Quinazoline – Wikipedia

Posted on by lordneo

Quinazoline là một hợp chất hữu cơ có công thức C 8 H 6 N 2 . Nó là một dị vòng thơm với cấu trúc bicyclic bao gồm hai vòng thơm sáu thành viên hợp nhất, vòng benzen và vòng pyrimidine. Nó là một chất rắn tinh thể màu vàng nhạt hòa tan trong nước. Còn được gọi là 1,3-diazanaphthalene, quinazoline nhận được tên của nó từ một dẫn xuất aza của quinoline. Mặc dù phân tử quinazoline cha mẹ hiếm khi được đề cập đến trong tài liệu kỹ thuật, các dẫn xuất thay thế đã được tổng hợp cho các mục đích y học như thuốc chống sốt rét và chống ung thư. Quinazoline là một phân tử phẳng. Nó là đồng phân với các diazanaphthalen khác của phân nhóm benzodiazine: cinnoline, quinoxaline và phthalazine.

Tổng hợp và phản ứng [ chỉnh sửa ]

Sự tổng hợp đầu tiên được biết đến của quinazoline đã được báo cáo vào năm 1895 bởi August Bischler và Lang thông qua quá trình khử carboxyl của dẫn xuất 2 carboxy axit cacboxylic). [3] Năm 1903, Siegmund Gabriel đã báo cáo tổng hợp quinazoline từ o -nitrobenzylamine, được khử bằng hydro iodide và phốt pho đỏ thành 2-aminobenzylamine. Các chất ngưng tụ trung gian giảm với axit formic tạo ra dihydroquinazoline, đã bị oxy hóa thành quinazoline. [4]

Thủy phân [ chỉnh sửa ]

Quinazoline bị thủy phân dưới dạng axit và kiềm và amoniac / amoni. [2]

Sự thay thế điện di và nucleophin [ chỉnh sửa ]

Vòng pyrimidine chống lại sự thay thế điện di, mặc dù vị trí 4 có khả năng phản ứng mạnh hơn so với vị trí 2. So sánh, vòng benzen dễ bị thay thế điện di hơn. Thứ tự vị trí vòng của phản ứng là 8> 6> 5> 7. Các dẫn xuất quầng của quinazoline trải qua sự dịch chuyển của các nucleophile, chẳng hạn như piperidine. [2]

Ý nghĩa sinh học và dược lý chỉnh sửa ]]

Gefitinib [ chỉnh sửa ]

Vào tháng 5 năm 2003, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt một loại thuốc có chứa quinazoline. Thuốc, được sản xuất bởi AstraZeneca, là một chất ức chế protein kinase của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR). Nó liên kết với vị trí gắn ATP của EGFR, do đó vô hiệu hóa tầng tải tín hiệu Ras chống apoptotic ngăn chặn sự phát triển thêm của các tế bào ung thư. [5][6][7]

Lapatinib chỉnh sửa , Thuốc lapatinib của GlaxoSmithKline đã được FDA Hoa Kỳ chấp thuận để điều trị ung thư vú giai đoạn tiến triển hoặc di căn kết hợp với capecitabine của Roche. Lapatinib giúp loại bỏ sự phát triển của các tế bào gốc ung thư vú gây ra sự phát triển của khối u. Sự gắn kết của lapatinib với vị trí gắn ATP trong EGFR và các vùng protein kinase của yếu tố tăng trưởng biểu bì 2 (HER2) ức chế kích hoạt cơ chế tín hiệu (thông qua ức chế cạnh tranh, có thể đảo ngược). [8][9][10][11]

Erlotinib ]

Vào tháng 5 năm 2013, erlotinib, một loại thuốc do Astellas sản xuất, đã được FDA Hoa Kỳ chấp thuận để điều trị cho bệnh nhân NSCLC bị khối u do đột biến gen EGFR. Sự gắn kết erlotinib với các vị trí gắn ATP của các thụ thể EGFR ngăn chặn EGFR tạo ra dư lượng phosphotyrosine (do ức chế cạnh tranh), do đó khiến thụ thể không có khả năng tạo ra các tầng tín hiệu để thúc đẩy tăng trưởng tế bào. [12][13]

Afatinib chỉnh sửa ]

Vào tháng 7 năm 2013, FDA Hoa Kỳ đã phê duyệt afatinib, một loại thuốc được phát triển bởi Boehringer Ingelheim, như một chất ức chế cạnh tranh không thể đảo ngược của HER2 và EGFR kinase. Trong khi afatinib thể hiện một cơ chế tương tự với laptinib, trong đó nó hoạt động như một chất ức chế HER2 và EGFR không thể đảo ngược, afatinib cũng đã cho thấy hoạt động chống lại tyrosine kinase đã trở nên kháng với gefinitib và erlotinib. [14]

[191990] ]

Tài liệu tham khảo [ chỉnh sửa ]

  1. ^ Armarego, WLF (1963). "Quinazolines". Những tiến bộ trong hóa học dị vòng . 1 : 253 Từ309. doi: 10.1016 / S0065-2725 (08) 60527-9. SĐT202020018.
  2. ^ a b c Büchel, K. H., ed. Phương pháp hóa học hữu cơ (Houben-Weyl): Tập bổ sung và bổ sung cho phiên bản thứ 4. New York: Georg Thieme Verlag Stuttgart, 2001.
  3. ^ Asif, M. Đặc tính hóa học, phương pháp tổng hợp và tiềm năng sinh học của Quinazoline và Quinazolinone dẫn xuất Tạp chí quốc tế về hóa dược, bài báo 395637, 2014. doi: 10.1155 / 2014/395637
  4. ^ Morgan, GT, ed. Tóm tắt các giấy tờ . Tạp chí của Hội hóa học. Luân Đôn: Gurney & Jackson, 1904. In.
  5. ^ "Iressa (Gefitinib)" (PDF) . Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ. Ngày 2 tháng 5 năm 2003.
  6. ^ Lynch, Thomas J.; Chuông, Daphne W.; Sordella, Raffaella; Gurubhagavatula, Sarada; Okimoto, Ross A.; Brannigan, Brain W.; Harris, Patricia L.; Haserlat, Sara M.; Supko, Jeffrey G.; Haluska, Frank G.; Louis, David N.; Christiani, David C.; Người định cư, Jeff; Thói quen, Daniel A (ngày 20 tháng 5 năm 2004). "Kích hoạt các đột biến trong yếu tố tăng trưởng biểu bì yếu tố dưới sự đáp ứng của ung thư phổi không phải tế bào nhỏ đối với Gefitinib". NEJM . 350 (21): 2129 Điêu39. doi: 10.1056 / nejmoa040938. PMID 15118073.
  7. ^ Takimoto CH, Calvo E. "Nguyên tắc điều trị ung thư bằng thuốc ung thư" ở Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Quản lý bệnh ung thư của Hoskins WJ (Eds). 11 ed. 2008
  8. ^ "Lapatinib". Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ. Ngày 13 tháng 3 năm 2007
  9. ^ Gỗ ER, Truesdale AT, McDonald OB, Yuan D, Hassell A, Dickerson SH, Ellis B, Pennisi C, et al. (2004). "Một cấu trúc độc đáo cho thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì liên kết với GW572016 (Lapatinib): mối quan hệ giữa cấu tạo protein, ức chế tỷ lệ và hoạt động của thụ thể trong các tế bào khối u". Nghiên cứu ung thư . 64 (18): 6652 Tắt9. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-1168. PMID 15374980.
  10. ^ Rodriguez, A. (Tháng 4 năm 2008). Loại thuốc mới thu nhỏ khối u ung thư vú nguyên phát đáng kể chỉ trong sáu tuần; nghiên cứu cung cấp dẫn đến một mục tiêu mới trong điều trị ung thư – tế bào gốc ung thư . Được lưu trữ từ bản gốc vào ngày 2008-11-26.
  11. ^ Nelson MH, Dolder CR (tháng 2 năm 2006). "Lapatinib: một chất ức chế tyrosine kinase kép mới có hoạt tính trong khối u rắn". Ann Pharmacother . 40 (2): 261 Tái9. doi: 10.1345 / aph.1G387. PMID 16418322.
  12. ^ "Erlotinib". Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ. 14 tháng 5 năm 2013.
  13. ^ Raymond E, Faivre S, Armand J (2000). "Tyrosine kinase của yếu tố tăng trưởng biểu bì là mục tiêu cho liệu pháp chống ung thư". Thuốc . 60 Phụ 1: 15 Bóng23, thảo luận 41 Điện2. doi: 10.2165 / 00003495-200060001-00002. PMID 11129168.
  14. ^ "Afatinib". Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ. Ngày 12 tháng 7 năm 2013.