnh xơ nang và cường giáp. Độ thanh thải của thuốc giảm trong các tình trạng này: người cao tuổi, suy tim sung huyết cấp tính, xơ gan, suy giáp và bệnh sốt siêu vi.

Nửa đời thải trừ thay đổi: 30 giờ đối với trẻ sơ sinh non tháng, 24 giờ đối với trẻ sơ sinh, 3,5 giờ đối với trẻ em từ 1 đến 9 tuổi, 8 giờ đối với người không hút thuốc lá trưởng thành, 5 giờ đối với người hút thuốc lá trưởng thành, 24 giờ đối với người mắc bệnh gan Suy giảm, 12 giờ cho những người bị suy tim sung huyết NYHA lớp I-II, 24 giờ cho những người bị suy tim sung huyết NYHA lớp III-IV, 12 giờ cho người già.

Lịch sử [ chỉnh sửa ]

Theophylline lần đầu tiên được chiết xuất từ ​​lá trà và được xác định hóa học vào khoảng năm 1888 bởi nhà sinh học người Đức Albrecht Kossel. [27][28] Bảy năm sau, một quá trình tổng hợp hóa học bắt đầu bằng Axit 1,3-dimethyluric được mô tả bởi Emil Fischer và Lorenz Ach. [29] Tổng hợp purine purube, một phương pháp thay thế để tổng hợp theophylline, được giới thiệu vào năm 1900 bởi một nhà khoa học người Đức khác, Wilhelm Traube. [30] vào năm 1902 dưới dạng thuốc lợi tiểu. [31] Phải mất thêm 20 năm cho đến khi lần đầu tiên nó được báo cáo là điều trị hen suyễn. [32] Thuốc được kê trong một xi-rô cho đến những năm 1970 như Theuler 20 và Theuler 80, và vào đầu Những năm 1980 ở dạng máy tính bảng gọi là Quibron.

Các nghiên cứu trong tương lai [ chỉnh sửa ]

Theophylline, mặc dù có tác dụng phụ và phạm vi điều trị hẹp, như đã thảo luận ở trên, vẫn là một thuốc giãn phế quản mạnh. Nghiên cứu hiện tại về các liệu pháp dựa trên theophylline được định hướng sử dụng theophylline, cũng như các methylxanthines khác như là giàn giáo tự nhiên cho các dược phẩm giãn phế quản mới. Năm 2017, Mohammed, et al [33]. đã chứng minh khả năng dẫn xuất tiềm năng của methylxanthines để tạo ra tác dụng giãn phế quản đáng kể trong một nhóm nghiên cứu chuột nhỏ. Tuy nhiên, công việc bổ sung được định hướng nhằm hạn chế sự tương tác của các liệu pháp dựa trên theophylin với các thuốc và cấu trúc khác, vì theophylline đã được chứng minh là một liệu pháp bổ trợ hiệu quả [34] trong các bệnh khác nhau. Các tương tác này bao gồm duy trì, ví dụ, hoạt động của nó với HDAC, nhưng loại bỏ hành vi kích thích của nó (hay đúng hơn là hành vi đối kháng adenosine của nó). [35]

Tài liệu tham khảo [ chỉnh sửa ]

  1. ^ ] Mandal, Ananya. "Dược lý Caffeine". Trang web Tin tức y tế . Được lưu trữ từ bản gốc vào ngày 2016-05-31.
  2. ^ Alboni et al. Tác dụng của máy tạo nhịp tim vĩnh viễn và Theophylline đường uống trong Hội chứng xoang bị bệnh Nghiên cứu THEOPACE: Một thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát được lưu trữ 2013-08 / 02 tại Wikiwix
  3. ^ Đối với một số người đã mất khứu giác, một loại thuốc trị hen suyễn phổ biến Cứu giúp. Khoa học hàng ngày, Hiệp hội sinh lý học Mỹ đã lưu trữ 2016-08-21 tại Wayback Machine
  4. ^ Mohammadi, M. R.; Kashani, L.; Akhondzadeh, S.; Izadian, E. S.; Ohadinia, S. (2004). "Hiệu quả của theophylline so với methylphenidate trong điều trị rối loạn tăng động giảm chú ý ở trẻ em và thanh thiếu niên: một thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi thí điểm". Tạp chí Dược lâm sàng và Điều trị . 29 (2): 139 Ảo144. doi: 10.111 / j.1365-2710.2004.00545.x. ISSN 0269-4727. PMID 15068402 . Truy cập 9 tháng 2 2019 . Các kết quả cho thấy theophylline có thể hữu ích trong điều trị ADHD. […] Tuy nhiên, nghiên cứu của chúng tôi rất nhỏ và kết quả của chúng tôi sẽ cần phải được xác nhận trong một nghiên cứu lớn hơn.
  5. ^ Thông tin về thuốc MedlinePlus: Theophylline Lưu trữ 2016-07-05 tại Máy Wayback
  6. ^ [19659086] THEOPHYLLINE – Tác dụng phụ của ORAL 24 GIUR TABLET (Uni-Dur), sử dụng y tế và tương tác thuốc được lưu trữ 2008-05-09 tại Wayback Machine
  7. ^ Yoshikawa H (Tháng 4 năm 2007). "Điều trị đầu tay cho co giật liên quan đến theophylline". Vụ bê bối Acta Neurol . 115 (4 Phụ): 57 điêu61. doi: 10.111 / j.1600-0404.2007.00810.x. PMID 17362277.
  8. ^ Hendele L, Weinberger M, Milavetz G, Hill M, Vaughan L (1985). "Bán phá giá" do thực phẩm gây ra từ sản phẩm theophylline mỗi ngày một lần là nguyên nhân gây ngộ độc theophylin ". Ngực . 87 (6): 758 Tiết65. doi: 10.1378 / rương.87.6.758. PMID 3996063.
  9. ^ Seneff M, Scott J, Friedman B, Smith M (1990). "Độc tính theophylline cấp tính và việc sử dụng esmolol để đảo ngược sự mất ổn định tim mạch". Biên niên sử của thuốc cấp cứu . 19 (6): 671 Ảo3. doi: 10.1016 / s0196-0644 (05) 82474-6. PMID 1971502.
  10. ^ "Độc tính theophylline gây ra bởi Fluvoxamine". Tạp chí Tâm thần học Hoa Kỳ . 154 (9): 1317bọ 1318. Tháng 9 năm 1997. doi: 10.1176 / ajp.154.9.1317b. ISSN 0002-953X.
  11. ^ Sperber, A. D. (tháng 11 năm 1991). "Tương tác độc hại giữa fluvoxamine và theophylline giải phóng bền vững ở một cậu bé 11 tuổi". An toàn thuốc . 6 (6): 460 Tái62. ISSN 0114-5916. PMID 1793525.
  12. ^ Brøsen, K. (tháng 9 năm 1998). "Sự khác biệt trong tương tác của SSRI". Tâm lý học lâm sàng quốc tế . 13 Phụ bản 5: S45 từ47. ISSN 0268-1315. PMID 9817620.
  13. ^ Shelke, R. U.; Degani, M. S.; Raju, A.; Ray, M.K.; Rajan, M. G. R. Khám phá mảnh cho thiết kế dị vòng nitơ là Mycobacterium tuberculosis Dihydrofolate Reductase Ức chế. Archiv der Pharmazie 2016 349 602-613.
  14. ^ Pfleiderer, W. Pteridines. Phần CXIX. Helvetica Chimica Acta 2008 91 338-353.
  15. ^ Apgar, Joan L; Tarka, Stanly M. Jr. (1998). "Thành phần Methylxanthine và mô hình tiêu thụ của các sản phẩm ca cao và sô cô la và công dụng của chúng". Trong Gene A. Spiller. Caffeine . Báo chí CRC. tr. 171. Mã số 980-0-8493-2647-9 . Truy xuất 2013-11-10 .
  16. ^ Tờ thông tin giám sát thực phẩm MAFF được lưu trữ 2006-09-27 tại máy Wayback
  17. ^ Belliardo F, Martelli A, Valle MG . HPLC xác định caffeine và theophylline trong Paullinia cupana Kunth (guarana) và Cola spp. mẫu. Z Lebensm Mở khóa Forsch. 1985 tháng 5; 180 (5): 398-401.
  18. ^ Essaya DM (2001). "Phosphodiesterase tuần hoàn nucleotide". J Dị ứng lâm sàng Miễn dịch . 108 (5): 671 Tiết80. doi: 10.1067 / mai.2001.119555. PMID 11692087.
  19. ^ Deree J, Martins JO, Melbostad H, Loomis WH, Coimbra R (2008). "Những hiểu biết sâu sắc về quy định sản xuất TNF-a trong tế bào đơn nhân của con người: Ảnh hưởng của sự ức chế Phosphodiesterase không đặc hiệu". Phòng khám (Sao Paulo) . 63 (3): 321 Từ8. doi: 10.1590 / S1807-59322008000300006. PMC 2664230 . PMID 18568240.
  20. ^ Marques LJ, Zheng L, Poulakis N, Guzman J, Costabel U (tháng 2 năm 1999). "Pentoxifylline ức chế sản xuất TNF-alpha từ các đại thực bào của con người". J. Phản ứng. Phê bình Chăm sóc Med . 159 (2): 508 Tiết11. doi: 10.1164 / ajrccm.159.2.9804085. PMID 9927365.
  21. ^ a b Peters-Golden M, Canetti C, Mancuso P, Coffey MJ (2005). "Leukotrienes: trung gian đánh giá thấp các phản ứng miễn dịch bẩm sinh". J. Miễn dịch . 174 (2): 589 Từ94. doi: 10.4049 / jimmunol.174.2.589. PMID 15634873. Được lưu trữ từ bản gốc vào ngày 2014-01-20.
  22. ^ Daly JW, Jacobson KA, Ukena D (1987). "Các thụ thể Adenosine: phát triển các chất chủ vận chọn lọc và chất đối kháng". Prog lâm sàng Biol Res . 230 (1): 41 Thiết63. PMID 3588607.
  23. ^ Yano Y, Yoshida M, Hoshino S, Inoue K, Kida H, Yanagita M, Takimoto T, Hirata H, Kijima T (2006). "Tác dụng chống rung của theophylin đối với nguyên bào sợi phổi". Truyền thông nghiên cứu sinh hóa và sinh lý . 341 (3): 684 điêu90. doi: 10.1016 / j.bbrc.2006.01.018. PMID 16430859.
  24. ^ a b Ito K, Lim S, Caramori G, Cosio B, Chung KF, Adcock IM, Barnes (2002) . "Một cơ chế hoạt động phân tử của theophylline: Cảm ứng hoạt động của histone deacetylase để giảm biểu hiện gen gây viêm". Kỷ yếu của Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia Hoa Kỳ . 99 (13): 8921 Loa6. doi: 10.1073 / pnas.132556899. PMC 124399 . PMID 12070353.
  25. ^ Griffin, J. P. Sách giáo khoa về dược phẩm (tái bản lần thứ 6). New Jersey: Sách BMJ. ISBN 976-1-4051-8035-1
  26. ^ "Tương tác RxList Marinol". 2008-05-29. Lưu trữ từ bản gốc vào ngày 2013-07-06 . Đã truy xuất 2013-06 / 02 . (ngày truy cập có thể là 2013 / 02-06)
  27. ^ Kossel A (1888). "Über eine neue Base aus dem Pflanzenreich". Ber. Dtsch. Hóa. Ges . 21 : 2164 Ảo2167. doi: 10.1002 / cber.188802101422.
  28. ^ Kossel A (1889). "Über das Theophyllin, einen neuen Bestandtheil des Thees". Z. Physiol của Hoppe-Seyler. Hóa . 13 : 298 Thay308.
  29. ^ Fischer E, Ach L (1895). "Synthese des Caffeins". Ber. Dtsch. Hóa. Ges . 28 (3): 3139. doi: 10.1002 / cber.189502804156.
  30. ^ Traube W (1900). "Der synthetische Aufbau der Harnsäure, des Xanthins, Theobromins, Theophyllins und Caffeïns aus der Cyanessigsäure]". Hóa. Ber . 33 (3): 3035 Tiết3056. doi: 10.1002 / cber.19000330352.
  31. ^ Minkowski O (1902). "Über Theocin (Theophyllin) als Diureticum". Có. Gegenwart . 43 : 490 Từ493.
  32. ^ Schultze-WTHERhaus G, Meier-Sydow J (1982). "Lịch sử lâm sàng và dược lý của theophylline: báo cáo đầu tiên về hành động co thắt phế quản ở người của S. R. Hirsch ở Frankfurt (Main) 1922". Lâm sàng. Dị ứng . 12 (2): 211 Ảo215. doi: 10.111 / j.1365-2222.1982.tb01641.x. PMID 7042115.
  33. ^ Mohamed, A. R.; Georgey, H. H.; George, R. F.; El-Eraky, W. I.; Bán, D. O.; Abdel Gawad, N. M. Xác định một số dẫn xuất dựa trên xanthine mới có hoạt tính giãn phế quản. Hóa dược trong tương lai 2017 9 1731-1747.
  34. ^ João Monteiro; Marco G Alves; Pedro F Oliveira; Branca M Silva Tiềm năng dược lý của methylxanthines: Phân tích hồi cứu và kỳ vọng trong tương lai. Các đánh giá quan trọng trong khoa học thực phẩm và dinh dưỡng 2018 58 1-29.
  35. ^ Barnes, P. J. Theophylline trong bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính: Chân trời mới. Thủ tục tố tụng của Hiệp hội lồng ngực Hoa Kỳ 2005 2 1.

Liên kết ngoài [ chỉnh sửa ]