E2F là một nhóm gen mã hóa một họ các yếu tố phiên mã (TF) ở sinh vật nhân chuẩn cao hơn. Ba trong số đó là các chất kích hoạt: E2F1, 2 và E2F3a. Sáu người khác đóng vai trò là các bộ triệt: E2F3b, E2F4-8. Tất cả chúng đều tham gia vào quá trình điều hòa chu trình tế bào và tổng hợp DNA trong tế bào động vật có vú. Các E2F khi TF liên kết với trang web ràng buộc đồng thuận TTTCCCGC (hoặc các biến thể nhỏ của chuỗi này) trong chuỗi trình khởi động đích.

Họ E2F [ chỉnh sửa ]

Sơ đồ các chuỗi axit amin của các thành viên gia đình E2F (đầu N ở bên trái, đầu C ở bên phải) làm nổi bật các vị trí tương đối của các lĩnh vực chức năng trong mỗi thành viên:

Thành viên gia đình	Truyền thuyết
	cyc A – Cyclin A miền ràng buộc DNA – Miền liên kết DNA DP1,2 – miền để thu nhỏ bằng DP1, 2 TA – miền kích hoạt phiên mã PB – miền liên kết với protein bỏ túi

Homo sapiens E2F1 mRNA hoặc Trình tự protein E2F1 từ cơ sở dữ liệu protein và nucleotide NCBI.

Cấu trúc [ chỉnh sửa ]

Phân tích tinh thể học tia X đã cho thấy họ các yếu tố phiên mã của E2F có nếp gấp tương tự như mô-đun liên kết DNA có cánh xoắn. ​​^[1]

Vai trò trong chu trình tế bào [ chỉnh sửa ]

Tổng quan về các con đường dẫn truyền tín hiệu liên quan đến quá trình apoptosis.

chu kỳ (xem lộ trình chu trình tế bào KEGG). Phân tích microarray DNA cho thấy các nhóm chất xúc tiến đích duy nhất giữa các thành viên gia đình E2F cho thấy rằng mỗi protein có một vai trò duy nhất trong chu trình tế bào. ^[2] Trong số các mục tiêu phiên mã của E2F là cyclins, CDK, bộ điều chỉnh điểm kiểm tra, sửa chữa DNA và sao chép protein. Tuy nhiên, có rất nhiều sự dư thừa giữa các thành viên trong gia đình. Phôi chuột thiếu E2F1, E2F2 và một trong các đồng dạng của E2F3, có thể phát triển bình thường khi được biểu thị là E2F3a hoặc E2F3b. ^[3]

Họ E2F thường được phân chia theo chức năng thành hai nhóm: bộ kích hoạt phiên mã và bộ ức chế. Các chất kích hoạt như E2F1, E2F2, E2F3a thúc đẩy và giúp thực hiện chu trình tế bào, trong khi các chất ức chế ức chế chu kỳ tế bào. Tuy nhiên, cả hai bộ E2F đều có tên miền tương tự nhau. E2F1-6 có miền dị hóa DP1,2 cho phép chúng liên kết với DP1 hoặc DP2, các protein liên quan xa đến E2F. Liên kết với DP1,2 cung cấp vị trí gắn DNA thứ hai, tăng tính ổn định liên kết của E2F. ^[4] Hầu hết các E2F đều có miền liên kết protein bỏ túi. Các protein bỏ túi như pRB và các protein liên quan p107 và p130, có thể liên kết với E2F khi bị phosphoryl hóa. Trong các chất kích hoạt, liên kết với E2F với pRB đã được chứng minh là che giấu miền giao dịch chịu trách nhiệm kích hoạt phiên mã. ^[5] Trong các chất ức chế E2F4 và E2F5, liên kết protein bỏ túi (thường là p107 và p130 so với pRB) ^[6] E2F6, E2F7 và E2F8 không có vị trí gắn protein bỏ túi và cơ chế làm im lặng gen của chúng không rõ ràng. Cdk4 (6) / cyclin D và cdk2 / cyclin E phosphoryl pRB và các protein túi liên quan cho phép chúng tách ra khỏi E2F. Các protein hoạt hóa E2F sau đó có thể phiên mã các gen thúc đẩy pha S. Trong các tế bào REF52, sự biểu hiện quá mức của chất kích hoạt E2F1 có thể đẩy các tế bào không hoạt động vào pha S. ^[7] Trong khi các chất ức chế E2F4 và 5 không làm thay đổi sự tăng sinh của tế bào, chúng làm trung gian cho việc bắt giữ G1. ^[2]

G1 / S. Ngược lại, các chất ức chế E2F không đổi, đặc biệt là vì chúng thường được thể hiện trong các tế bào không hoạt động. Cụ thể, E2F5 chỉ được thể hiện trong các tế bào biệt hóa ở chuột. ^[2] Sự cân bằng giữa chất ức chế và chất kích hoạt E2F điều chỉnh tiến trình chu kỳ tế bào. Khi các protein hoạt hóa của gia đình E2F bị loại bỏ, các chất ức chế trở nên hoạt động để ức chế các gen mục tiêu của E2F. ^[8]

Các phức hợp E2F / pRb [ chỉnh sửa ]

Protein ức chế khối u Rb yếu tố phiên mã E2F1 ngăn không cho nó tương tác với máy móc phiên mã của tế bào. Trong trường hợp không có pRb, E2F1 (cùng với đối tác liên kết DP1) làm trung gian cho quá trình kích hoạt chuyển gen của gen mục tiêu E2F1 tạo điều kiện cho quá trình chuyển đổi G1 / S và pha S. E2F nhắm vào các gen mã hóa các protein liên quan đến sao chép DNA (ví dụ DNA polymerase, thymidine kinase, dihydrofolate reductase và cdc6) và sao chép nhiễm sắc thể (protein liên kết sao chép gốc HsOrc1 và MCM5). Khi các tế bào không sinh sôi nảy nở, các vị trí gắn DNA của E2F góp phần ức chế phiên mã. Các thí nghiệm in dấu chân in vivo thu được trên các chất xúc tiến Cdc2 và B-myb đã chứng minh sự chiếm giữ vị trí gắn DNA DNA của E2F trong G0 và G1 đầu, khi E2F ở trong các phức hợp ức chế phiên mã với các protein bỏ túi.

pRb là một trong những mục tiêu của protein virut papilloma ở người gây ung thư E7 và protein adenovirus ở người E1A. Bằng cách liên kết với pRB, họ dừng quy định các yếu tố phiên mã E2F và điều khiển chu kỳ tế bào để cho phép sao chép bộ gen của virus. . Việc kích hoạt các gen E2F-3a diễn ra sau quá trình kích thích yếu tố tăng trưởng và sự phosphoryl hóa tiếp theo của protein retinoblastoma ức chế E2F, pRB. Sự phosphoryl hóa pRB được bắt đầu bởi cyclin D / cdk4, phức hợp cdk6 và tiếp tục bởi cyclin E / cdk2. Bản thân Cyclin D / cdk4,6 được kích hoạt bằng đường dẫn tín hiệu MAPK.

Khi được liên kết với E2F-3a, pRb có thể trực tiếp ức chế các gen mục tiêu của E2F-3a bằng cách tuyển dụng các phức hợp tái cấu trúc chromatin và các hoạt động sửa đổi histone (ví dụ: histone deacetylase, HDAC) cho nhà quảng bá.

Các chất ức chế: E2F3b, E2F4, E2F5, E2F6, E2F7, E2F8 [ chỉnh sửa ]

• E2F3b, E2F4, E2F5 có thể được liên kết với các tế bào các phần tử trên các bộ khởi động đích của E2F trong pha G0. E2F-4 và 5 ưu tiên liên kết với p107 / p130.
• E2F-6 hoạt động như một chất ức chế phiên mã, nhưng thông qua cách thức độc lập với protein bỏ túi. E2F-6 làm trung gian sự ức chế bằng cách liên kết trực tiếp với protein nhóm polycomb hoặc thông qua sự hình thành một phức hợp đa lượng lớn có chứa protein Mga và Max.
• Các gen ức chế E2F7 / E2F8, nằm trên nhiễm sắc thể 7, là các yếu tố phiên mã chịu trách nhiệm cho mã hóa protein quy định chu kỳ tế bào. Cùng nhau, chúng rất cần thiết cho sự phát triển của cấu trúc nhau thai nguyên vẹn, có tổ chức và chức năng trong quá trình phát triển phôi. Trong khi các con đường phân tử cụ thể vẫn chưa được biết, các nhà nghiên cứu đã sử dụng chuột cre dòng dõi nhau thai và thai nhi để xác định chức năng của các gen E2F7 và E2F8 hiệp đồng. Chuột Knockout, làm cạn kiệt E2F7 và E2F8, dẫn đến sự tăng sinh trophoblastic bất thường kèm theo apoptosis tế bào tiến triển. Về mặt hình học, nhau thai có sự phá vỡ cấu trúc tế bào bao gồm các cụm lớn của các tế bào trophoblastic không phân biệt, đã thất bại trong việc xâm chiếm decidua của mẹ. ^[9] Protein E2F7 và E2F8 có thể hoạt động độc lập với sự tương tác DP. Chúng là duy nhất trong việc có một miền liên kết DNA giống như E2F được bảo tồn và thiếu một miền làm mờ DP1,2. Chúng dường như cũng đóng một vai trò trong sự hình thành mạch thông qua việc kích hoạt yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu A. Sử dụng cá ngựa vằn, các khiếm khuyết mạch máu nghiêm trọng của đầu và mạch soma đã được phát hiện khi động vật bị suy yếu bởi E2F7 và E2F8. chương trình phiên mã đã được phát hiện ra rằng các chức năng thông qua sự phối hợp của nhiều gen trong họ E2F để đảm bảo sự phát triển của nhau thai.

Các mục tiêu phiên mã [ chỉnh sửa ]

• Chu kỳ tế bào: CCNA1,2, CCND1,2, CDK2, MYB, E2F1,2,3, TFDP1, CDC25A
• Các bộ điều chỉnh tiêu cực: E2F7, RB1, TP107, TP21
• Điểm kiểm tra: TP53, BRCA1,2, BUB1 : TP73, APAF1, CASP3,7,8, MAP3K5,14
• Tổng hợp nucleotide: thymidine kinase (tk), thymidylate synthase (ts), DHFR
• Sửa chữa DNA: BARD1, RAD51, UNG1 , FANCJ
• Sao chép DNA: PCNA, histone H2A, DNA pol
  ${\displaystyle \alpha }$ và
  ${ displaystyle delta}$

  RPA1,2,3, CDC6, MCM2,3,4,5,6,7 [19659061] Xem thêm [ chỉnh sửa ]

  Tài liệu tham khảo [ chỉnh sửa ]

  1. ^ Zheng N, Fraenkel E, Pabo CO, Pavlet (1999). "Cơ sở cấu trúc của sự nhận biết DNA bởi yếu tố phiên mã chu trình tế bào dị hợp E2F-DP". Gen Dev . 13 (6): 666 Điêu74. doi: 10.1101 / gad.13.6.666. PMC 316551 . PMID 10090723.
  2. ^ ^{a b c} Gaubatz, S.F; Lindeman, G.J.; Ishida, S.; Jakoi, L.; Nevins, J.R.; Livingston, Đ.M.; Rempel, R.E. (2000). "E2F4 và E2F5 đóng vai trò thiết yếu trong kiểm soát G1 qua trung gian protein bỏ túi". Tế bào phân tử . 6 (3): 729 Ảo735. doi: 10.1016 / S1097-2765 (00) 00071-X. PMID 11030352.
  3. ^ Tsai, S.; Opavsky, R.; Sharma, N.; Ngô, L.; N Nikol, S.; Nolan, E.; Feria-Arias, E.; Đồng hồ bấm giờ, C.; et al. (2008). "Phát triển chuột với một bộ kích hoạt E2F". Thiên nhiên . 454 (7208): 1137 Từ1141. doi: 10.1038 / thiên nhiên07066. PMC 4288824 . PMID 18594513.
  4. ^ Sozzani, R.; Maggio, C.; Varotto, S.; Canova, S.; Bergounioux, C.; Albani, Đ.; Cella, F. (2006). "Tương tác giữa các yếu tố kích hoạt Arabidopsis E2Fb và E2Fa trong tiến trình và phát triển chu kỳ tế bào". Sinh lý học thực vật . 140 (4): 1355 Từ1366. doi: 10.1104 / Trang.106.077990. PMC 1435807 . PMID 16514015.
  5. ^ Maiti, B.; Li, J.; Bruin, A.D.; Gordon, F.; Đồng hồ bấm giờ, C.; Opavsky, R.; Patil, K.; Típ, J.; et al. (2005). "Nhân bản và đặc tính của chuột E2F8, một thành viên gia đình động vật có vú tiểu thuyết động vật có vú có khả năng ngăn chặn sự tăng sinh tế bào". Tạp chí Hóa học sinh học . 280 (18): 18211 Từ18220. doi: 10.1074 / jbc.M501410200. PMID 15722552.
  6. ^ Chen, H.; Tsai, S.; Leone, G. (2009). "Vai trò nổi bật của các E2F trong ung thư: lối thoát khỏi sự kiểm soát chu kỳ tế bào". Ung thư đánh giá tự nhiên . 9 (11): 785 Điêu797. doi: 10.1038 / nrc2696. PMC 3616361 . PMID 19851314.
  7. ^ Johnson, G.; Schwarz, J.K.; Cải xoong, W.D.; Nevins, J.R. (1993). "Biểu hiện của yếu tố phiên mã E2F1 tạo ra các tế bào không hoạt động để vào pha S". Thiên nhiên . 365 (6444): 349 Tiết352. doi: 10.1038 / 365349a0. PMID 8377827.
  8. ^ Đồng hồ bấm giờ, C.; Sharma, N.; Ngô, L.; Vũ, J.; Orringer, D.; Trikha, P.; Saattedra, G.; Leone, P.; et al. (2007). "Điều khiển E2f1, E2f2 và E2f3 Kiểm soát biểu hiện mục tiêu và tăng sinh tế bào của E2F thông qua một vòng phản hồi tiêu cực phụ thuộc p53". Sinh học phân tử và tế bào . 27 (1): 65 Thay78. doi: 10.1128 / MCB.02147-06. PMC 1800646 . PMID 17167174.
  9. ^ Ouseph, M., Li, J., Chen, H., Pecot, T., Wensel, P., Thompson, J., Comstock, G., Chokshi, V .. Byrne, M., Forde, B., Chong, J., Huang, K., Machiraju, R., Bruin, A., và Leone, G. "Ức chế và kích hoạt E2F không điển hình phối hợp phát triển vị trí". Tế bào phát triển 22, 849-862, ngày 17 tháng 4 năm 2012.
  10. ^ Weijts, B., Bakker, W., Cornelissen, P., Liang, K., Schaftenaar, F., Westendorp, B., De Wolf, C., Paciejewska, M., Scheele, C., Kent, L., Leone, G., Schulte-Merker, S., và Bruin, A. "E2F7 và E2F8 thúc đẩy sự hình thành mạch thông qua kích hoạt phiên mã của VEGFA trong Hợp tác với HIF-1. Tạp chí EMBO (2012) 31, 3871-3884.
  11. ^ Cobrinik D (2005). "Protein bỏ túi và kiểm soát chu kỳ tế bào". Oncogene . ] 24 (17): 2796 Từ809. Doi: 10.1038 / sj.onc.1208619. PMID 15838516.
  12. ^ Maiti B, Li J, de Bruin A, Gordon F, Timpers C, Opavsky R, Patil K, Tript J, Cleghorn W, Leone G (2005). "Nhân bản và đặc tính của chuột E2F8, một thành viên gia đình động vật có vú mới lạ có khả năng ngăn chặn sự tăng sinh tế bào". J. Biol. Chem . 280 (18): 18211 Chân20. Doi: 10.1074 / jbc.M501410200. PMID 15722552.
  13. ^ Ogawa H, Ishi guro K, Gaubatz S, Livingston DM, Nakatani Y (2002). "Một phức hợp với các bộ biến đổi chromatin chiếm các gen phản ứng với E2F và Myc trong các tế bào G0". Khoa học . 296 (5570): 1132 Tắt6. doi: 10.1126 / khoa học.1069861. PMID 12004135.
  14. ^ Tommasi S, Pfeifer GP (1995). "Cấu trúc in vivo của bộ khởi động cdc2 của con người: phát hành phức hợp p130-E2F-4 từ các chuỗi ngay lập tức ngược dòng của trang web khởi tạo phiên mã trùng với cảm ứng của biểu thức cdc2" (trừu tượng) . Mol. Tế bào. Biol . 15 (12): 6901 Từ13. PMC 230945 . PMID 8524257.
  15. ^ Zwicker J, Liu N, Engeland K, Lucibello FC, Müller R (1996). "Quy định chu kỳ tế bào của chiếm dụng trang web E2F in vivo". Khoa học . 271 (5255): 1595 Từ7. doi: 10.1126 / khoa học.271.5255.1595. PMID 8599118.
  16. ^ Targetu M, Arauchi T, Tanaka R, Nakagawa H, Yoshida K (2007). "Hệ thống nhận dạng dựa trên sinh học dựa trên hệ thống sinh học giữa các yếu tố phiên mã E2F và con đường thiếu máu Fanconi". Sinh học quy định và hệ thống gen . 1 (1): 1 Đấu7.

  Liên kết ngoài [ chỉnh sửa ]